INTERACT2 : 脳出血：迅速降圧治療 ・・・ 機能的アウトカム改善の可能性

いろいろ議論のある分野

このINTERACT2報告でも｢脳出血急性期厳格降圧の有効性証明できず｣とウェブ記載されている。

事前登録解析になるが、機能障害アウトカムでは有効性有るという論文本文では記載された。

Rapid Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Intracerebral Hemorrhage

Craig S. Anderson,  et. al.
for the INTERACT2 Investigators
N Engl J Med 2013; 368:2355-2365June 20, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1214609

【背景】
    脳内出血患者において、高血圧迅速降下がアウトカムに与えるか否か不明 

【研究方法】
    発症6時間内特発性脳内出血・収縮期血圧増加患者、2839名ランダム割り付け
・降圧治療のための強化治療　(ターゲット収縮期血圧 <140 1="" br="" hg="" hour="" mm="" nbsp="" within="">or
・ガイドライン推奨治療　（ ターゲット収縮期血圧 <180 br="" hg="" mm="">プライマリアウトカムは、90病日の死亡・重大機能障害（修正Rankin scale＜0-5までのスコア、症状無し：０、　重度機能障害：5＞のうち、３−６と定義）
修正Rankiスコア事前特異ordinal analysisも施行。重度合併症比率を2群間で比較

【研究結果】
   アウトカム決定された2794名のうち、強化治療　719/1382（52.0％）、ガイドライン推奨治療　785/1412（55.6％）
プライマリアウトカムイベントは、強化治療のオッズ比　0.87:95％信頼区間 [C], 0.75-1.01 p = 0.06
ordinal analysisでは、強化治療群の修正Raskinスコアについては有意改善が示された　(機能障害　オッズ比, 0.87; 95% CI, 0.77 to 1.00; P=0.04)
死亡率は、強化群　11.9％　vs　ガイドライン推奨治療群　12.0％
非致死性重度副事象は、それぞれ23.3％、23.3％ 

【結論】
    脳内出血患者において、強化降圧治療では死亡・重度機能障害プライマリアウトカムに関し有意減少示せず
修正Raskinスコアのordinal analysisで、強化的降圧治療による機能的アウトカム改善示唆する (Funded by the National Health and Medical Research Council of Australia; INTERACT2 ClinicalTrials.gov number, NCT00716079.)

冠動脈性心疾患・脂質コントロール：治療変容につながらない無駄な脂質繰り返し検査の存在

LDL コレステロール値<100 dl="" mg="" p="">
繰り返しの脂質検査されているのは、LDL目標値到達患者の冠動脈性心疾患患者の1/3
過剰脂質検査をへらそうとする、医療の質改善イニシャティブの影響がハイライト化された形

治療強化につながらない、漫然とした繰り返し脂質検査の存在に関して警鐘というスタンスの報告

Quality initiative の必要性

Correlates of Repeat Lipid Testing in Patients With Coronary Heart Disease
Salim S. Virani,  et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():-. doi:10.1001/jamainternmed.2013.8198

LDL-C値 100未満の比率と、繰り返し脂質検査するも強化療法に直結しない例を１１ヶ月フォローアップ検討

LDL-C値 <100 1.38="" 12="" 27="" dl="" mg="" p="">

施設レベルクラスタリング補正後

反復検査回数多いのは

糖尿病病歴　(odds ratio [OR], 1.16; 95% CI, 1.10-1.22),
高血圧病歴　(OR, 1.21; 95% CI, 1.13-1.30)
疾患burden高度　(OR, 1.39; 95% CI, 1.23-1.57)
医療機関受診頻回　(OR, 1.32; 95% CI, 1.25-1.39) 

反復検査少ないのは

教育施設　(OR, 0.74; 95% CI, 0.69-0.80)
医師診療によるもの　(OR, 0.93; 95% CI, 0.88-0.98)
medication possession ratio（処方日数該当受診間隔比率）0.8以上　(OR, 0.75; 95% CI, 0.71-0.80)

11ヶ月フォローアップで、LDL-Cターゲット　70 mg/dL未満合致 13,114名の患者において繰り返し検査は8177名（LDL-C＜ 70 mg/dL　の　62.4%)

---

食事やライフスタイル介入に関して無視した報告になっている。それが、この研究限定項目に記載されている。

で、結局、各リスク背景でどの間隔で検査したら良いのか、フルテキストを探るしかなさそう。

ところで、日本は厚労省主導で漫然とやられている脂質スクリーニング検査・・・UpToDateには、｢The optimal time interval between screenings is uncertain; reasonable options include every five years, with a shorter interval for those with high-normal lipid levels and longer intervals for low-risk individuals with low or normal levels｣とある。

経団連ごひいき政治家さんや財務省はホントは、この公費費やされている検診事業の無駄を至適すべきなのだが・・・市場規模の拡大というわけのわからない理論でこういう税金の無駄は放置する

２型糖尿病・IGT：糖負荷2時間値とHbA1ｃ値不良例はやはり運動トレーニング効果減弱的

糖尿病患者での、好気的運動トレーニングと血糖コントロール改善の関連性は示されていたが、患者毎変数ばらつきが大きかった。

12-16週間好気的運動介入後の血糖コントロール化以前が、好気的トレーニング膳の血糖コントロールと関連しているのか、105名の高齢、過体重・肥満、糖尿病・糖代謝異常成人で検討。

介入前　BMI　33、年齢平均61歳、糖代謝異常　56名、糖尿病　49名
運動プログラム12-16週予定の、OGTT 13.1 mmol/L未満及びベースラインHbA1ｃ＜6.2％

糖尿病・糖代謝異常者を有する過体重状態において、短期workoutプログラムは、ベースラインの高血糖状態に比べ、血糖コントロール良好となる6.2％

好気的運動3-4ヶ月後、体重減少　4.5kg　体脂肪 1.9％、空腹時血糖 0.35 mmol/L、食後2時間血糖 0.8mmol/L、酸素摂取量　平均0.23L / 分改善

運動プログラム後、食後2時間後血糖レベル有意改善（p<0 .001="" ba1="" p="">
トレーニング前空腹時血糖は介入期間後の血糖コントロールに有意な影響を与えず

ただ、トレーニング期間前の経口ブドウ糖負荷2時間後血糖値と、運動による2時間後経口血糖変化に非線形傾向（ｐ＝0.06）あり、トレーニング期間前 13.1 mmol/L未満の対象者では統計学的に有意で、トレーニング期間前糖負荷2時間血糖値 13.1 mmol/L超の場合では統計学的傾向として残存。


加えて、HbA1c値は同様だが、トレーニング前・トレーニング後のHbA1ｃ値に有意な、非線形二次相関を認める。
介入前HbA1ｃ6.2％では運動介入HbA1ｃ減少有意（p=0.005）
6.2％超の対象者でも、その差は大きくないがトレーニング12-16週後Hb!c有意改善認める（p=0.04）


筆者等の意見としては、トレーニング前HbA1ｃは運動による酸素摂取量変化と線形かつ逆相関をしめす（すなわち、HbA1ｃが高いほど最大酸素摂取量改善効果は低く、HbA1ｃが低いほど最大酸素摂取量改善効果は高い）ため、トレーニング前HbA1ｃ高値例では酸素摂取量増加をよりHbA1ｃ改善効果減弱する要因とする。

The Influence of Hyperglycemia on the Therapeutic Effect of Exercise on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
Thomas P. J. Solomon, P et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():-. doi:10.1001/jamainternmed.2013.7783.

---

運動にてベネフィット明確な場合と、必ずしも明確でない場合が存在し、個別的なばらつきがありそう。一つは、ベースラインHbA1ｃ高値例ではもともとのフィットネス状況がトレーニングにまだ不適な状況だったとか・・・

あまねく同等に・・・ってわけには行かない、糖尿病運動指導

糖尿病・IGT例では、運動も早期介入が必要ということにはなりそうだ

JAMA：メーカー資金提供研究統計解析条件緩和方針 ・・・ 独立機関の統計解析でなくても受容

”小林製薬のいんちき治験”はお話にならない世界だが・・・

大阪市の病院、治験データ改ざんの疑い　小林製薬の肥満薬開発
2013/6/30 19:52

http://www.nikkei.com/article/DGXNASDG3001X_Q3A630C1CC1000/

　小林製薬（大阪市）が開発していた肥満症向け一般用医薬品（市販薬）の開発を巡り、大阪市西成区の千本病院が依頼され実施した臨床試験（治験）のデータの一部が改ざんされた疑いがあることが30日、同社への取材で分かった。治験に参加した一部の被験者の身長が実際より低くカルテなどに記載されていた。

　同社は2011年11月に治験結果を基に、国に市販薬としての製造販売を承認申請したが、今年３月にはデータに疑義があるとして申請を取り下げた。

　千本病院は30日、「被験者の身長に事実と反する記載があったが、治験は退職した医師が主体的に行っていたので十分な経緯を把握できていない。重要かつ深刻な問題と認識しており、真実の解明に努めたい」とするコメントを発表した。

　小林製薬によると、治験には10年から11年にかけ、計72人が参加。千本病院の職員が６人含まれ、うち４人について、治験登録のため測定した身長が同時期の健康診断の測定値に比べ、約４～10センチ低かった。

　４人の身長と体重から肥満度を算出する体格指数（ＢＭＩ）は実際、23.44～26.61の範囲だった。治験登録時は身長を低くされたため28.34～30.35まで上昇したという。小林製薬は被験者の参加条件をＢＭＩが25以上35未満に設定し、同病院にはＢＭＩが偏らないよう求めていた。

　治験支援会社が同病院を小林製薬に紹介、被験者の身長・体重などの測定のためスタッフも手配した。

ノバルティスの降圧剤に関する治験疑惑そのものは大問題。だが、｢元社員がデータ分析に関与してた部分｣は問題なのだろうか？　皮肉なことに、JAMAのメーカー資金提供研究報告に関する統計解析条件緩和の方向性には合致していることになる。

JAMA Eases Stance on Trials from Industry
medpage Jun 21, 2013
http://www.medpagetoday.com/PublicHealthPolicy/Ethics/40021

JAMAは、製造会社ファンドのトライアル統計解析を独立して行うよう8年間要求して多が、それを緩和するとのトップエディターであるHoward Bauchnerが表明
2005年当時のチーフCatherine DeAngelisが、メーカースポンサー・メーカー解析研究を許容しない方針で、独立した学術的生物統計学の解析を必要とした。


方針転換の理由付けは表向きは、ここ10年で、臨床トライアルの標準化、臨床研究信頼性の危機への理解増加、データの透明性更新、ポリシー変化の経験強化のためということで、方針変更らしいが・・・

メーカースポンサーの出版物に関する障壁形成に多くの人が懸念をもったという表向きの理由

実際は、NEJMや the Lancetなどの競合ジャーナルがこの方針に追随せず、2009年メーカー基金トライアルは減少し、約1/4に減ったことが大きいと思われる。
メーカーファンドだからといって自動的に掲載拒否ってことにも現実的にはなってなかったわけで、今の方針転換は、現状追認と言えるかもしれない。

1型糖尿病へのいわゆるDNAワクチン治療

Plasmid-Encoded Proinsulin Preserves C-Peptide While Specifically Reducing Proinsulin-Specific CD8+ T Cells in Type 1 Diabetes
Sci Transl Med 26 June 2013:  Vol. 5, Issue 191, p. 191ra82 
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006103

engineered DNA plasmid encoding proinsulin (BHT-3021)、すなわち、プロインスリンをencodeしたエンジニア化DNAプラスミドで、1型糖尿病患者のβ細胞機能温存目的
病歴5年未満の18歳超1型糖尿病患者

BHT-3021 筋肉注射とBHT・プラシーボを２：１割り付け　12週間投与
安全性と免疫反応を盲験下モニター

BHT-3021の４投与量、すなわち、0.3、1.0、3.0、6.0mgの評価

Cペプチドを有効性・安全性指標とした


monometricなHLA抗原 class I分子のmultimer評価にてIslet-specific CD8+ T cell frequency評価

BHT-3021関連重篤な副作用イベントは見られず

Cペプチド値は全投与量レベルで改善

15週後1mg　 (+19.5% BHT-3021 versus −8.8% BHT-placebo, P < 0.026)

BHT-3021群では関連しないラ氏島あるいは異物へのT細胞では反応せず、Proinsulin-reactive CD8+減少　(P < 0.006)
CD4T細胞でのインターフェロンγ、IL-4、IL-10産生では有意変化認めず

故に、投与経過に応じてCペプチド温存し、proinsulinをencodeするプラスミドが、CD8+ T細胞 frequency減少性に働く。

スタンフォード大学解説http://med.stanford.edu/ism/2013/june/diabetes.html

スタンフォード大学研究者たちのbreakthrough clinical trialで、免疫システムの特定部位をシャットダウン、すなわち、1型糖尿病患者において、CD8細胞が、プロインスリンを含むβ細胞をmisdirectして攻撃することが始まり、ワクチンを行うことで、体内のプロインスリン増加させるもの
DNA 'reverse'ワクチンは、免疫反応ブースト目的の従来のワクチンとは逆で、免疫反応の特定部分を意図的にturn offする（スイッチを切る）もの

http://www.foxnews.com/health/2013/06/26/breakthrough-reverse-vaccine-may-help-combat-type-1-diabetes/#ixzz2XQ8A3eh5

リチウムは気分障害患者の自殺率を低下させる

気分障害は全般的な機能障害をもたらす疾患で、米国内生涯発生確率は31.4％。単極性と双極性が分かれる。自殺リスクは6％-20％で、精神疾患を有しない場合に比べ、10倍居で、26％にも及ぶ。

薬物が重要な役割を果たすが、その役割はunderestimateされている可能性があるという報告

リチウムに限定しての話だが・・・

Cipriani A, et al "Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis" BMJ 2013; DOI: 10.1136/bmj.13646.

システマティックレビュー＆メタアナリシス

48のランダム対照化トライアル（被験者　6674、　15の比較）

リチウムは、プラシーボに比較して、自殺減少(オッズ比 0.13, 95% 信頼区間 0.03 〜 0.66)、全原因死亡減少 　 (0.38, 0.15 to 0.95)

意図的自傷予防に対してリチウムのベネフィット明確でない　(0.60, 0.27 〜 1.32)

単極性うつでは、リチウムは、プラシーボ比較で、自殺リスク減少と相関(0.36, 0.13 〜 0.98)し、また、総死亡数減少　 (0.13, 0.02 〜 0.76) と相関

リチウムをactiveな個別治療と比較したとき、有意差は、意図的自傷行為に対するカルバマゼピンに対してのみであった。

リチウムは他の比較要素と比べ、統計学的指数差は小さいが、良好である

結論としては、リチウムは、気分障害患者において、自殺リスクを低下させる有効な治療法である。リチウムは、気分障害再発を減少することによる抗自殺効果として働いてるのではないか。だが、リチウムは攻撃性減少及び衝動性に関しても若干のエビデンスが有り、メカニズムに関して追加的知見が必要。他にも関連するメカニズムも考慮される。

再発性静脈血栓塞栓予防：アピキサバン単独治療が有用

再発性静脈血栓塞栓(VTE)への、抗凝固薬エノキサパリンナトリウム（クレキサン皮下注）＋ワルファリンとを比較した、経口Xa抑制剤　アピキサバン（エリキス）の効果


アピキサバンのベネフィットは 軽度だったが、非劣性目標は確実（p<0 .0001="" p="">
プライマリアウトカムは、有症状再発性静脈血栓塞栓・VTE関連死の組み合わせ
セカンダリアウトカムは、プライマリ複合アウトカムと心血管原因・全原因死組み合わせ

相対リスク事前設定信頼区間は、＜1.80、リスク差は＜3.5％

プライマリエンドポイントは、対標準治療で、16％減少　 (ハザード比 0.84, 95% CI 0.60-1.18)


アピキサバン群は、出血エピソード（重大、軽微、両者複合）でもベネフィットとして有意。
重大出血は、アピキサバン　0.6％　vs　対照 1.8%（HR　0.31、ｐ＜0.001　優越性)
セカンダリ安全性複合アウトカム解析では、4.3％　vs　9.7％　 (HR 0.44, P<0 .001="" p="">

---

急性静脈血栓塞栓治療トライアル、AMPLIFY study (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-line Therapy)では、アピキサバン単独固定量レジメンは、初期エノキサバン後ワーファリンと比べ、効果として、議論状況となった。臨床的には重大出血69％減少させた。

この結果に基づき、”Apixaban for the Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism trial”では、アピキサバンを単純、有効性、安全性レジメンとしたもの

"Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism"
Agnelli G, et al.
N Engl J Med. 2013.
http://www.medpagetoday.com/Cardiology/VenousThrombosis/40179