運動後の筋肉痛：イブプロフェン効かず筋肉痛期間延長、セレコキシブふくらはぎ軽度軽減するもさほど効果無し

運動後の筋肉痛にNSAIDｓは効きません



MedPageによると、ウルトラマラソンランナーにおいて、非服用患者にイブプロフェン服用でのサイトカイン値増加が見られ(Brain Behav Immun 2005; 9: 398-403).、ケトプロフェンでは、セレコキシブに比較し、扁桃腺摘出後疼痛時間延長が見られた (Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 132: 287-294)。

今回の研究では、NSAIDであるケトプロフェンは、健康ボランティアの筋肉痛の回復を阻害する。
運動後１週間の疼痛重症度のAUCはケトプロフェン服用対象者で増加。
セレコキシブ（セレブレックス）治療は疼痛を軽度軽減した。 しかし、その程度は少ない。


stair test（階段負荷）後１２－２６時間で開始し、経口セレコキシブ２００ｍｇをランダムに１日２回１週間投与、他の２４名は経口ケトプロフェン１００ｍｇ１日２回投与。

疼痛スコアAUCはケトプロフェン　４６２（SD　１６０）　ｖｓ　プラシーボ　３７６（SD　１５９）　（P=.02)
疼痛症質はケトプロフェン　１２２時間、　プラシーボ　１０５時間（P=0.005)

セレコキシブ研究では、筋収縮時ふくらはぎ痛減少に効果が示され、代替収縮時どのポイントでもactive drugの対プラシーボスコアが見られ、研究全期間で１２－１３％のふくらはぎ・大腿筋肉痛減少が見られた。ピーク減少は運動後３日（セレコキシブ　２．７日、プラシーボ　２．０日）

"Is the inflammatory reaction an essential part of recovery after muscle injury?"
Rother M, et al 
EULAR 2012; Abstract FRI0457.

血管再建後無症状：PCI後2年間、CABG後5年間、運動負荷検査で予後を変えない

PCI2年未満、CABG5年未満への無症状患者への運動負荷心エコー(exercise echocardiography (ExE))は不適切と考えられているが、その後の適応の是非不明であった。

PCI後やCABG後、虚血・心血管イベントの繰り返しが多く行われている。冠動脈疾患進行、ステント再狭窄・グラフトの動脈硬化など治療失敗の累積がその理由だろうが、ガイドラインでは、その評価に、運動負荷心エコーを含むストレス画像検査を推奨している。

 ストレス心エコーの虚血存在がPCI後、CABG後の副事象を推定するが、繰り返す血管再建が患者のアウトカムや疾患経過に与える影響は不明であった。

非侵襲的検査の不適切利用はコストの問題だけで無く、不適切なdownstream testingやCAGや血管再建などの介入手技をもたらすこととなる。

PCI2年未満、CABG5年未満の検査に関して、その有用性を検討の結果、アウトカムに影響をあたえるものではなかった。 今後、ガイドラインなどの改定が予想される。

Original Investigation | June 11, 2012 Less Is More
Exercise Testing in Asymptomatic Patients After RevascularizationAre Outcomes Altered?
Serge C. Harb,et.al.
Arch Intern Med. 2012;172(11):854-861. doi:10.1001/archinternmed.2012.1355

2105名の心筋梗塞歴あり、PCI、CABG後患者(64[SD 10]歳、女性 15%、心筋梗塞歴40%、PCI 54%、CABG46%)で検討

虚血有りの262名の患者の内、88(34%)のみ、引き続き血管再建

死亡率(97名[4.6%])が虚血関連 (hazard ratio, 2.10; 95% CI, 1.05-4.19; P = .04)でPCI早期(P=.03)と後期(PCI 2年以上、CABG 5年以上)(P=.001)

初回血管再建後ストレスエコー虚血状態による生存率（無症状患者）
 
 上：全死亡率、下：心原因死亡

しかし、アウトカム主要推定要素は、心エコー所見より臨床的および負荷試験所見

サブグループ解析にて、糖尿病無し無症状患者で、駆出率正常(50%以上)、正常運動能力(>6METs)なら、検査陽性の可能性及びイベントの可能性は少ない。

 補正虚血・再建術後による多変量Cox回帰モデル（共役要素平均）生存率

高リスク群でさえ、繰り返し血管再建のベネフィットはありそうもない

アクトスなどの抗糖尿病薬は糖尿病性黄斑浮腫リスク増加させる

アクトスなどのチアゾリジンジオンの糖尿病性黄斑浮腫（DME)へ影響に関して結論は出ていなかった。
2型糖尿病（T2D)患者で、チアゾリジンジオン薬剤使用有無で、短期・長期リスクを検討


T2D患者で、チアゾリジンジオン治療は、黄斑浮腫について、1年後、10年後評価でもリスク増加する。


ONLINE FIRST
Association Between Thiazolidinedione Treatment and Risk of Macular Edema Among Patients With Type 2 Diabetes ONLINE FIRST
Iskandar Idris, et. al.
Arch Intern Med. 2012;():1-7. doi:10.1001/archinternmed.2012.1938

103368名のT2D・非DME患者後顧的コホート

1年後、DME発生　チアゾリジンジオン　使用　1.3％(41/3227)　、非使用　0.2％(227/100141) (odds ratio [OR], 5.7 [95% CI, 4.1-7.9])

Cox多変量回帰解析（補正；年齢、収縮期血圧、脂質レベル、HbA1ｃ、アスピリン、フィブラート、インスリン、経口抗糖尿病薬、RAS系薬剤）で、遺失値を含む補正、propensity score解析で、選択バイアス除外したところ、チアゾリジンジオン使用は、1年フォローアップ時 (OR, 2.3 [95% CI, 1.5-3.6]) 、10年フォローアップ時 (hazard ratio [HR], 2.3; [95% CI, 1.7-3.0])DMEリスク増加と関連

この効果は、ピオグリタゾンとロシグリタゾンともに同等。

インスリン＋チアゾリジンジオン併用は、propensity score補正後DMEリスク高く　(HR, 3.0 [95% CI, 1.5-5.9])、アスピリン (HR, 0.6 [95% CI, 0.4-0.9]) とACE阻害剤 使用 (HR, 0.4 [95% CI, 0.2-0.7]) はDMEリスク減少させる。

アクトスなどのチアゾリジンジオンってのは副作用に悩まされる薬剤・・・製造会社がこの副事象啓発に不熱心なのが気にかかるうちに、後発品マーケットに流れ出てしまった。ジェネリック製造会社がこの種の副作用情報提供をまともにするかどうか・・・個人的には気にかかる。

ＢＭＪ後顧的コホート；ピオグリタゾンと膀胱癌の関連確認　期間・投与量累積と相関　but 日本ではジェネリック・合剤と製品増加！ 2012年6月4日

ORIGINトライアル：n-3脂肪酸 脂質異常症患者での心血管アウトカム改善せず・・・JELIS結果への疑念増す

n-3不飽和脂肪酸って、ハードなアウトカムほどアウトカム改善効果ないような感じする。

ANCHOR サブグループ：エチルEPA　糖尿病患者への効果 2012年6月11日

日本のJELIS研究結果と異なる結論となる報告再び・・・ORIGINトライアル

n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in Patients with Dysglycemia
The ORIGIN Trial Investigators
N Engl J Med. June 11, 2012 (10.1056/NEJMoa1203859) 

二重盲験２x２区分デザイン：１２５３６名の心血管疾患高リスク・IFG/IGT/糖尿病患者
エチルエステル n-3脂肪酸　900mg含有１gカプセル　vs　プラシーボ　＋インスリン glargine or 標準治療

プライマリアウトカムは心血管疾患死亡

６．２年フォローアップ中央値、プライマリアウトカムの頻度は、n−３脂肪酸においてプラシーボ投与比較で、有意な減少認めず(574  [9.1%] vs. 581  [9.3%]; ハザード比, 0.98; 95% 信頼区間 [CI], 0.87 〜 1.10; P=0.72)

n-3脂肪酸は、主要血管イベント率でも有意な影響認めず
  (1034 名 [16.5%] vs. 1017 名 [16.3%]; ハザード比, 1.01; 95% CI, 0.93 〜 1.10; P=0.81)、全原因死亡 (951 [15.1%] vs. 964 [15.4%]; ハザード比, 0.98; 95% CI, 0.89 〜 1.07; P=0.63)、不整脈死(288 [4.6%] vs. 259 [4.1%]; ハザード比, 1.10; 95% CI, 0.93 〜 1.30; P=0.26)

TG値はプラシーボ比較して14.5mg/dL（16 mmol/L)低下 (P<0.001)、ほかの脂質への影響認めず

副作用的影響は２群同様

JELISではLDL低下３０％弱、TG低下１０％、HDL５％程度増加しているが、その後の否定的な報告では脂質プロファイルに有意な効果がでていない。これが、臨床的アウトカムの差になってると素直に考えるべきなのだろうか。対照がプラシーボでなかったことが影響を与えてるのかも・・・　スタディデザインの違いと考えれば、JELISへの信頼性はかなり低下している。

前糖尿病：一度血糖正常化すればと糖尿病発症リスク ５６％減少

Pre-diabetes (前糖尿病状態) の人に対して、無理して血糖正常化しておくことが、将来糖尿病リスク減少の重要な要素。

いったん、正常化すれば、糖尿病リスク５６％減少させられる可能性。 それは薬物・ライフスタイル強化介入のいかんに関わらず影響がある。

Prediabetesに関して糖尿病予防介入として、ライフスタイル変容と薬物がなされており、２５％－７２％の効果が２．４－６年の介入期間 で認められ、糖尿病発症しなかった馬鹿例で無く正常血糖への復帰sたのは２０％－５０％と少ないながら存在し議論されることが少ない。STOP-NIDDM、DREAM、、ACT　NOWでは、正常血糖状態となったサブグループに関して言及はされているが、特性や予測因子までは踏み込んでなかった。
   Diabetes Prevention Program (DPP) のpost-hoc analysisで、正常血糖復帰要素を検討、β細胞機能、若年、体重減少、強化ライフスタイル介入が独立した改善因子であることを筆者らは報告。
 DPP完了後、DPPOP研究が開始された。これにより、正常血糖復帰予測因子解析の機会が出現した。この研究を追求することで正常血糖復帰の予測因子頻度、治療関連・長期的糖尿病リスク減少の定量化など検討可能となった。


正常血糖復帰可能となる要素の検討が主な研究テーマ


Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)：DPPランダム化トライアル登録者の観察研究

Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
The Lancet, Early Online Publication, 9 June 2012

正常血糖復帰群（　ｖｓ　prediabetes患者）は、DPPOS期間中の糖尿病リスク５６％減少　(ハザード比 [HR] 0.44, 95% CI 0.37—0.55, p<0.0001)  

それは、割り付け群に影響されず (正常血糖復帰・ライフスタイル介入の関連性　, p=0.1722; 正常血糖復帰・メトホルミン, p=0.3304)

すべてではないが、糖尿病リスク増加に関わる多くの変数は、DPPOSでの正常血糖復帰率と逆相関。

特異的なのは、正常血糖復帰（オッズ比 [OR] 3.18, 95% CI 2.71—3.72, p<0.0001)、β細胞機能　(OR 1.28; 95% CI 1.18—1.39, p<0.0001)インスリン感受性(OR 1.16, 95% CI 1.08—1.25, p<0.0001)は、正常血糖復帰率と相関

しかし、糖尿病予測に関しては反対も事実、β細胞機能増加　(HR 0.80, 95% CI 0.71—0.89, p<0.0001) とインスリン感受性(HR 0.83, 95% CI 0.74—0.94, p=0.0001)は予防的影響を認める。


DPPで正常血糖復帰しなかった群では、強化ライフスタイル介入割り当てでは、プラシーボと比較して、糖尿病リスク高く　(HR 1.31, 95% CI 1.03—1.68, p=0.0304) 、正常血糖復帰率が低かった　(OR 0.59, 95% CI 0.42—0.82, p=0.0014)

 メタボ検診でスクリーニングしたPrediabetes・・・　強化ライフスタイル介入/薬物治療を検討すべきなのだろうが・・・日本はアクトスに固執しすぎて・・・膀胱癌リスクとともに、糖尿病前症・薬物治療認可機会を失っているとみている。日本の糖尿病のお偉いさん達って・・・国際的標準治療を無視しすぎて墓穴掘ってる・・・国民は彼らの無知・愚策の被害を被ってる。

ACT NOW：アクトスの糖代謝異常状態からの糖尿病発症抑制効果 　2011年 03月 24日

「J-DOIT-３」はヘルシンキ宣言違反？ 2009年 02月 18日

参考：
state-of-the-art: 前糖尿病状態とメタボリックシンドロームと心血管リスク 　2012年2月8日

２型糖尿病治療：メトホルミンに加えるのは アマリール？ ビクトーザ注？

メトホルミンを軽視する日本の糖尿病薬物治療はガラパゴス的

糖尿病治療はまずメトホルミンが使えるかどうかを判断して、使えない場合どうするかと考える のが日本以外の糖尿病治療。故に、順番として、メトホルミン治療の次はどうすか・・・がテーマとなる。

次にアドオンするのは、SU剤（アマリール等）とするか、GLP-1アナログ自己注射（ビクトーザ皮下注）とするか・・・というのは大事なテーマ。


２型糖尿病患者は年月と共に、進行性に血糖コントロール悪化する。第１選択薬 　メトホルミン治療失敗後の治療オプションに関して議論がある。そのため、 add-on exenatide と glimepirideを比較。


Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial
The Lancet, Early Online Publication, 9 June 2012
doi:10.1016/S0140-6736(12)60479-6http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960479-6/abstract

オープンラベルランダム化対照化128センター(14ヶ国) 2006年9月5日～2011年3月29日

2型糖尿病 18-85歳(メトホルミン治療不適)をランダムに割り付け

・1日2回 Exenatide
vs
・1日1回 Glimepiride

プライマリアウトカムは、血糖コントロール不良・代替治療必要状態(治療3ヶ月後 HbA1c 9%超、6ヶ月後続けて2回7%を越える場合)

ITT分析

ランダムに、Exenatide群 515、 Glimepiride 514名、ITT分析で、490 vs 487検討

治療失敗:Exenatide群 203(41%) vs Glimepiride群 262(54%)   (risk difference 12.4 [95% CI 6.2—18.6], hazard ratio 0.748 [0.623—0.899]; p=0.002).

HbA1c 7%未満 到達: Exenatide群 218/49(44%) vs Glimepiride群 150/487(31%(p<0.0001)

HbA1c 6.5%以下到達: Exenatide群 140(29%) vs Glimepiride群 87(18%)  (p=0.0001)

体重減少:Exenatide群 > Glimepiride群 (p<0.0001)

治療非関連死はそれぞれ5名

交感神経系関連、夜間・非夜間低血糖は有意にExenatide群の方が少ない  (p<0.0001、p=0.007、p<0.0001)

副作用薬剤中止は、6ヶ月時点までは有意にExenatide群多い(p=0.0005)が、それ以降は差は認めない。

長期使用が念頭とされるので、ビクトーザ注のadd-onの方がコントロールにおいては優れていることとなる。

コストや短期的副事象などの複合的判断が必要となるだろうが・・・


Type 2 diabetes: which drug as add-on to metformin?Type 2 diabetes: which drug as add-on to metformin?
The Lancet, Early Online Publication, 9 June 2012

ビクトーザ：
・利点：効果、低血糖のなさ、体重減少
・欠点：消化管副作用、心血管系RCT研究がない、高コスト、膵炎リスク？

SU剤
・利点：短期効果、心血管系RCTあり（必ずしも好ましいモノだけではない）、低コスト
・欠点：維持性困難（二次無効など）、低血糖、体重増加、心血管系リスク

 上記比較の上選択を！

ANCHOR サブグループ：エチルEPA 糖尿病患者への効果

スタチンにアドオンするか否かの介入。 日本のトライアル、JELIS結果を支持する検査パラメータ上の変化となったようだが・・・
ADAがらみの報告。

ANCHOR studyのサブグループ解析、EPA エチル製剤、ＡＭＲ１０１を使用。

第Ⅲ相ANCHOR研究は、702名のスタチンバックグランドで、TG　200-500mg/ｄLのヒトで、AMR101　２g/日、４g/日とプラシーボをランダム比較

効果は用量依存的、２g/日ではLDL低下有意では無かった。

ＡＭＲ１０１　4g/日投与で、LDL増加せず　TG　２３ｍｇ/ｄL減少するという報告。
LDL-Cの平均は6.3mg/ｄL低下

だが、ベースラインより、HDL　5mg/ｄLほど低下する。しかし、LDL、非HDL、apo B、総コレステロールは低下し十分な効果が期待できると筆者ら。特に、糖尿病コントロール不良な患者で期待ができるとのこと。

１２週研究で空腹時血糖、HbA1ｃ、HOMA指数、インスリンに有意差認めず、糖尿コントロールに影響を与えなかった。


Brinton E, et al "Effects of AMR101 on Lipid and Inflammatory Parameters in Patients with Diabetes Mellitus-2 and Residual Elevated Triglycerides (200-500 mg/dL) on Statin Therapy at LDL-C Goal: The ANCHOR Study" ADA 2012; abstract 629-P


日本のJELIS研究(EPAの高脂血症患者における重大冠動脈イベント抑制効果：JELIS研究 2007年 03月 31日)では、5年全死亡率　１９％減少という報告があり、REDUCEーITでは2倍投与量計画しているということ。

情報ソース：http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ADA/33188

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でも、HDLコレステロール減少が気になる.　


“二次予防、すなわち、既往ある心血管疾患病歴患者で包括的心血管イベントに関する予防効果は不充分”
ω３不飽和脂肪酸（DHA、EPA)　二次予防効果に疑問 　2012年4月10日火曜日


JELISではEPA　１８００ｍｇ/日を用いて、 臨床的アウトカム上の有効性が示されている。
糖尿病ベースとはいえ、アウトカムに反映するにはHDL減少を考えれば不均衡なイメージを持つ。JELISも再検討したい気になる。