喘息既往とCOPD診断の強い関連性

ほぼ中高年・高齢者主体の当院だが、時々、中学高校生も来院することがある
喘息診断時に、「あなた、絶対将来タバコ吸わないこと、でなきゃ、肺気腫・慢性気管支炎になって苦しむことになるよ」と説明しているが・・・この説明でたらめじゃなかったことを改めて確認

喘息・COPDオーバーラップ（ACO）が多いのも当たり前

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1260の論文記事から9つをqualitative review、7つをmeta-analysis

喘息病歴はCOPD後年発症と相関
Inverse Variance Random-effects modelでオッズ比 7.87 (95%信頼区間 ; 5.40-11.45, p＜0.00001)


Association between early history of asthma and COPD diagnosis in later life: a systematic review and meta-analysis
International Journal of Epidemiology, dyy207, https://doi.org/10.1093/ije/dyy207
https://academic.oup.com/ije/advance-article-abstract/doi/10.1093/ije/dyy207/5113268

遠隔医療も同様：結局、薬がないと満足しない→抗生剤処方増大

「わざわざ病院に来たのに薬もなかった」って面と向かって言われることがある。「受診＝処方」という固着した概念が、結果的に抗生剤処方を誘発するという現象は日本限定ではない。
さらに、（アホな政治家や役人が熱心な）遠隔医療システムでも、同様なのか、さらに状況を悪化させることとなるのか、関連あるようだ。



Association Between Antibiotic Prescribing for Respiratory Tract Infections and Patient Satisfaction in Direct-to-Consumer Telemedicine
JAMA Intern Med. Published online October 1, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4318
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2705078

direct-to-consumer 遠隔医療システムによるケア評価の気道感染患者では、抗生剤処方率は 66.1%で、処方されることが患者満足度を高めている
抗生剤処方を受けることへの患者満足度は、他の患者・医師要因認めず。
処方無しの患者に比べ、非抗生剤の処方ありの場合も患者満足度が高く、これは処方の有無に依存しているものと考えられる。

インターフェロンγと慢性咳嗽

一連の話が、インターフェロンγによる（原因不明）慢性咳嗽病態に関わることにとどまらず、神経障害性疼痛・異痛状態類似で、同様機序も考慮という話も・・・・

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慢性咳嗽のうち7−46％は検査でも原因不明、この原因不明の慢性咳嗽で、"cough Hypersensitivity syndrome(CHS)"、unexplained chronic cough、chronic refractory cough、idiopathic chronic coughなどと参照。ウィルス感染がトリガーとなることが多い。しかしそのメカニズムは不明・・・ということで、インターフェロンγ陽性effector Tリンパ増加が多く存在し、adaptive immune responseとしてTリンパ球からのINF-γに着眼。


Interferon- γ enhances the cough reflex sensitivity via calcium influx in vagal sensory nerves.
Deng Z. ZW, Sun J., Li C., Zhong B., Lai K.
American Journal Respiratory Critical Care Medicine [online ahead of print] 19 April 2018;
www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201709-1813OC

インターフェロンγ気管内滴下で、クエン酸 in vivo咳嗽反射促進

in vitroで、INF-γはリン酸化シグナルtransducer、transcriptin-1のactivatosレベル増加するも、リン酸化transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1)レベル増加しない

INF-γはカプサイシンのニューロンへの反応・電気刺激促進だけではなく、直接、Janus kinase（JAK）、protein kinase A(PKA)や alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) pathwayを介して、神経の Ca²⁺ 流入誘発、膜脱分極、活動電位の亢進をもたらす

しかし、INF-γは、phospholipase C(PKC)経路を介した小胞体からの Ca²⁺ 遊離を生じさせない。

INF-γによる活動電位は、 Ca²⁺ influx inhibitorにより抑制するも、INF-γによる Ca²⁺ influxは rapid sodium channel阻害剤では反応しない

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神経系への炎症誘引疾患・障害、neuroinflammationが、CHSを生じさせ、感染だけでなく物理的・科学的刺激を含む広範な要因で、咳嗽や神経過敏故にmultipleな炎症性となり、肺臓器以外の及び、慢性疼痛（neuropathic pain：神経障害性疼痛)なども。神経障害性疼痛の"allodynia:異痛"類似病態で、本来無反応のはずの無害刺激による咳嗽誘発を示す。
上記研究ではINFγが一過性 Ca²⁺ 流入を直接生じさせTRPV1アゴニスト(カプサイシン）によるピーク Ca²⁺ 流入促進したということ、downstreamのJAK、PKA、AMPA経路を通した感覚ニューロンの直接刺激で、PLCを介したものではないことが示されたが、ライノウィルス・インフルエンザウィルス、細菌・結核菌など様々な感染で生じるが、様々な自己免疫疾患でも生じる。甲状腺機能低下症のような自己免疫疾患で特発性咳嗽を呈する女性の一群がいて、BALF中でのHLA-DRのCD4＋T細胞増加が示され、関連性が示唆される。
また、神経障害性疼痛からの示唆として、P2X3も慢性咳嗽の病態に関与する可能性。迷走感覚神経のAMPA受容体antagonistでAMPAのような非NMDA受容体活性化されるとともに、直接作用として Ca²⁺直接流入が生じることで、　　グルタミン酸がinotropic NMDA、非NMDA受容体で咳嗽発生を誘発する可能性あり

IFN-γ: A Driver of Cough Hypersensitivity Pathways in Chronic Cough?
 Kian Fan Chung
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0740ED       PubMed: 29758165
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201804-0740ED

early COPDとmild COPDの違いをある時点で判別することができるか？

early COPDとmild COPDの違いをある時点で判別することができるか？
その前の定義の段階で話が止まってるが・・・

50歳未満でオペレーショナルな定義というか仮説が近い気がするが・・・

 proposed operational definition of early COPD

“ever-smokers (≥10 pack-years), younger than 50 years, with any of these abnormalities:

(1) FEV1/FVC＜ lower limit of normal
(2) compatible CT abnormalities (airway abnormality and/or emphysema)

or

 (3) FEV1 decline (≥60 mL/year)”

Defining and Halting Progression of Early Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 02 Feb 2018; www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201710-2028PP

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反論として、非喫煙者慢性気流制限の存在、50歳はもう若くない50歳は早期でない（40歳までに4〜12％で慢性気流制限）、若年COPDでは併発症多く予兆なしに急激肺機能減衰があり得て、もうちょっとtextureについて検討が必要というもの

How to Define Early Chronic Obstructive Pulmonary Disease
https://doi.org/10.1164/rccm.201805-0880LE       PubMed: 30020809
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-0880LE

飲水不足膀胱炎再発有エピソード：飲水1.5L付加にて膀胱炎再発減少 抗生剤使用リスク減

Question  日々のトータルの水分摂取量不足の再発性膀胱炎閉経前女性へ毎日の水分摂取増加は膀胱炎予防となり得るか？

Findings  140名の再発性膀胱炎経験閉経前女性で、トータル水分摂取 1.5L未満の女性において、通常の水分摂取維持女性に比べ12ヶ月水分摂取増加した女性では膀胱炎エピソードは有意に回数減らす

Meaning 日々の水分摂取増加は日々の水分摂取少ない場合、再発性膀胱炎経験閉経前女性では膀胱炎予防となり得る




Effect of Increased Daily Water Intake in Premenopausal Women With Recurrent Urinary Tract Infections
A Randomized Clinical Trial
JAMA Intern Med. Published online October 1, 2018.
doi:10.1001/jamainternmed.2018.4204
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2705079



[要約]
意義：再発性膀胱炎女性では予防的意味Iで、水分摂取を推奨される事が多いが、サポートするデータは乏しい

目的  日々水分摂取量増加による閉経前女性の再発性膀胱炎回数への効果評価


デザイン、セッティング、被検者  ランダム化、オープンラベル、対照化、12ヶ月トライアル、臨床研究センター(2013-2016年）。再発性膀胱炎（1年前の間に3回以上のエピソード）の163名の健康女性、水分摂取評価 1.5L未満を的確とし、23を除外、割り付け140名。水分摂取、尿hydration、膀胱炎症状評価を、ベースライン、6ヶ月、12ヶ月受診時点で評価、月毎電話call


介入  ランダム割り付け、通常水分摂取に加え、水分 1.5L追加(water group)と追加なし群(対照）12ヶ月間

主要アウトカム測定　プライマリアウトカムは12ヶ月間の再発性膀胱炎回数
セカンダリアウトカムは、抗生剤使用レジメン回数、膀胱炎エピソード間平均期間、24時間尿中hydration測定

結果
被検者　140名　平均(SD)年齢 35.7(8.4)歳、膀胱炎エピソード 平均(SD)回数 3.3(0.6)
研究期間12ヶ月間で、平均(SD)膀胱炎エピソード数 water group 1.7(95% CI, 1.5-1.8)、対照群 3.2 (95% CI, 3.0-3.4)で　平均差 1.5(95%CI, 1.2-1.8; p＜ 0.001)

全体で、327膀胱炎エピソード、water group 111 vs 対照群 216

抗菌薬レジメン平均数は water group 1.9 (95% CI, 1.7-2.2) vs 対照群  3.6 (95% CI, 3.3-4.0)、差平均  1.7 (95% CI, 1.3-2.1; p＜ 0.001)

膀胱炎エピソード間の平均期間は water group 142.8 (95% CI, 127.4-160.1) vs 対照群　84.4 (95% CI, 75.4-94.5) 日間で、差平均 58.4 (95% CI, 39.4-77.4; p＜ 0.001)

ベースラインと12ヶ月間で、その差は尿量 (1.4 [0.04] vs 0.1 [0.04] L; p＜ 0.001) 、排尿量(void)　 (2.4 [0.2] vs −0.1 [0.2]; p＜ 0.001)増加、逆位尿浸透圧低下 (−402.8 [19.6] vs −24.0 [19.5] mOsm/kg; p＜ 0.001)

結論と知見　閉経前女性膀胱炎再発頻回・水分摂取少ない場合、水分摂取増加は再発膀胱炎予防に抗生剤忌避戦略として有効

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1.5Lかぁ　多いなぁ


日本で報道されなかった水中毒事故
Family of mother who died after drinking seven litres of water in radio contest for Nintendo Wii awarded £10m
https://www.dailymail.co.uk/news/article-1224051/Wee-For-Wii-water-drinking-contest-death-Jennifer-Stranges-family-awarded-10m.html

尿中アルブミンとCOPD発症リスクの関連性

肺の微小血管機能障害はCLRD(慢性下気道疾患)病態に直接関係し、ラットでの肺血管内皮細胞生存障害が肺の肺胞壁細胞のアポトーシスや気腫と関連するという報告あり、一方、血管内皮機能のメディエーターとしてceramideが気道閉塞、気道炎症・肺過膨脹に関連することがヒト・マウスモデルで確認され、画像ベースの微小血管マーカーでは網膜血管、心筋血管床、肺微小血管が成人肺機能・COPD重症度と関連する報告が異論ありながら存在する。一方、アルブミン尿は腎臓の血管内皮細胞障害のバイオマーカーで、全身の微小血管機能障害とも相関する。

never-smokerでも、尿中アルブミン/CrとCLRDイベントの関連性有意で、COPD発症のメカニズム上血管内皮傷害の役割が推定されるかも・・・



Albuminuria, Lung Function Decline, and Risk of Incident COPD: The NHLBI Pooled Cohorts Study
AJRCCM Articles in Press. Published on 28-September-2018 as 10.1164/rccm.201803-0402OC
https://doi.org/10.1164/rccm.201803-0402OC     
PubMed: 30261735


6ヶ所の米国住民ベースコホート
尿中アルブミン/Cr比　スポット検査
入院・死亡関連CLRD(慢性下気道疾患）発生を adjudication and/or administrative criteriaで分類

スポット検査時　肺機能悪化なし　10,961名　平均年齢 60歳、非喫煙者 51%、アルブミン尿 5.6mg/g、平均 FEV1低下　年間 31.5mL
ln-アルブミン尿 SDに対し、FEV1減少 2.81% (95% 信頼区間l [CI], 0.86-4.76%; P=0.0047)加速、同様 FEV1/FVC減少   (95% CI, 4.43- 17.62%; P=0.0011)加速、スパイロメトリ定義中等度・重度 COPD発生ハザード増加　15% (95% CI, 2-31%, P=0.0021)

イベントフォローアップ 14,213被検者あたり、ln-アルブミン尿 SD毎 COPD-関連入院/死亡率ハザード比増加 26%(95% CI, 18-34%, P<0 .0001="" nbsp="" span="">


喘息イベントは有意相関無し

現行喫煙・糖尿病・高血圧・心血管疾患無しの被検者でも同様相関

結論：米国民において、アルブミン尿は肺機能低下加速と関連し、スパイロメトリ定義COPD、COPD-関連イベント発生と相関

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ACE阻害剤とスタチンの認知症予防への可能性

あらためて・・・ということになるのだろうか？認知症治療（予防）一般に言えることだが、介入からその臨床的アウトカム差異発現まで随分な時間がかかり、利益こそが命題の企業側がトライアルをするには困難な分野である。これこそ国家的・国際的な行政レベルの取り組みが必要な臨床研究分野であろう。
メーカーの利益をくすねて、行政の財政的・人的負担を減らそうとばかりする厚労省や財務省じゃ・・・こういう発想は出てこないのだろうが・・・


RAS系

ARBよりACE阻害剤の方に機序的説得力があり、脂溶性ACE阻害剤が再度クローズアップ？　トランドラプリルだが、先発品販売中止してしまっている(https://e-mr.sanofi.co.jp/-/media/EMS/Conditions/eMR/di/information/preran_201711.pdf?la=ja-JP)。おそらく、薬効可能性を宣伝するところもないのだろう。

スタチン

• 脂溶性スタチンとしては、アトルバスタチン（リピトール）、ピタバスタチン（リバロ）、シンバスタチン（リポバス）、フルバスタチン（ローコール）
• 水溶性で気を吐いているロスバスタチン（クレストール）

Connecting the brain cholesterol and renin‐angiotensin (RAS) systems. Potential role of statins and RAS‐modifying medications in dementia
B. Petek  M , et al.
Journal of Internal Medicine, 28 Sep. 2018 8 https://doi.org/10.1111/joim.12838
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.12838?af=R


脳内の"RASおよびコレステロール代謝経路"は、全身性のcounterpartから自律しており、コレステロール代謝物27-ヒドロキシコレステロール（27-OHC）を介して相互に関連している。このシステムは、アミロイド-βカスケード、血管機構、グルコース代謝、アポトーシス、神経炎症および酸化ストレスから、記憶および認知症の病因に寄与する。


これらの治療と認知と認知症のリスクとの関係を調べた以前の研究では、一貫性のない結果出逢った。だが、この薬剤の血液脳関門浸透定義は困難で、認知作用機序は明確に確立されていない。

疫学的研究・臨床的研究ともバイアス潜在が明らかで、reverse epidemiology、適応バイアス、薬剤暴露定義問題、投与量の不明確性・変化性、アウトカムと薬剤の不適切グループ化など存在

脳コレステロールおよびRAS代謝の現在の知識、およびこれらの経路が神経変性に影響を与えるメカニズムを要約