パンデミックインフルエンザＡ予測：ウィルス特異的ＣＤ４＋細胞の反応性

パンデミックインフルエンザＡの重症化は、ウィルス特異的末梢血中ＣＤ４⁺反応により予測可能

重症化対策として、この反応の制御が一つの鍵となるのかも・・・

High Levels of Virus-Specific CD4+ T Cells Predict Severe Pandemic Influenza A Virus Infection
Am J Respir Crit Care Med. 2012 Dec 15;186(12):1256-63.

パンデミックH1N1/09 IAVプロテオームへのインフルエンザ特異的T細胞の反応及び、T細胞関連サイトカイン値を、軽度(n=32)、重症(n=16)IAV感染健康対照者からの血液で測定
肺・血液のウィルス特異的T細胞反応は、感染重症患者で fluorescent-conjugated pdmH1N1/09 Matrix-MHC-I tetrameric complexを用いて測定施行

血中で、CD4⁺の強く広汎な反応が見られ、CD8⁺T細胞では見られない。そして、反応は重症疾患で強い反応がみられた。
重症患者では肺内の抗原特異的CD8⁺細胞は平均で血中より45倍強い。
奇異的に、重症患者では、IL-17、IL-2、IL-4、INF-γ値が低下している。

2つのウィルス内部たんぱく(核蛋白nucleoprotein (NP) 及びマトリックス蛋白matrix protein (M1))への循環血中ウィルス特異的CD4⁺細胞高レベルは、その後の重症インフルエンザAウィルス感染の症状出現に相関を認める。これは、臨床的病状進展への早期、特異的なマーカーとなり得る。

一方、肺内・血中の抗原特異的CD8⁺細胞の反するレベルとなったのは、T細胞ワクチンの臨床トライアルのデザイン、分析によるものである。末梢のT細胞の測定は必ずしも肺のイベントを反映するものではない。

ＢＮＰガイド水分管理でウィーニング率改善

Natriuretic Peptide–driven Fluid Management during Ventilator Weaning
A Randomized Controlled Trial
Published ahead of print on September 20, 2012, doi: 10.1164/rccm.201205-0939OC Am. J. Respir. Crit. Care Med. December 15, 2012 vol. 186 no. 12 1256-1263


BNP機転判断群では、フロセミドとアセタゾラミドは、対照群に比べ、頻回で、投与量多くなる。結果、ウィーニング中の水バランスの中央値(IQR)よりマイナスとなる　(–2,320 [–4,735, 738] vs. -180 [–2,556, 2,832] ml; P＜0.0001)

抜管成功までの期間は有意にBNP機転判断群の方がより有意に短い　(58.6 [23.3, 139.8] vs. 42.4 [20.8, 107.5] h; P = 0.034)

BNP機転判断戦略群では、人工呼吸フリー日数増加するが、滞在期間・死亡率の変化は差を認めない。

ウィーニング回数への影響は、左室収縮機能障害患者で最も影響が大きい。
電解質インバランス、腎不全、ショックについて、２つの戦略に有意差無し

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http://xa.yimg.com/kq/groups/22459940/1735739872/name/rccm+201205-0939OC+full+%282%29.pdf

対照群：BNP目隠し、すべての治療は通常ケア通り
BNPガイド群：
・200pg/ｍL以上の日は、水分摂取制限厳格（24時間　500ｍＬ以下、経口栄養　1000ｍＬ/2時間以下、栄養・薬剤意外に塩分水分摂取せず）・フロセミド投与（10-30ｍｇ/3時間毎、尿量が　4.5-9ｍＬ/ｋｇ/３時間目標）

200pg/mL閾値は、以前の研究にて判断。それ以上なら人工呼吸ウィーニング失敗率が高いことから選別。抜管後24時間やはり同じやり方で、水分制限・利尿剤投与を施行。

メラトニン受容体活性作用物質、tasimelteon：概日リズム障害病型 Non-24-Hour Disorder効果

概日リズム障害の一つである、Non-24-Hour (sleep-wake) Disorder (Non-24)
参照：http://www.sleepassociation.org/index.php?p=non24hour 

free-running type あるいは non-24-hour circadian rhythm disorderとも呼ばれる。



メラトニン受容体活性作用物質、tasimelteonの治験

Vanda Announces Positive Phase III Results For Tasimelteon In The Treatment Of Non-24-Hour Disorder
 http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=196233&p=RssLanding&cat=news&id=1768062

  
SET (Safety and Efficacy of Tasimelteon) Phase III study


プライマリエンドポイントとして、 メラトニン主要代謝産物　6-sulphatoxymelatonin (aMT6S) へのEntrainment（リズム同調）（Entrainment＋N24CRSスコア３以上）
84名のランダム化二重マスク化プラシーボ対照化研究

　　さらに、総睡眠時間・うたた寝時間・睡眠タイミングなどのパラメータ、全般自覚症改善を示した。

米国内実地医家 過剰医療・過小医療・誤使用の変遷

ここ10年間で、 薬剤選択に関し、underuse（過小使用）、overuse（過剰使用）、misuse（誤使用）は、どのような変遷をたどってるのか？

米国内では、医療システムの非効率性に関する関心が高まっていて、日常診療における医療サービスの過剰使用、誤使用がここ10年で減ってるかどうかの確認した報告。

 Trends in the Overuse of Ambulatory Health Care Services in the United States
Minal S. Kale,  et. al.
Arch Intern Med. 2012;():1-7. doi:10.1001/2013.jamainternmed.1022.

現行の質＋ガイダンス推奨を加え、２２の質指標で検討


underuse質指標では、9つ中、6つで統計学的に改善。
心房細動の抗血栓治療の改善、冠動脈疾患でのアスピリン、β遮断剤、スタチン使用、うっ血性心不全のβ遮断剤使用、糖尿病に於けるスタチン使用

overuse質指標では、11中2つのみの改善、一つは悪化、8つは不変。

統計学的に、overuseとして減少したのは、65歳超の子宮頚部がん検診と、喘息急性増悪時の抗生剤使用
しかし、７４歳超の前立腺癌検診の過剰投与の増加あり

２つのmisuse指標では、不適切抗生剤を処方された尿路感染患者比率は減少している。

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尿路感染は、少なくとも薬剤選択でmisuseって少ないと思うのだけど・・・誤使用指標にされている。

ガイドライン外来診療2009
http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/search/guideline2009/10-2.html


欧米ガイドラインでは、“Oral ciprofloxacin (500 mg twice daily) for 7 days”が基本

International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases

Clin Infect Dis. (2011) 52 (5): e103-e120. doi: 10.1093/cid/ciq257

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日本国内で、上気道炎・AOMへの抗生剤使用、肋骨骨折へのバンデージ治療とか、慢性心房細動でのCHADSによる抗血栓治療、糖尿病へのACE阻害剤・ARBとか、喘息への吸入ステロイド、消化性潰瘍のピロリ菌検査・治療とか・・・日本では検診に関して、年齢層別化が十分じゃないから、過剰とされにくい制度が出来ている。

医療機関・老人施設：ノロウィルス対策 小まとめ

高齢者介護施設における感染対策マニュアル(平成16年度厚生労働省科学特別研究事業）
http://www.mhlw.go.jp/topics/kaigo/osirase/tp0628-1/dl/0.pdf

ｐ３３
【平常時の対応】
　入所者の便や嘔吐物などを処理するときは、使い捨て手袋を着用することが必要です。おむつの処理も同様です。
嘔吐の場合には、広がりやすいのでさらに注意しましょう。手袋のほか、予防衣、マスクを付け

１） まず、布や濡れた新聞で被い、確実に集めてビニール袋に入れます。
２） 床は次亜塩素酸の薬品でふき取り、それらもビニール袋にいれます。

感染防止には、まず正しい手洗いを実行することが大切です。介護職員・看護職員はウイルスを残さないように、手洗い・消毒をすることが必要です。介助後・配膳前・食事介助時には必ず手を洗いましょう。手袋を脱いだときも必ず手を洗いましょう。
　なお、食品の取り扱いにおいては、付録１の「大量調理施設の衛生管理マニュアル」（平成9 年3 月24 日衛食第85 号　ｐｄｆ）、「中小規模調理施設における衛生管理の徹底について」（平成9 年6 月30 日衛食第201 号　ｐｄｆ）を参照してください。

ｐ３４ノロウィルス
【発生時の対応】

 「感染症発生時の対応」の「行政への報告」の項【５－４）】を参照してください。

 感染性胃腸炎は５類定点把握疾患であり、定点医療機関から保健所へ週単位で報告することになっています。

ｐ２５　【５－４）】
４） 行政への報告

施設長は、次のような場合、迅速に、市町村等の社会福祉施設等主管部局に、報告することとされています。あわせて、保健所にも対応を相談します。
（付録１ 「社会福祉施設等における感染症等発生時に係る報告について」
第４項 参照）
＜報告が必要な場合＞

ア 同一の感染症や食中毒による、またはそれらが疑われる死亡者・重篤患者が１週間以内に２名以上発生した場合
イ 同一の感染症や食中毒の患者、またはそれらが疑われる者が１０名以上又は全利用者の半数以上発生した場合＊
ウ 通常の発生動向を上回る感染症等の発生が疑われ、特に施設長が報告を必要と認めた場合

＊同一の感染症などによる患者等が、ある時点において、10 名以上又は全利用者の半数以上発生した場合であって、最初の患者等が発生してからの累積の人数ではないことに注意する。

＜報告する内容＞

・ 感染症又は食中毒が疑われる入所者の人数
・ 感染症又は食中毒が疑われる症状
・ 上記の入所者への対応や施設における対応状況等

施設所管課への報告用紙書式については、付録４②の書式例を参考にしてください。
なお、医師が、感染症法、結核予防法又は食品衛生法の届出基準に該当する患者又はその疑いのある者を診断した場合には、これらの法律に基づき保健所等への届出を行う必要があるので、留意してください。
（付録１ 「社会福祉施設等における感染症等発生時に係る報告について」第９項 参照） 

 ５） 関係機関との連携など

次のような関係機関に報告し、対応を相談し、指示を仰ぐなど、緊密に連
携をとりましょう。

・ 施設配置医師（嘱託医）、協力機関の医師
・ 保健所
・ 地域の中核病院の感染管理担当の医師や看護師
そのほか、次のような情報提供も重要です。
・ 職員への周知
・ 家族への情報提供

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【米国のガイドライン】
GUIDELINE FOR THE PREVENTION AND CONTROL OF NOROVIRUS GASTROENTERITIS OUTBREAKS IN HEALTHCARE SETTINGS
Taranisia MacCannell,  et. al.
and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)
http://www.cdc.gov/hicpac/pdf/norovirus/Norovirus-Guideline-2011.pdf


ノロウィルス胃腸炎の臨床診断は、多い状況、そして流行下では、以下のKaplan Criteriaが、その胃腸炎クラスターあるいは未知の流行に対する判断に用いられる。


・　患者コホート・隔離precaution
個室管理、患者を流行期48時間監視下におく、 遷延排菌に関してその影響は不明、流行期中の患者移動は最小限に、ダイニング使用など注意、ノロウィルス直近感染し回復したスタッフが患者ケアにあたるのは適切。
・手洗い
医療スタッフ・患者だけで無く、見舞客も手洗い、流行期は患者接触時は石けん・流水使用・・・
・　患者移動・病棟閉鎖
・間接的患者ケアスタッフ
調理など、症状改善後48時間経過してから就業を・・・
・診断
迅速な臨床診断、ウィルス同定が必要、Kaplan臨床・疫学クライテリアの利用を・・・ルーチン環境測定は不要、便検体の方が吐瀉物より望ましいが入手不能の時代替手段となる・・・

Kaplan Criteria

1. Submitted fecal specimens negative for bacterial and if tested, parasitic pathogens,
2. Greater than 50% of cases reporting vomiting as a symptom of illness,
3. Mean or median duration of illness ranging between 12 and 60 hours, and
4. Mean or median incubation period ranging between 24 and 48 hours.

・個別防御装備（PPE）
・環境整備
・ スタッフの就業制限方針
・見舞客
・教育
・積極的患者発掘
・コミュニケーションと注意事項
・
・

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http://www.cdc.gov/norovirus/

 リソース・リンク
http://www.cdc.gov/norovirus/resources.html

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簡易検査について・・・

クイックナビ^TM - ノロ
http://denka-seiken.jp/japanese/html//secure/products/poct03.htm

 ※以下のいずれかに該当する患者について、当該ウイルス感染症が疑われる場合に算定する。
　ア．３歳未満の患者
　イ．６５歳以上の患者
　ウ．悪性腫瘍の診断が確定している患者
　エ．臓器移植後の患者
　オ．抗悪性腫瘍剤、免疫抑制剤又は免疫抑制効果のある薬剤を投与中の患者

アイビーノロ（イムノ・プローブ）
http://immuno-probe.com/e_products/products.html

イムノサーチNV（森永乳業）
http://www.morinagamilk.co.jp/corporate/release/2008/1027_718.html

カタログスペックは優秀だが、事例での感度はかなり低いようだ。除外診断に使いにくい。
施設内では、Kaplanクライテリア中心で診断していくべきなのだろう。

宮崎の事例では、有症状44人中5人しか、陽性反応でなかった。カタログスペックとの乖離は、サンプル採取に工夫が必要なのか？はたまた、検査キット自体の問題なのか？新生児ICUでの報告などでも、実際の検査感度の低さが指摘されているし、また、臨床実地家のイメージも感度の低さが指摘されている。スクリーニングに使えないというのは一般の感想だと思う。

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Evaluation of 4 immunochromatographic tests for rapid detection of norovirus in faecal samples.
J Clin Virol. 2012 Nov 21. pii: S1386-6532(12)00398-8. doi: 10.1016/j.jcv.2012.11.001.

ノロウィルスgenogroup Iのサンプル
感度：　RIDA(®)QUICK　１７％、 ImmunoCardSTAT!(®)　２６％、 NOROTOP(®)　５２％、 SD BIOLINE　２３％

genogroup IIでは、それぞれ、64％、39％、50％、54％

GII.4では、78％、59％、61％、67％

すべての検査で、特異度は100％、他のエンテロウィルスに交叉反応なし

フレッシュな便サンプルでの、GII.4へのRIDA QUICKの感度は71％

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主要臨床アウトカム指標 (eg, decrease the need for IV hydration and/or hospitalization)  などを減少させたときだけ効果があったいうべき。

こういう時点で、こういうステマやるのは大学の品位を疑う・・・ノロウィルスの発熱は、主要治療ターゲットではない！

 ↓
ロウイルスやインフルエンザに“体の中から”も感染症予防
2012.12.20 16:00
http://www.news-postseven.com/archives/20121220_161451.html

　順天堂大学大学院医学研究科プロバイオティクス研究講座を中心とする研究グループは、「高齢者が乳酸菌飲料を日常的に飲んでいると、ノロウイルスによる感染性胃腸炎の発熱症状が軽減される」という研究結果を発表した。

不良薬剤・・・市場撤退させるのに数年かかる ・・・

直接日本とは関係ない薬剤の話だが・・・シンボリックなので・・・

メルクの"Tredaptive"とは、ナイアシンとlaropiprantの合剤

laropiprantはflushing pathway inhibitorという新しいメカニズムを持った新規化合物で，高脂血症のニコチン酸治療に伴うflushingを軽減する目的で開発された。
  http://www.medmk.com/mm/topic/0710e1_review.htm

血管拡張作用を減少させる、DP1拮抗作用を有する （https://en.wikipedia.org/wiki/Laropiprant）

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つぎはぎだらけの薬剤というイメージだったが、市場に出現することはないだろう。
 ヨーロッパでは承認されていたが、2008年頃FDA承認せずという記事が掲載されている。
http://www.theheart.org/article/860199.do


そのヨーロッパで、心発作、卒中、　関連疾患のリスク減少せず、重篤な副作用をもたらすということで、市場から撤退。
http://pipeline.corante.com/archives/2012/12/21/mercks_tredaptive_comes_to_a_halt.php


結果、市場撤退させるのに4年以上の時間が必要だったことになる。
この間に、製薬企業は開発費用を一部回収したことになる。
果たして倫理性は・・・


国際的に、問題が認識されている呼吸器系薬剤というか剤型がある。メーカー側は英語では記載しているが、日本語では釈明がなされてない薬剤がある。あれなども、市場から撤退させるのに、数年かかるのだろうか・・・。

問題提起されてる薬剤使用はやはり慎重であるべき・・・　そして、メーカーはネガティブな情報提供に積極的で無いため、多チャンネルの情報入手が実地医家には必要。

米国医師会は銃規制反対なのでは・・・ まどろっこしくヒポクラテスを持ち出してるけど・・・

JAMAの論説、勝手に要約すると

　アメリカって、他分野は疫学重視した公衆衛生的施策が理路整然と straightforwardに行われていると思われるが、銃に関しては随分状況がかわる。
　｢外傷予防への効果は、交通事故で３１％減少、火災、溺水での死亡は３８％、５２％減少している。これらは、車を無くしてもなく、マッチやプールを無くしたから生じてるわけでもない｣という理屈。

　
　一方で、｢1997年議会で銃器外傷予防のためのモラトリアムへの動きがあったが、そのとき42万7千名が銃器外傷で死亡、うち、16万5千が自殺。同時期にイラク・アフガンで米国民4586名死亡｣しているという事実。

　医師側の動きとしては、フロリダ州などでは、銃規制の長短所に関する意見の相違をひとまず棚に置き、ヒポクラテスの誓いに定義されるような、 “the sanctity of the patient-physician relationship”を無視する政府の方向性に反対するという姿勢を示している。最高裁判断の｢銃の所持に関する個人の権利を保護｣する、憲法修正第二条（the Second Amendment）“Second Amendment”（憲法修正第二条）の意味するところは、医師の“ First Amendment rights”（米国憲法修正第一条で保証される権利）の重要性そのものである。

Silencing the Science on Gun Research
Arthur L. Kellermann, et. al.
JAMA. 2012;():1-2. doi:10.1001/jama.2012.208207.

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“銃を持っている隣人がいれば、 銃を持たざる得ない”というのは分かる。

だが、私には、この“ヒポクラテスの誓い”を持ち出すやりかたは理解できない。

そもそも、“ヒポクラテスの誓い”のようなあいまいなもの、後付け解釈のものを持ち出すところにいんちきさを感じる。

"Primum non nocere"　2005年 09月 01日
http://intmed.exblog.jp/2212718

　“ヒポクラテスの誓い”は、後世、都合良いように後付けされた解釈だけが幅をきかせているということで、“日本国憲法9条”護憲論者と“ヒポクラテスの誓い”至上主義者は同様に思える。
 
難しい言葉を使ってるが、実は、AMA（米国医師会）は銃規制反対ってことになる。