ＩＢＳ治療薬イリボー：用法用量で性差

セロトニン5-HT3受容体を選択的に阻害作用による、IBS治療薬イリボーが女性患者にも適応拡大

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/di/trend/201505/542049.html


用法・用量が男女で違うため注意必要！

【効能又は効果】
**下痢型過敏性腸症候群

【用法及び用量】
**男性における下痢型過敏性腸症候群
なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10μgまでとする。

通常、成人男性にはラモセトロン塩酸塩として5μgを1日1回経口投与する。

**女性における下痢型過敏性腸症候群
なお、効果不十分の場合には増量することができるが、1日最高投与量は5μgまでとする。

通常、成人女性にはラモセトロン塩酸塩として2.5μgを1日1回経口投与する。

以下のレビューでは、まだ、女性IBS-Dに関する記載がない。おそらく、厚労省提出された臨床治験があるはず・・・

The clinical potential of ramosetron in the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D)

Therap Adv Gastroenterol. 2015 May; 8(3): 136–142

過敏性腸症候群　(IBS) は機能性腸疾患として最も頻度が多く、Serotonin (5-HT) iが生理学的・病態生理上も胃腸機能の調整において重要な役割を果たす。5-HT3受容体拮抗剤は腸管移動緩徐化、胃腸管逆流運動を予防、直腸感受性減少する。
Alosetronとcilansetronは、IBS-D（下痢型IBS）で効果判明したが、alosetronは虚血性腸疾患、便秘合併症のため自主撤退。cilansetronはマーケット化されなかった。
Ramesetronは、他の機序および選択性をもつ 5-HT3 receptor antagonistで、日本、韓国、台湾でマーケット化されている。動物モデルで、ramosetronはcorticotrophin-releasing hormoneによるdefecation（排便）減少し、colonic nociceptionの抑制作用を持つ。
２つのRCT（957名 IBS-D）で患者報告全般評価改善し、 ムスカリン系拮抗剤mebeverineと男性IBS-D患者では同等。最近のRCT、343名男性IBS-D患者では、弁成分、腹痛・不快感改善、健康関連ＱＯＬ改善が示された。
安全性に関して、他の5-HT3受容体拮抗剤より便秘頻度少なく、虚血性腸炎報告認めず。

女性での有効性評価、長期安全性評価が必要だが、薬剤機序的には貴重な薬剤であるという評価。

パンフから
【男性】

【女性】

Framingham Heart Study: 加糖飲料は脂肪肝と相関

CTによる肝臓低密度域評価による脂肪肝判断、 Framingham Offspring and Third Generation cohorts被験者　2634名


加糖飲料もしくはダイエットソーダ　月1サービング単位〜週1サービング単位未満、　1日1サービング単位未満、1日1サービング単位以上の３カテゴリーに分類





Sugar-sweetened beverage, diet soda, and fatty liver disease in the Framingham Heart Study cohorts
Jiantao Ma, et. al.
Journal of Hematology DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.032

年齢、性別、喫煙状態、Framingham cohort、エネルギー摂取、アルコール、食事繊維、脂肪（％エネルギー）、蛋白（％エネルギー）、ダイエットソーダ摂取量、ＢＭＩ補正後 、脂肪肝オッズ比は、加糖飲料カテゴリー横断的に増加　1、 1.16 (0.88, 1.54)、 1.32 (0.93, 1.86)、  1.61 (1.04, 2.49) 　 (p trend = 0.007)

ダイエットソーダと、脂肪肝の有意関連性認めず

定期的な加糖飲料摂取量と、脂肪肝リスクは、過体重・肥満者で有意相関認めるが、ダイエットソーダ摂取では脂肪肝指標と相関性認めず

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1型糖尿病回復のため、ジェネリックＢＣＧワクチン第2相治験に着手

2012年の報告

BCG治療、ＥＢＶ感染が、ヒト自然免疫応答刺激により、一過性に1型糖尿病の自己免疫状態に影響を与える。ＢＣＧなどのホスト自然免疫刺激が、長期糖尿病治療に価値ある可能性がある
Proof-of-Concept, Randomized, Controlled Clinical Trial of Bacillus-Calmette-Guerin for Treatment of Long-Term Type 1 Diabetes
Denise L. Faustman , et. al.
PLOSone Published: August 8, 2012DOI: 10.1371/journal.pone.0041756

ＭＧＨ Denise Faustmanらのグループが、1型糖尿病回復のため、ジェネリックＢＣＧワクチン第2相治験に着手
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-06/mgh-mgh060315.php





5年間のトライアルで、18-60歳、膵臓インスリン分泌完全消失まで至ってない症例を対象。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02081326

ADA2015で発表の新しいメタアナリシス：SU剤は死亡率を増加させない？

2型糖尿病・第一選択　SU剤でメトホルミン比、死亡率　6割増加 http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/09/2su6.html

・・・など、SU剤へ安全性疑念は根深い

しかし、それと反するメタアナリシス報告


Sulfonylureas are not associated with increased mortality: Meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials.
American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions;
June 6, 2015; Boston, MA. Abstract 16-OR
Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, et al.
http://app.core-apps.com/tristar-ada15/abstract/160858d53930b598d64b10f39308a7de


２型糖尿病患者のSU剤使用は原因死あるいは心血管死亡率を必ずしも増加させない・・・というメタアナリシス
加えて、抗糖尿病治療薬で卒中や心筋梗塞リスク増加も見られない

種々SU剤解析で、glipizideによる全原因・心臓血管死統計学的優位増加が示されてきた、しかし、患者数や臨床的イベント数少ないサブグループ解析がなされ解析に注意が必要とされてきた。
Radosは、SU剤は安価で、先進国でも患者の約３０％でまだ使われているし、より貧しい国々ではその頻度は高い。
UKPDSはメトホルミン＋SU剤治療患者において死亡率低下が示されたが、その後、相反する結果が示されていた。

４７のランダム対照化臨床トライアル、５２週超、３万７千６５０名の最新解析
SU剤、あるいは２nd lineの治療は必ずしも総死亡リスク増加と相関しない(odds ratio [OR] 1.12; 95% CI 0.96–1.30) という結果であり、心血管死亡率増加と相関しない　 (OR 1.12; 95% CI 0.87–1.52)）。
同様に、SU剤と、心筋梗塞・卒中リスクと有意相関認めない。

有害性根拠がないにしても、SU剤の安全性は確立しているとは言えない。


Q&Aセッション中の　Dr Stephan Jacob (Cardiometabolic Institute, Villingen-Schwenningen, Germany) は同様のメタアナリシスを行い、SU剤は全原因・心臓血管死のリスク増加を認めたことと比較
・19 cohort and observational registries with 551,912 patients.
・13 studies reporting all-cause mortality, patients treated with sulfonylureas alone or in combination treatment had a 92% increased risk compared with those who received treatment with a nonsulfonylurea.
・In five studies, individuals treated with sulfonylureas alone or in combination had a nearly threefold increased risk of cardiovascular mortality (OR 2.72; 95% 1.95–3.79)

これは、Solidデータを含まないということで問題との話

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問題の先生の講演聞いたが、SGLT2への安全性への真摯な証拠もなく、抗糖尿病薬全般に危険なものだからこの薬剤だけを特別視すべきでない。製薬メーカー側の都合だけを主張する始末・・・　なんだかなぁ

新知見：中枢神経内のリンパ・システム

中枢神経特性の一つは、古典的リンパ（還流）系に存在しないことである。中枢神経系は髄液内で関与するコンスタントな免疫サーベイランスの安定化の役割有るが、免疫細胞の中枢神経系への出入りに関するメカニズムは不明だった。
髄液中のT細胞のGatewayについて、硬膜静脈洞(dural sinus)に配列する機能的リンパ管を三井だし、この構造はリンパ系内皮細胞の分子学的hallmarkを有し、深部脳内リンパ節に繋がる。

中枢神経内にリンパシステム無しとしていた従来の概念を覆す発見となった


Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels
Antoine Louveau, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14432


Eurekalert解説記事
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-06/uovh-mlf052915.php


アルツハイマー病や多発性硬化症など神経免疫相互作用の関わり解明にかなりの前進と評価

COPD: スタチンは、気道炎症のアクセルを弱め、ブレーキをかける働き

スタチンは免疫調整作用があり、COPD治療での臨床的ベネフィットの可能性が示唆されてきている。COPD患者でのIL-17/IL-10不均衡改善効果が喘息患者同様にみられるか？


シンバスタチンは、気道のIL-17A/IL-10不均衡を改善し、喀痰マクロファージを減少したが、COPD患者の好中球数には影響を与えなかった



Simvastatin suppresses airway IL-17 and upregulates IL-10 in patients with stable COPD
Kittipong Maneechotesuwan,  et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.14-3138

方法

安定COPD患者30名を二重盲検ランダム化対照交差割り当て
・シンバスタチン20mg/日
・バッチ化対照
4週間の洗い出し期間を設け4週毎投与
プライマリアウトカムは、誘発喀痰中Th17サイトカインと、インドールアミン酸素添加酵素（Indoleamine 2,3-dioxygenase: IDO）
セカンダリアウトカムは、喀痰中炎症精細胞、FEV1、CAT症状スコア

 結果

4週後、IL-17A、IL-22、IL-6、CXCL8濃度有意減少 

一方、IL-10濃度、IDO mRNA発現 (fold change) 、IDO活性(kynurenine/tryptophan 比)はシンバスタチンでプラシーボ比較にて著明増加 

プラシーボ比較のシンバスタチンで、喀痰マクロファージ絶対数、マクロファージ比率、CATスコア減少 (差平均 –0.16 ×10⁶　p=0.004; –14.1%, p = 0.004 ; -14.1%, p < 0.001、　-3.2, p=0.002)

他の臨床的アウトカムは両群で同等

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IL-17産生CD4＋T細胞（Th-17細胞）は自己免疫疾患において主要病原細胞でもある。IL-17は主に活性化T細胞より産生され、繊維芽細胞や上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージなど種々の細胞に作用して、炎症性サイトカインやケモカイン、細胞接着因子など、種々の因子を誘導して炎症を誘導する。IL-10は受容体を介してFoxp3+ regulatory T 細胞産生(regT)を促進する。

スタチンは、気道炎症のアクセルを弱め、ブレーキをかける働きってことになるのだろうか？

Systematic viral epitope scanning (VirScan)：ヒト血清で、一発で、抗ウィルス抗体全体を評価

一滴の血液で、一発で、抗ウィルス抗体全体を評価することでができ、従来の特異的抗体では検出できないレベルの瘢痕をも検出できる。Stephen Elledge 教授（Harvard University Medical School US）が、開発。

ウィルス感染と関連性が明らかでなかったさまざまな疾患でのウィルス感染との関連性も明らかになる可能性をもつ、かなり注目される技術である。

Game Changerともいうべき新技術・・・


Comprehensive serological profiling of human populations using a synthetic human virome
George J. Xu , et. al.
Science 5 June 2015: 　Vol. 348 no. 6239




Systematic viral epitope scanning (VirScan)