COPD急性増悪へのマクロライド効果あるも、クラリス効果無し？

システマティック＆メタアナリシス

結論は

予防的アジスロマイシン・エリスロマイシン治療はCOPD急性増悪頻度を期間依存的にその頻度を抑制する。しかし、長期マクロライド治療は副作用頻度増加し、マクロライド耐性増加をもたらす。将来的に、フォローアップを広げた大規模・良デザインのRCTが必要でベネフィットリスク比を同定すべき

なのだが・・・


クラリス結論から除外されてる

臨床的アウトカムとして急性増悪以外は微妙

Long-term macrolide treatment for the prevention of acute exacerbations in COPD: a systematic review and meta-analysis
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease  Volume 13 Published 22 November 2018 Volume 2018:13 Pages 3813—3829
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S181246


11のRCTと一つの後顧的研究　2151例総数

長期マクロライド治療は１回以上の急性増悪症例総数を減少 (OR=0.40; 95% CI=0.24–0.65; P<0 .01="" 95="" ci="0.45–0.78;" p="" ratio="" risk="">
サブグループ研究で、アジスロマイシンとエリスロマイシン治療とも最小有効期間は６ヶ月間
加え、マクロライド治療はSGRTスコア改善する (P<0 .01="" nbsp="" p="">
入院頻度は治療群対照群で有意差認めず (P=0.50).

さらに、慢性的アジスロマイシン治療は副作用頻度増加　 (P<0 .01="" p="">

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クラリスは意味ないかも！

抗生剤耐性出現頻度中等度・高度ICUでは口腔洗浄/SDD/SOD戦略有効とは言えない

抗生剤耐性出現頻度の低い場合は、咽喉頭部除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）ではアウトカム改善効果示されているらしい

de Jonge  E,  et al.  Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomised controlled trial.  Lancet. 2003;362(9389):1011-1016. doi:10.1016/S0140-6736(03)14409-1PubMedGoogle ScholarCrossref

de Smet  AM,  et al.  Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients.  N Engl J Med. 2009;360(1):20-31. doi:10.1056/NEJMoa0800394PubMedGoogle ScholarCrossref

一方、以下論文の通りだとすると　抗生剤耐性出現頻度中等度・高度の場合

Standard care ：daily CHX 2% body washings and a hand hygiene improvement program

当面徹底することを推奨することとなる


Key Points

• 疑問点 クロルヘキシジン2％口腔洗浄、　選択的消化管除菌（selective digestive tract decontamination：SDD）と選択的咽喉頭部除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）の使用は、抗菌薬耐性頻度中等・高度のICU人工呼吸患者において、多剤耐性グラム陰性細菌による血行感染リスク減少と関連するか？
• 知見：8665名のランダム化患者で、クロルヘキシジン1％口腔洗浄、　選択的消化管除菌（selective digestive tract decontamination：SDD）と中咽頭の選択的除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）の使用は、クロルヘキシジン体洗浄ベースライン気管・手指衛生改善プログラムとｋ多剤耐性グラム陰性細菌のICU獲得血行感染に有意差を認めず(補正ハザード比, 1.13, 0.89 〜 0.70)
• 意義：抗生剤中等・高頻度ICUでの換気患者では、クロルヘキシジン1％口腔洗浄、SOD、SDDでは、標準ケアに比べ有意に多剤耐性グラム陰性菌血行感染有意減少差を認めず

Decontamination Strategies and Bloodstream Infections With Antibiotic-Resistant Microorganisms in Ventilated Patients
A Randomized Clinical Trial
Bastiaan H. Wittekamp, et al.
JAMA. 2018;320(20):2087-2098. doi:10.1001/jama.2018.13765

介入：
標準：　 daily CHX 2% body washings and a hand hygiene improvement program
ベースライン6−14ヶ月後、3つにランダム化

• CHX 2% mouthwash
• SOD (mouthpaste with colistin, tobramycin, and nystatin)
• SDD (the same mouthpaste and gastrointestinal suspension with the same antibiotics)

ｘ1日4回

主要アウトカムと測定項目：ベースラインとの比較

• プライマリアウトカム：ICU獲得MDRGNB血行感染出現頻度
• セカンダリアウトカム：28日死亡率

 結果：8665名患者（年齢中央値 64.1歳、男性 64.2%　5561名）
ベースライン、CHX、SOD、SDD期間各々 2251、2108、2224、2082名）

ICU獲得MDRGNB血行感染は144名、154エピソードで、ベースライン 2.1%、CHX　1.8%、SOD　1．5％、SDD　1.2%

ベースラインとの比較で絶対リスク減少は、CHX、SOD、SDD各々　 0.3% (95% CI, −0.6% to 1.1%)、0.6% (95% CI, −0.2% to 1.4%)、0.8% (95% CI, 0.1% to 1.6%)
補正ハザード比は、各々、　1.13 (95% CI, 0.68-1.88)、 0.89 (95% CI, 0.55-1.45)、 0.70 (95% CI, 0.43-1.14)

day 28粗死亡率リスクは、ベースライン、CHX、SOD、SDDで　31.9%、 32.9%、 32.4%、 34.1%

28-day死亡率補正オッズ比はCHX、SOD、SDDでベースライン比較  1.07 (95% CI, 0.86-1.32)、1.05 (95% CI, 0.85-1.29)、 1.03 (95% CI, 0.80-1.32)

免疫不全急性呼吸不全：High-Flow Nasal Oxygen治療の有益性明確にならず

急性呼吸不全患者への経鼻High-Flow Oxygen治療の標準酸素療法比較の有益性は FLORALI Study Group and the REVA Network(N Engl J Med 2015; 372:2185-2196)で明確化


しかし、　免疫不全患者の生存率は改善しているが、主にがん生存率改善、移植の拡大、免疫抑制剤など効果と思われるが、一方、免疫不全患者の急性低酸素血症＝急性呼吸不全(AHRF:acute hypoxemic respiratory failure)は以前死亡率が高い。侵襲的人工呼吸(IMV)が予後として鍵を担っている。非侵襲的人工換気（NIV)の生存改善はRCTのエビデンスとしては利益性は早期の単施設研究以外報告されていない。
High-flow nasal oxygen therapyは径鼻的加温・加湿酸素投与だが、ベネフィットに関しては標準療法付加価値があるかは議論のあるところ。AHRFの無人工呼吸期間増加し、90日死亡率改善報告あるものの、免疫不全患者では確認されていない。

HIGH multicenter RCT にて、AHRF状態の重度免疫不全患者において標準的酸素療法と比較してhigh-flow oxygen therapyの28日死亡率改善仮説検証


Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
The HIGH Randomized Clinical Trial
Elie Azoulay, et al.
JAMA. 2018;320(20):2099-2107. doi:10.1001/jama.2018.14282


介入：1：1ランダム化　　continuous high-flow oxygen therapy (n = 388) or  standard oxygen therapy (n = 388)

主要アウトカムと測定項目
プライマリアウトカム：28日死亡率
セカンダリアウトカム：28日めの挿管・人工換気、挿管後3日目のPaO2:FiO2、呼吸回数、ICU・入院期間、ICU獲得感染、患者comfort、呼吸困難






778名ランダム化患者（年齢中央値, 64 [IQR, 54-71] 歳; 女性　259 [33.3%] ）の内、776(99.7%)トライアル完遂
ランダム化時、呼吸回収中央値介入群と対照群：呼吸回数  33/min (IQR, 28-39) vs 32 (IQR, 27-38) 、 Pao2:Fio2 136 (IQR, 96-187) vs 128 (IQR, 92-164)
SOFAスコア中央値　両群 6(IQR, 4-8)

day 28の死亡率は群間差無し　 (35.6% vs 36.1%; 差, −0.5% [95% CI, −7.3% to +6.3%]; ハザード比, 0.98 [95% CI, 0.77 to 1.24]; P = .94)

挿管率群間差無し　(38.7% vs 43.8%; 差, −5.1% [95% CI, −12.3% to +2.0%]).

対照群に比較して、high-flow oxygen therapyランダム割り付け群は、PaO2:FiO2高値　 (150 vs 119; 差 19.5 [95% CI, 4.4 to 34.6]) 、6時間後呼吸回数少ない  (25/min vs 26/min; 差, −1.8/min [95% CI, −3.2 to −0.2]).

ICU滞在期間、ICU獲得感染、入院期間、患者comfort、呼吸困難スコアに有意差なし　 (8 vs 6 days; , 0.6 [95% CI, −1.0 to +2.2]　10.0% vs 10.6%; −0.6% [95% CI, −4.6 to +4.1], 24 vs 27 days; −2 days [95% CI, −7.3 to +3.3]),



重症免疫不全急性呼吸不全状態では、high flow oxygen theapyは標準酸素療法にくらべday 28死亡率改善せず

高血圧基準値：下げれば良いもんでもない

あったり前だと思うのだが・・・

本来、ベネフィットを有しない対象者まで含むこととなる。

ただ、10年リスクで評価して良いかどうかは？



Association of hypertension cut-off values with 10-year cardiovascular mortality and clinical consequences: a real-world perspective from the prospective MONICA/KORA study
Seryan Atasoy ,et al.

European Heart Journal, ehy694, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy694
Published: 21 November 2018  Article history

目的：住民ベース・コホートにおいて、Stage 1(S1)高血圧（収縮期血圧 130-139 mmHg、あるいは、拡張期血圧　80-89 mmHg)を、Stage 2(S2)カットオフ(140/90 mmHg以上）と比較して降圧カットオフ値を設定した場合の臨床的価値検証

方法と結果
 MONICA/KORA prospective study：11,603名(男性 52%、女性 48%;平均年齢 47.6歳）から、高血圧頻度と関連心血管イベント評価

S1カットオフ採用で34％→63%に高血圧頻度増加
S2高血圧の24％が治療不十分判断になる

フォローアップ10年間(70,148 人年）で、 致死性CVDイベント　370

補正CVD特異的1000人対死亡率は、正常高血圧に比較して、S2高血圧 1.61 [95% 信頼区間(CI) 1.10–2.25] 、S1高血圧　1.07 (95% CI 0.71–1.64)

Cox比例ハザードモデルでは、S2とCVD死亡率有意関連性 (1.54, 95% CI 1.04–2.28, P = 0.03)、相反リスクの存在でも相関(1.47, P = 0.05)
しかし、S1高血圧では統計学的有意性に到達せず　(0.93, 95% CI 0.61–1.44, P = 0.76)

S2被検者のうち、治療患者では非治療患者に比べうつ気分存在が有意に多い　 (47% vs 33%) (P < 0.0001)

結論：血圧カットオフ値を下げることは確かに高血圧患者を増加するが、CVD死亡率のより低い対象者を多く含むこととなる
加え、治療患者はうつ気分増加の蓋然性増加の可能性、これはネガティブ感情のラベリングを反映したものと考えられる

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最後が胸を打つｗ

動脈硬化性疾患一次予防：30年ベネフィットアプローチが10年リスクアプローチより優る

吹田スコアは　10年間リスク
http://www.ncvc.go.jp/pr/release/006484.html

より長期のしかもベネフィットアプローチに変えた方がより予防可能性が高まる

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一次予防のためのスタチン治療選択として、"30-year benefit approach"と”標準リスクに基づくアプローチ”で比較


標準スタチン使用適格性のために、NNT<7 p="">現在の推奨レベルでは適合とされないLDL-C高値若年者ではこのアプローチで同定することは一次予防のためのスタチン使用適合性決定にとってより最適なアプローチと言えるのでは？


A Long-term Benefit Approach vs Standard Risk-Based Approaches for Statin Eligibility in Primary Prevention
George Thanassoulis, et al.
JAMA Cardiol. 2018;3(11):1090-1095. doi:10.1001/jamacardio.2018.3476
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2706611

10年間ベネフィットアプローチ

横断研究 National Health and Nutrition Survey (NHANES) data set

10年動脈硬化リスクと、動脈硬化性心血管疾患の10年、30年間絶対的リスク減少(10年間ARR、30年間ARR)計算

5660万名の米国民を代表する1688名
スタチン適合性　CVR10 7.5%に基づく場合 9.5%、10-年間 ARR 2.3%に基づく場合 13.0%、 30-年間 ARR　17.5%

10年間リスク、10年間ベネフィット、30年間ベネフィット、それぞれのアプローチとも、ベネフィット可能性低い患者を避けるためにはベネフィットアプローチがより良い。


10年間ARR 閾値 2.3%以上の場合　 (平均年齢, 56 [95% CI, 54-57] 歳; 女性比率　22% [95% CI, 10%-34%] )に比べ、30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものはより若年 (平均年齢, 50 [95% CI, 48-52] 歳) で、より女性が多い(43% [95% CI, 26%-59%])


10年間ARR閾値 2.3%以上推奨では、平均リスク 9.3%[95% CI, 8.3%-10.2%]、平均LDL 110 [103-118] mg/dLで、それに比べ、
30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものは、10年間リスク低く(平均リスク4.7% [95% CI, 4.4%-5.1%]) 、LDL-C高値 (149 mg/dL [95% CI, 142-155 mg/dL)

10年、30年における予防的な動脈硬化性心血管疾患イベントは、30年間ベネフィットアプローチが最も多く (10年時点　296 000 、30年時点 203万) 、10年間リスク評価に基づくアプローチが最も少ない(10年次点 204,000、30年時点118万）

禁煙政策による二次喫煙減少→降圧効果→心血管疾患アウトカム改善効果

マクロ的にも国民住民の健康をまもるのが、政治・行政の責任のはず



Associations of Smoke‐Free Policies in Restaurants, Bars, and Workplaces With Blood Pressure Changes in the CARDIA Study
Stephanie L. et al.
Originally published21 Nov 2018Journal of the American Heart Association. 2018;7:e009829
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.118.009829

序文：禁煙法は二次喫煙暴露減少、心血管疾患減少と相関。しかし、禁煙施策が血圧減少と関連するかは不明の状態

方法と結果：CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) Study (1995–2011) 2506名の非喫煙成人被検者を、バーやレストラン、and/or非病院職場での100％禁煙施策を州、国、地域レベルで国勢調査住居地分けで検討
Mixed‐effects modelにて血圧、高血圧trajectoryをフォローアップ15年間相関調査
Fixed‐effects regression にて個体内拡張期血圧・収縮期血圧の変化と禁煙施策関連性推定
モデルは社会住民統計、健康関連指標、政策/地理共役要素補正
禁煙政策は対個人毎、個体内変化ともに収縮期血圧と相関
禁煙政策地域居住被検者は、禁煙政策のない地域の被検者に比べフォローアップ終了時収縮期血圧は平均レベルで低下(差平均予測　[in mm Hg]: レストラン: −1.14 [95% 信頼区間: −2.15, −0.12];　バー　: −1.52 [−2.48, −0.57]; 　職場　: −1.41 [−2.32, −0.50]).

レストラン・バーの禁煙政策は、個体内収縮期血圧減少と相関　;各々  −0.85 (−1.61, −0.09) 、−1.08 (−1.82, −0.34)

レストランの禁煙政策のみが、個人内拡張期血圧減少と有意関連 −0.58 (−1.15, −0.01)






結論：個体レベルではこの禁煙政策による血圧降下レベルは小さいかもしれないが、二次喫煙減少を伴うメカニズムにより禁煙政策は公衆衛生的に住民レベルで心血管健康改善の可能性を示唆する

糖尿病患者の運動前の負荷試験必要か？

糖尿病は心血管イベントのリスクで、習慣的運動でリスク減少示すが、冠動脈イベントが心配。また、silent虚血が糖尿病で存在するためリスクを懸念。運動負荷試験を無症候性糖尿病患者で施行することの是非不明。

ACSM(American College of Sports Medicine)は従来のCVDリスク要素に基づくスクリーニングは推奨していない。一方で運動してない糖尿病患者では中強度運動でさえ"medical clearance"を要求される。Framingham Risk 計算式で10年リスク10％以上、高強度運動では運動前に運動負荷試験考慮される場合がある。
無症候性2型糖尿病患者の冠動脈造影CT、心筋還流シンチグラフィ、心電図負荷試験何れも心血管イベントに影響を与えないという報告もあるも、多くのガイドラインで負荷心電図強要が多くなされている

故に、糖尿病患者の運動前運動負荷試験必要性（不要性）についての検討



Clinical Utility of Pre-exercise Stress Testing in People with Diabetes
Marni J. Armstrong, et al.
Canadian Journal of Cardiology
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2018.11.007

対象は糖尿病と、1つを超える心血管リスク要素のある被検者

糖尿病　1,705名中、運動前負荷テストを受けた被検者と受け無かった被検者を比較

心血管アウトカム(血管再建、心血管関連入院、心血管死亡) の組み合わせの差異を1年内 (2.8% vs. 1.9%, p=0.250)、次の1年でも認めず(3.1% vs. 4.6%, p=0.164)

1年内においては、血管再建に関しては負荷試験で多かった　 (2.1% vs. 0.8%, p=0.027)が、長期フォローアップでは差は認めず(平均3.4 年間)

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負荷試験は運動処方や長期予後評価に有益だろうが、コストにみあうか？、効果で侵襲的な検査艶有り、無症候性の糖尿病ほぼ全員に施行するには元々無理がある。故に、虚血症状示唆、既知冠動脈疾患、不整脈、うっ血性心不全、微小血管合併症可能性などに限定すべき・・・という提案


実現性のない推奨しても仕方が無いので、臨床実践的には妥当な線？