高用量ビタミンDサプリメント、ビタミンD＋カルシフェロールは転倒数増加をもたらす、そして身体機能改善効果無し

下肢機能低下は転倒、股部骨折、frailty、autonomy喪失のリスク要素
ビタミンDサプリメントが下肢機能低下に対して予防的に働くのではないかという可能性、筋肉強化・下肢筋力低下、筋組織のビタミンD受容体との関連性示唆そして筋肉のビタミンD受容体活性化にてde novo蛋白合成にて type II fast twitch筋繊維合成促進するのではないかと想像された

しかし、実際は、低用量ビタミンDサプリメントに比べ、高用量ビタミンDやビタミンD＋カルシフェロールは、転倒リスク増加させる

運動能力が増したから転倒数増加させたという解釈もされるが不明


Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional DeclineA Randomized Clinical Trial
Heike A. et. al.
JAMA Intern Med. Published online January 04, 2016.

いずれもmonthly投与

低投与量ビタミンD3：ビタミンD3 24,000 IU 

 (one 5-mL drink solution of 24 000 IU of vitamin D3 once per month, equivalent to the current recommendation of 800 IU/d, plus 3 placebo capsules once per month)

高投与量ビタミンD3：ビタミンD3 60,000 IU 

(one 5-mL drink solution containing 60 000 IU of vitamin D3 once per month, equivalent to 2000 IU/d, plus 3 placebo capsules once per month) 

ビタミンD3＋カルシフェロール 300 μg

(one 5-mL placebo drink solution once per month, plus 2 vitamin D3 capsules containing 12 000 IU each and 1 capsule containing 300 µg of calcifediol, the liver metabolite of vitamin D, once per month)

プライマリエンドポイントは、6ヶ月・12ヶ月時点での下肢機能低下改善、25- OH D濃度 30 ng/mL
70歳以上転倒既往有り男女200名、平均年齢　78歳、女性　67％ビタミンD欠乏 < 20 ng/mLはベースラインで 58.0%


ITT解析にてビタミンD3＋カルシフェロール群は、低投与量ビタミンDより25-OH D濃度比率高い (P = 0.001)が、下肢筋力機能改善に効果無く、治療群との差を認めず(P = 0.26)

しかし、12ヶ月フォローアップにおいて、転倒頻度は治療群間で差を認める
高投与量ビタミンD3群(66.9%; 95% CI, 54.4% to 77.5%) とビタミンD3＋カルシフェロール群(66.1%; 95% CI, 53.5%-76.8%)で、低投与量ビタミンD3群(47.9%; 95% CI, 35.8%-60.3%)より頻度高い　(P = 0.048)


転倒頻度と一致し、転倒数平均の差は治療群において境界的
高投与量ビタミンD3群　(mean, 1.47) 、ビタミンD3＋カルシフェロール群 (mean, 1.24)は、低投与ビタミンD3群より転倒数平均高い　(mean, 0.94) (P = 0.09)

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骨粗鬆症治療と転倒リスクに関して以前から個人的に疑念を持っている

例えば・・・

Efficacy and safety of single-dose zoledronic acid for osteoporosis in frail elderly women: a randomized clinical trial.
JAMA Intern Med. 2015 Jun;175(6):913-21.

frailty、autonomyという因子からビスフォスフォネートなどの有効性を交絡的に解析したら有効性など吹っ飛ぶのではないかと思う・・・


横道だが・・・
ビタミンD３総摂取量が同じなら１日１回、週１回、月１回頻度でも２５−OH-D濃度に差を認めない
なら、ビタミンD摂取量について、日毎摂取量で上限設定することに・・・問題は無いのか？
http://www.ejim.ncgg.go.jp/pro/overseas/c03/17.html

Nea End of Lifeにおいて、アルコール、特に赤ワイン使用

Nea End of Lifeにおいて、アルコール、特に赤ワイン使用について考察


Prescribing Red Wine: An Rx for the End of Life
John La Puma,
http://www.medscape.com/viewarticle/856346

Disclosures | December 30, 2015Rx: Red wine of choiceDrink one 5-oz glass slowly, at night, no less than 2 hours before bed, preferably with food and at meal time, and with at least 10 oz of water, most nights prn.Do not exceed or combine with other alcoholic beverages. May repeat x1.

処方：赤ワイン、頓用
5オンスグラスでゆっくり服用、夜間、就寝2時間未満は避ける、できれば食事と服用・食事時服用、夜間必要に応じて、10オンス以上の水を追加
他のアルコール飲料を併用、過量を禁ず
１回のみ処方を許可

５オンス、１５０mlのワインで、ボトルの１／５に相当
食事嗜好に好影響を与える


フランスの Clermont-Ferrand University Hospitalで、緩和ケア患者・家族へのワイン提供ワインバーの試み

Harding D. Wine is new prescription for terminally sick patients in France. New York Daily News. August 1, 2014.http://www.nydailynews.com/news/world/wine-new-prescription-terminally-sick-french-patients-article-1.1888496Accessed December 22, 2015.

"Human Be-ing"ケアとしてフィーリング・情緒を斟酌したケア再考の一形態

French hospital introduces wine bar for patients. Escoffier School of Culinary Arts. August 12, 2014.http://www.escoffier.edu/industry-news/french-hospital-introduces-wine-bar-for-patients/ Accessed December 22, 2015.

Atul Gawandeのような別の医療のプライマリ・ゴール、Well-beingとしての"healthy life expectancy"、"life expectancy in a healthy state"を健康指標の一つとする考え

Emmerich N. Reith Lectures: the goal of medicine should be well-being, says Atul Gawande. The Conversation. December 23, 2014. http://theconversation.com/reith-lectures-the-goal-of-medicine-should-be-well-being-says-atul-gawande-35764 Accessed December 22, 2015.

“The Joint Commission, the American Heart Association, the Centers for Medicare & Medicaid Services, and the National Hospice and Palliative Care Organization”のレビュー・ウェブサイトではなにも言及されてない。

（米国内では・・・だろう）医師はアルコールをメタノール中毒・エチレングリコール中毒競合阻害剤として処方可能
アルコールは振戦せん妄治療として以前より禁酒法：Prohibition時代医学的事情で処方可能であった。ワイン、ビール、スピリッツを終末期近時患者にアクセス提供する医師の報告は、heroic、caringと見なされる。

Lamas DJ. Smuggling a beer for my hospital patient. The New York Times. May 28, 2015.http://well.blogs.nytimes.com/2015/05/28/smuggling-a-beer-for-my-hospital-patient/?_r=0 Accessed December 22, 2015.

余命僅かな人生において小さな事だが、大きな違いに思え、sensual pleasure：感覚的娯楽は、最もリッチな時間とも思える。就寝前直前飲酒は睡眠を促進するが、睡眠への影響をもたらす。じっくり眠りたければ就寝前２時間は飲酒ストップ。終末期に近いヒトは好きで、自己への有害性の恐れがあると見なされた以外、食べ、そして、飲むべき
死が近くなると食への興味を失う、好きな物を終末近時にワインを奪うことは特に酷。
入院センター・ホスピスプログラムではprescribed-wine-as-desired programの良い候補で、comfort care、comfort foodの一役割を果たすだろう
善行の場に於ける、医療が提供するヒューマニティとしての誉れとなろう



 

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「ワイン」を「喫煙」に置き換えられるか？



喫煙では適応できないとする言い訳候補を考えてみる
・　二次/三次喫煙の問題など他者への悪影響
・　短期間・短時間でも心肺へ悪影響を与える、特に低酸素血症をもたらし、呼吸困難増悪、急性冠症候群や血栓塞栓性疾患への短期的リスク増加
・　

心房細動：術前ブリッジング不可？

最近の質の高い研究複数で、ほとんどの心房細動の患者は、ブリッジングで有害性を被る
抗凝固剤ブリッジングからのワーファリン服用の９０％超はベネフィットがないだけじゃなく、有害性リスクがある
手術前の治療中断中、ヘパリンや他の短時間作用blood thinnerを受けるべきではない


A Call to Reduce the Use of Bridging Anticoagulation
Adam J. Rose, et. al.
CIRCOUTCOMES.115.002430
Published online before print December 29, 2015,
doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002430

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主要な研究

BRIDG研究
https://clinicaltrials.gov/show/NCT00786474

Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation
James D. Douketis, et. al.,  for the BRIDGE Investigators
N Engl J Med 2015; 373:823-833August 27, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa150103

総数で、1884名登録
非ブリッジング群　950、　ブリッジング群　934

動脈性血栓塞栓：　非ブリッジング群　0.4％、　ブリッジング群0.3％　(risk difference, 0.1 percentage points; 95% confidence interval [CI], −0.6 to
0.8; P=0.01 for noninferiority)

重大出血事故　非ブリッジング群　1.3％ vs ブリッジング群 3.2%  (relative risk, 0.41; 95% CI,
0.20 to 0.78; P=0.005 for superiority)

人工呼吸器関連肺炎早期診断のための超音波検査

まず、復習・・・

Ultrasound for “Lung Monitoring” of Ventilated Patients
Belaïd Bouhemad, et. al.
Anesthesiology 2 2015, Vol.122, 437-447.

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肺炎患者における、肺超音波パターン
(A, B) 上葉: Bラインと関連した胸膜下コンソリデーションの存在(C)下葉 横断  (D) 長軸ビュー肺コンソリデーション (°) は、高エコー管状イメージ (*) を伴う組織構造として観察され、 dynamic air bronchograms (D)に相当
ここで、bronchogramは、arborescent：樹枝状及び液含有構造として見られる、これを　fluid bronchogramと呼ぶ

・・・ということで、VAP早期診断のための超音波検査の能力確認



Lung Ultrasound for Early Diagnosis of Ventilator-Associated PneumoniaSilvia Mongodi, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1016/j.chest.2015.12.012


多施設前向き研究、VAP疑診　99名
感染所見、胸膜下コンソリデーション、葉性コンソリデーション、dynamic arborescent/linear air-bronchogramといったLUS所見の診断パフォーマンス

気管内吸引物（EA)の直接微生物検査と結びつけたLUS所見を評価

LUS 所見と EA スコア
-Clinical-LUS score (VPLUS Ventilator-associated Pneumonia Lung Ultrasound Score):
胸膜下コンソリデーション　≥2 区画以上　 1 点
dynamic arborescent/linear air-bronchogram ≥1 区画以上 2 点
膿性気管内吸引物（EA) 1 点

- VPLUS-EAgram:
胸膜下コンソリデーション　≥2 区画以上　 1 点
dynamic arborescent/linear air-bronchogram ≥1 区画以上 2 点
膿性気管内吸引物（EA) 1 点
気管内吸引物（EA)グラム染色陽性所見　2点



VAP診断に対して、胸膜下コンソリデーションとdynamic arborescent/linear air-bronchogramでは、PPV　86％、陽性尤度比　2.8
2つのdynamic linear/arborescent air-bronchogramではPPV　94％、陽性尤度比　 7.1

曲線下面積は VPLUS-EAgram　0.832 、 VPLUS 　0.743

VPLUS-EAgram ≥3 では、特異度　77% (58-90)、感度　78 (65-88)
VPLUS ≥2 では、特異度　69% (50-84)、感度　71% (58-81)

下気道in vivo研究: ディーゼル排気物は誘導性アレルギー性炎症促進

これはヒトのアレルギー性鼻炎での知見だが・・・

グルタチオン抱合酵素（グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、GST）の遺伝子、Glutathione S-transferase (GSTs) theta 1 (GSTT1)は、アレルギーの原因物質であるアレルゲンの増強作用をの働きをディーゼル排出物質による増強作用の個人差と関連する
"The Lancet ,Volume 363, No. 9403, p119–125, 10 January 2004 "

下気道in vivo研究での検討。
ディーゼル排気物はアトピー患者患者でアレルゲン誘導性アレルギー性炎症を促進する



Diesel exhaust augments allergen-induced lower airway inflammation in allergic individuals: a controlled human exposure study
Chris Carlsten, et. al.
Thorax 2016;71:35-44 doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207399

序文 交通関連大気汚染は、アレルギーや気道疾患を促進する。しかし、ディーゼル排気物によるアレルギー作用促進はヒトの肺でのin vivo実験では不明、この明らかなsynergyの下部構造詳細は不明

目的 アトピー例において、ディーゼル排気物の2時間吸入によりセグメント化アレルゲン暴露による下気道炎症、免疫細胞活性化を促進するかを検証

方法 18 名のブラインド化アトピーのボランティアに、ランダム形式で、フィルター化空気、もしくは、ディーゼル排気物 300 µg PM_2.5/m³ を暴露

１時間暴露、希釈対照セグメント化アレルゲン暴露を行い、2日後、暴露セグメントから得たサンプルをBALにて採取。サンプルを、アレルギー性炎症のマーカーあるいはmodifier(eosinophils, Th2 cytokines) とadaptive immune cell activationを分析

これらエンドポイントにおける序数コントラストによるMixed effects modelで、単一・組み合わせ暴露効果を検討

結果 ディーゼル排出物は、気道好酸球、IL-5、ECPのアレルゲン誘発的増加促進させ、、GSTT1 null genotypeは促進されたIL-5反応と有意に相関する。

ディーゼル排出物単独はまた非アレルギー性炎症のマーカーやmonocyte chemotactic protein (MCP)-1 を促進し、マクロファージ活性や骨髄樹状細胞を抑制する

結論 環境的問題となる濃度でのディーゼル排出物吸入は、アトピー体質の人の下気道でのアレルゲン誘導性アレルギー性炎症を促進し、GSTT1 genotypeはこの影響を促進する。

アレルギーの場合、ディーゼル排気物は気道への悪影響感受性が高い。

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COPD:ネットワーク・メタアナリシス LABA/LAMA合剤の有効性安全性

副作用などから例外は存在するだろうが、基本的に全例LABA/LAMA合剤でよいではないか・・・と極論されそうな話


特に、長期安全性に関してはもう少し知見が必要だと思う。


だが、合剤への潮流は変わらない・・

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Efficacy and safety of long-acting β-agonist/long-acting muscarinic antagonist combinations in COPD: a network meta-analysis
Yuji Oba, et. al.
Thorax 2016;71:15-25 Published Online First: 21 October 2015

背景 COPD安定期患者に於る、長時間作用βアゴニスト/長時間作用ムスカリン作用アンタゴニスト(LABA/LAMA)の立場は実ははっきりしてない。
LABA/LAMA合剤の有効性、安全性をシステマティックにレビュー

方法 明確な臨床トライアルをいくつかのデータベースと業者ウェブサイト調査。LABA/LAMA合剤とプラシーボ and/or 単剤との比較した、12週以上のランダム化対照トライアル。メタアナリシスのネットワーク手法、従来の直接比較手法によるデータをpool化

結果 27,172名、23トライアルをこの解析に含めた。LABA/LAMA合剤は、単剤より、肺機能、 St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) score、 Transitional Dyspnoea Index (TDI) をを有意に改善

対 LABAs比較で、　OR 1.23 (95% credible interval (CrI) 1.06–1.39)、 OR 1.34 (95% CrI 1.19–1.50) 

対LAMAs比較で、　OR 1.24 (95% CrI 1.11–1.36), OR 1.31 (95% CrI 1.18–1.46)

LABAs比較で中等度〜重症急性増悪回数減少　 (HR 0.82 (95% CrI 0.73–0.93))するも、対LAMAs比較では減少有意差なし(HR 0.92 (95% CrI 0.84–1.00))

LABA/LAMA合剤と各々の単剤との比較に関して、安全性アウトカム、重症急性増悪に関して統計学的有意差無し

結論 合剤治療が肺機能改善、QOL、症状スコア、中等度〜重症急性増悪発生率に関して、各々の単剤より、プラシーボより最も有効。安全性アウトカムと重症急性増悪に関して同等効果。

β遮断剤はCOPD急性増悪を減少

点眼を含めたβ遮断剤使用により喘息において気道閉塞を生じる可能性がある一方、COPD患者においては死亡率・急性増悪減少を生じ比較的安全と考えられる。

喘息・COPDオーバーラップ症候群でその使用はどう考えるべきか、課題が残る。


後顧的研究というエビデンスレベルのやや劣る報告だが、β遮断剤使用は、GOLD stage 3、４及び在宅酸素患者・Stage BでCOPD急性増悪減少が示された。

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β-Blockers are associated with a reduction in COPD exacerbations
Surya P Bhatt,et.al.
Thorax 2016;71:8-14 doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207251

【序文】 後顧的研究の中にはβ遮断剤は急性増悪の頻度減少し、死亡率減少するという報告もある。一方、在宅酸素の重症COPD患者への使用は有害性があるかどうか関心がある。

【方法】 COPDGene cohort（現行喫煙・喫煙既往者登録・多施設観察コホート）の前向きフォローアップにおけるChronic Obstructive Lung Disease (GOLD) stage 2–4 COPD被検者において、多センター観察コホート
急性悪化総数・重症悪化率を、負の二項回帰解析を用いた長軸的フォローアップによる、β-遮断剤使用にてカテゴライズされた群間を住民統計、気道閉塞、CT上％気腫、冠動脈疾患存在、うっ血性心不全、冠動脈石灰化補正後比較とβ遮断剤処方の　propensity補正比較。

【結果】 3464 名を含め、フォローアップ期間中央値　2.1年間において、β遮断剤は急性悪化総数減少l (incidence risk ratio (IRR) 0.73, 95% CI 0.60 to 0.90; p=0.003)、重症急性増悪数減少(IRR 0.67, 95% CI 0.48 to 0.93; p=0.016)と関与

GOLD stage 3 及び 4および在宅酸素使用者において、β遮断剤は 急性悪化総数減少l l (IRR 0.33, 95% CI 0.19 to 0.58; p<0 .001="" 0.16="" 0.35="" 0.76="" 95="" ci="" p="0.008)と関与</p" to="">
急性増悪減少は、GOLD stage Bにおいて特に大きい。

β遮断剤使用による全原因死亡率の差を認めず

【結論】 気道閉塞重症度にかかわらずβ-Blocker使用は、COPD急性増悪における有意減少と関連。この研究の所見はランダム化、プラシーボ対照トライアルにおいて検証されるべき。