COPD:テストステロン低値となりやすいが、補充療法効果エビデンスは不十分

低テストステロン値が、可逆性となりえる機能障害、衰弱のリスク要素とする考え方もある。ホルモン補充療法を正当化する考え方。フィットネスアウトカムやQOL、生存率まで考えれば絶対的に使用すべきという状況にはまだ無いと思う。

COPD患者に於ける、内在性テストステロン値と、テストステロン治療の運動能力・HRQoLアウトカム効果をシステマティックに評価試み

Endogenous testosterone level and testosterone supplementation therapy in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-analysis
Evan Atlantis , et. al.
BMJ Open 2013;3:e003127 doi:10.1136/bmjopen-2013-003127

9つの観察研究、COPD男性　2918名は、対照比較で、テストステロン値低い　 (weighted mean difference was –3.21 nmol/L (95% CI −5.18 〜 −1.23))

6つのRCT、287名では、ピーク筋力とピーク心血管フィットネスアウトカム研究5つあり、HRQoLアウトカム研究3つ

テストステロン治療は、ピーク筋力改善(標準化平均差 (SMD) was 0.31 (95% CI 0.05 〜0.56))、ピークworkload　 (SMD 　0.27 (95% CI 0.01 〜 0.52))   (プラシーボ比較は1つ除いて全て)で効果。

しかし、peak VO2  (SMD 0.21 (95% CI −0.15 〜 0.56)) 、 HRQoL (SMD 　 –0.03 (95% CI −0.32 〜 0.25))では効果認めず

結論としては、COPD患者では、テストステロン低値となりやすい。
しかし、テストステロン補充療法により運動能力アウトカム改善、すなわち、ピークの筋力、ピークの運動量増加を示す可能性はあるが、そのエビデンスは貧弱。

COPDと閉塞型無呼吸: CPAP使用するほど死亡率減少

Stanchina ML; Welicky LM; Donat W; Lee D; Corrao W; Malhotra A. Impact of CPAP use and age on mortality in patients with combined COPD and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. J Clin Sleep Med 2013;9(8):767-772.

オーバーラップ症候群って、喘息・COPD併発状態を表す意味でも用いられているが、この場合は、COPDと閉塞型無呼吸(OSA)

10,272名のpost hoc解析、COPD 1,112名、 OSA 2,284名
併発のオーバーラップ症候群　227名で、死亡　17名

多変量解析にて、死亡率に関連する独立因子は、CPAP使用と年齢(HR 0.71、1.14, p < 0.001、 0.002)

CPAP使用時間長いほど、死亡率減少
年齢はCPAP使用と相関せず

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後顧解析なので自ずと研究解釈に限界

TIOSPIR研究：スピリーバはミスト、ドライパウダーとも、死亡率・心血管イベント同等

"Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD"
Wise RA, et al
N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1303342.


スピリーバのミストバージョンは、ドライパウダーと、死亡率・心血管イベントにおいて、安全性同等という TIOSPRIRトライアルの結果


情報ソース：http://www.medpagetoday.com/Pulmonology/SmokingCOPD/41290
メディア:http://www.bloomberg.com/news/2013-08-30/boehringer-s-respimat-inhaler-meets-safety-goal-in-study.html

メディアでは、べーリンガーのスピリーバ・レスピマットは安全性目標を満たしたと報道している。


そもそも、スピリーバ・ドライパウダーを主な対象としていたUPLIFT研究で、｢死亡率減少・心血管イベント減少｣効果が示されている。故に、ミストも安全ですよという執筆者の意向。

ただ、UPLIFT研究において、｢死亡率・心血管イベント｣は、セカンダリエンドポイントであり、これを強調しすぎるのは問題であり、UPLIFT研究はスピリーバの安全性をプライマリエンドポイントで示した報告ではない。｢消防署の方からと偽る消火栓詐欺と同じやり方｣と似ている。

ロジックはこうだ。

｢UPLIFTでスピリーバ・ドライパウダーの死亡率減少・心血管減少が示された｣
↓
｢スピリーバ・ドライパウダーとスピリーバ・レスピマットは安全性上は同等｣
↓
｢故に、スピリーバ・レスピマットは、死亡率・心血管イベント上安全｣

三段論法詐欺

そもそも、この種の報告が出る理由は、BMJメタアナリシスにより、パウダーとミストは別薬剤として扱うべきと主張されるほど安全性に疑問が投げかけられていることが発端。
52％ほどレスピマットで包括的死亡率増加懸念されている製剤である（あった）

スピリーバ・レスピマットの安全性疑惑：　メタアナリシス　死亡率52％増加2011年 06月 15日

呼吸器学会のお偉いさんたちはこの話題を概してスルーするところが、滑稽。


UPLIFTのセカンダリアウトカム結果を持ち出して、間接的に安全・・・というのはちょっといただけない。

その種の主張を講演会でするお偉いさんが居たら・・・アホ認定で良いと思う。


スピリーバ・レスピマットを含む、LAMA、LABA全体への安全性懸念払拭というにはほど遠いと思うのだが・・・

時差ぼけ：CRTC1-SIK1経路と、概日リズムのずれ

The CRTC1-SIK1 Pathway Regulates Entrainment of the Circadian Clock
Cell, Volume 154, Issue 5, 1100-1111, 29 August 2013

　網膜のphotoreceptorにて、太陽下日中、概日システムを同調する。この光によるリセット、photic resettingは、cAMP response element binding protein (CREB)-介在視交叉上核(SCN)Per遺伝子のupregulationを生じる
　この経路の詳細は不明で、数日の時間帯へ同調するのに数日かかる理由は不明であった。
　SCNでの光調整性transcriptome解析により、脳内時計リセットでの　salt inducible kinase 1 (SIK1) と CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1)が重要な役割を果たすことが判明した。
　順応刺激ににより、CRTC1をCREBの共活性化に導き、Per1やSik1の発現にも関与する。
　SIK1は、さらに、CRTC1のリン酸化、不活性化により、脳内時計をシフトする。
　視交叉上核内のSik1のノックダウンにより、行動時相のシフト増加し、急激な-再同調後、実験的時差ぼけを生じる。
　SIK1がネガティブフィードバックをもたらし、体内時計の光による調整を阻害する働きをもつ。この経路が、概日リズム調整のターゲットとして有望かもしれない。

the Lancet 肺がん特集

the Lancet 肺がん特集
http://www.thelancet.com/series/lung-cancer


Management of non-small-cell lung cancer: recent developments
Martin Reck, David F Heigener, Tony Mok, Jean-Charles Soria, Klaus F Rabe

 ・内視鏡的縦隔ステージング(気管支内超音波と内視鏡超音波でによるステージング)改善とNSCLC診断アルゴリズム組み入れ
  ・手術はNSCLC stage IとIIでは標準治療で、新しい組織sparing技術開発がなされている
  ・医学的不適患者では、ステレオスタティックな放射線治療が有効で、手術代替療法としてtolernce改善
   ・プラチナ・ベースのアジュバント化学療法は、NSCLC stage II、IIIa 手術例で生存率改善
   ・同時施行のChemoradiotherapyは、局在性進行期NSCLC患者の治療標準。
　・プラチナ・ベース化学療法は、転移性NSCLC患者の生存予後改善
    ・NSCLC患者は、EGFR変異、anaplastic lymphoma kinase再配列の存在を放火すべきで、それにより有効性の違い予測

Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment
Rafael Rosell, Trever G Bivona, Niki Karachaliou

・肺がんは重篤な疾患で、化学療法ではベネフィット限定的で、生存期間も一般には限定される。
・遺伝子PCRやsequencingにて、肺腺癌のある程度の比率で、driver変異同定可能となったが、多くのdriver変異はまだ同定されてない。
・EGFR変異のみ肺腺癌ではユニバーサルに認められており、EGFR tyrosin kinase阻害剤がこれらの主な治療手段である。KRAS変異は、その頻度は多いが、臨床トライアル上特異的治療がなされる。 MAP2K inhibitor＋docetaxelの併用が、optimum synthetic lethal approachとして示唆されるエビデンスが示された。 EML4—ALK translocationはcrizotinibに反応するが、スクリーニングとしてはまだばらつきがある。　ROS と RET translocationにはさらなる分子学的refinementが必要で、臨床トライアル途上。
・扁平上皮がんにおいて、FGFR1がバイオマーカーとして可能性あり、しかし、臨床トライアルは少なく途上、診断方法の標準化が必要。
・抵抗性メカニズム・予測バイオマーカー同定必要。
・連続再生検からの腫瘍のdeep sequencing analysisで、signaling pathway変化を発見し、新しいdriver変異の発見の可能性が有り、それが個別化治療につながるだろう。

Prospects for population screening and diagnosis of lung cancer
John K Field, Matthijs Oudkerk, Jesper Holst Pedersen, Stephen W Duffy

・肺がんは極度に予後が悪く、全体的には、米国内5年生存率16％、英国では、男性7.8％、女性　9.1％。
・肺がん死亡率減少達成のため、重大ながん発見stage shiftが必要で、CT検診で可能かも。
・肺がん検診の組み入れ方針は、リスク層別化、年齢範囲、直径・volumetric analysisを用いたCT indeterminate nodule protocol、CT発見結節臨床的workup、治療オプション、年次・隔年検診、明確な期間設定された検診、コスト効果に基づくものであるべき。
・肺がん発症リスク高い個人の選別が、国内検診プログラム組み入れ成功の鍵。
・検診発見肺結節管理は将来、3D測定に基づくvolumetric評価ベースとなるだろう、これは２D直径測定より正確性・再現性に優れている
・肺がんCT検診は外科医に新しい世界を与える、非悪性CT発見結節が多数出現するわけで、外科医はCT検診プログラムにとっても重要な役割を果たすこととなる。
・もし眼検診が国内医療サービスとして適切と判断されるなら、コスト効果が重大な問題で、特に検診回数が重要で、隔年検診が特に関心事となっている。
・ヨーロッパのランダム化トライアルが進行中であるが、検診頻度などのtactical な問題が検討され明らかにされるべきであろう。

Respiratory infections in patients with cystic fibrosis undergoing lung transplantation
Leonard J Lobo, Peadar G Noone

Lung cancer: potential targets for immunotherapy
Eric Tartour, Laurence Zitvogel

トランスサイレチン・アミロイドーシス：siRNAにてトランスサイレチン減少 ・・・ 概念実証実験

Proof-of-Concept : 概念実証　の実験という側面も、治療ターゲットとなり得る可能性示唆


Transthyretin amyloidosis　（参照；アミロイドーシスの分類）は、肝細胞由来のトランスサイレチン・アミロイドーシスで、末梢神経や心臓へ蓄積。治療アプローチとしてRNAi(interference)が用いられれ、トランスサイレチン産生減少の可能性

この報告は、脂肪ナノ粒子包埋カプセル化siRNAを用い、一世代のALN-TTR01、ALN-TTR02で検討。
単一用量、プラシーボ対照化p1トライアル

ALN-TR01(0.01 - 1.0 mg/kg体重)を32名のトランスサイレチン・アミロイドーシス患者で用い、ALN-TR01 (0.01-0.5 mg/kg体重)を17名の健康ボランティアで評価

両群とも、トランスサイレチン濃度が迅速に用量依存的、永続的に見られた。

投与7日後、トランスサイレチンを40％ほど減少させ、2世代めのsiRNAでは、健康ボランティアで87％減少させた。



"Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis"
Coelho T, et al
N Engl J Med 2013; 369: 819-829.

【果物と糖尿病リスク】週３サービング増加で２％リスク減少、だが全部ではない 果汁ジュース・ネットメロンはよりリスク増加

くだものがすべからく全て糖尿病発症リスク減少をもたらすわけではない。種別効果があり、むしろ、リスク増加の果物も存在、ジュースもリスク増加させ、果汁ジュース＝健康に良いというのは妄想かもしれない

米国医療従事者前向き長軸コホート

・　NHS(1984-2008)、NHS(1991-2009) 66,105名の女性
・　Fhealth Professionals Follow-up Study(1986-2008) 36,173名の男性

リンゴ、グレープ、ブルーベリーなどでは特に食すほど、2型糖尿病リスク減少する。
週毎３サービング加えることで、2％ほど糖尿病リスク減少

だが、フルーツジュースは有意に糖尿病発症リスクを８％増加させ、特に網メロンは10％糖尿病発症リスク増加させる。


Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies
Isao Muraki, et. al.
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5001 (Published 29 August 2013)

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今まで、総じて、果物摂取を推奨されているが、これは、mixed effectを見ていた可能性がある。例えば、食物線維の種類、アンチオキシダント、植物化学物質(pythoestrogenなど)の差があり、果物の種類による身体への影響差は当然なのかもしれない。むしろ、果物だから全て良好な効果をもたらすという証拠なんて何処にもなかったのだ。

causal linkは不明だが、リンゴやグレープ、他の果物の皮にある物質に耐糖能効果があることなども考察されている。だが、人工的にワックスされた市販品の存在や、皮に含まれるポストハーベスト農薬や、出血性腸炎などの有害性懸念もあることも・・

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BBC
http://www.bbc.co.uk/news/health-23880701

ジュースについて注目
軽度だが、2型糖尿病リスク増加認める
フルーツ全部と、フルーツジュースの比較
例えば、フルーツジュースを、ブルーベリーに置き換えると、2型糖尿病リスク33％減少、同様に、グレープフルーツ・レーズン　19％、　リンゴ・なし　13％、　フルーツ組み合わせ　7％減少。

オレンジや、もも、プラム、杏などは、フルーツジュースと同様。

筆者等は、ジュース化することで、吸収速度増加し、インスリン対応が追っつかないのではないかと・・・

できるだけ、ジュースじゃなくて、果物として摂るようにアドバイスしている。

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サービング計算
http://www.maff.go.jp/j/syokuiku/zissen_navi/use/rule.html

・果物は、主材料果物の重量　約１００ｇ

他
・主食は、主材料穀物由来炭水化物の重量　約40ｇ
・副菜は、主材料の野菜・きのこ・いも・豆類（大豆以外）・海藻類の重量　約70ｇ
・主菜は、主材料の魚・肉・卵・大豆・大豆製品由来蛋白質　約6ｇ
・牛乳・乳製品は、主材料の牛乳・乳製品由来カルシウム　約100mg

故に、果物週毎３サービング増やすことは、比較的容易に思える

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静岡県のあ独立行政法人の研究所らしいところでは、みかんが特に糖尿病抑制に良いと、バイアスのかかった報告をマスメディアを使って流してますが・・・まぁ否定はしないけど、より効果のあるものがある。

ネットメロンって高いだけ・・・