2019年2月7日木曜日

カナグリフロジンと2型糖尿病 日本人への包括的効果

日本人 カナグル:包括的臨床状態への効果

日本人を含むアジア人種の肥満頻度に比例しないメタボリックシンドロームの罹病率の高さ、内臓脂肪との兼ね合いが課題になっているだけに、以下の脂肪組織・アディポネクチン・インスリン感受性へのSGLT2iの効果は日本人T2D治療にとって頼もしい(別にSGLT2iクラス内比較してるわけじゃないから・・・他のSGLT2iでも同じかもしれないけど)



single-arm, single-center, open-label study という制限
体重および体脂肪量低下効果、ならびにそれに伴うインスリン抵抗性の改善効果確認

特に、CANAの投与による血中アディポネクチン濃度上昇ってのが印象深い

Effect of canagliflozin on the overall clinical state including insulin resistance in Japanese patients with Type 2 diabetes mellitus
Yoko Koike et al.
Diabetes Research and Clinical Practice
DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.01.029

2型糖尿病日本人患者:24週カナグリフロジン 100mg/日24週間投与

HbA1c、空腹時血糖、血中肝機能、血中アディポネクチン値有意低下

体重、内臓脂肪、皮下脂肪面積、脂肪量・除脂肪量、脂肪肝減少

血中アディポネクチン値変化量は有意に体脂肪・内臓脂肪面積変化に相関

グルコースクランプ検査:glucose infusion rate (GIR)  3.25 ± 1.53 → 4.11 ± 1.30 mg/kg/min (P < 0.05)


空腹時アディポネクチン変化量と内臓脂肪面積相関
 Pearson’s correlation coefficient.


2019年2月6日水曜日

脳波ガイド下麻酔で術後せん妄改善せず・・・でも生存率改善?

術後せん妄は高齢患者などに一般的かつ重要な合併症で、できるだけ麻酔深度を浅くするよう、 Bispectral index(BIS)は独自アルゴリズムにより意識レベルを0-100までの数値化するもの。ただ、BIS値と EEG burst suppression (deep coma) から完全覚醒までのスペクトラムの相関性の不一致が多くあるようでまだ議論の世界らしい。
このような未消化なテクノロジーを使って麻酔する倫理性は?と疑問ももたげるが、BISを用いた脳波ガイド下麻酔によるせん妄への影響

プライマリアウトカムが手術5日間内のせん妄発生率、セカンダリアウトカムは麻酔薬平均量・術中低血圧時間、術中覚醒時間、30日死亡率

せん妄発生率に有意差なし (157/604 (26%) vs 140/609(23%))
麻酔投与量は結果的に通常値量群より少なく (0.60 vs 0.80)

ただ、30日死亡率はEEGガイド下で少ない( 0.7% vs 3.1%)という筆者等にとっては意外な結果

以下、最近定例化しているGoogle翻訳

Effect of Electroencephalography-Guided Anesthetic Administration on Postoperative Delirium Among Older Adults Undergoing Major Surgery
The ENGAGES Randomized Clinical Trial
Troy S. Wildes, et al. ; for the ENGAGES Research Group
JAMA. 2019;321(5):473-483. doi:10.1001/jama.2018.22005


重要性術中脳波(EEG)波形の抑制は、過度の全身麻酔を示唆していることが多く、術後せん妄と関連しています。
目的:脳波ガイド下麻酔薬投与が術後せん妄の発生率を低下させるかどうかを評価すること。 
デザイン、設定、および参加者セントルイスのBarnes-Jewish病院で大手術を受け、全身麻酔を受けている60歳以上の成人1232人を対象としたランダム化臨床試験。募集は2015年1月から2018年5月までで、2018年7月まで追跡調査が行われました。 
介入患者は、1:1(心臓対非心臓手術と最近の転倒歴の陽性対で層別化)で無作為化され、EEGガイド下の麻酔薬投与(n = 614)または通常の麻酔治療(n = 618)を受けた。 
主な結果と対策主な結果は、術後1〜5日目の偶発性せん妄であった。術中の対策には、麻酔薬濃度、EEG抑制、および低血圧が含まれた。有害事象には、望ましくない術中の動き、想起による術中の意識、術後の悪心および嘔吐、医学的合併症、ならびに死亡が含まれた。
1232人の無作為化患者(年齢中央値、69歳[範囲、60〜95人]; 563人の女性[45.7%])の結果、1213人(98.5%)が主要転帰について評価された。術後1日から5日のせん妄は、ガイド群の604人の患者のうち157人(26.0%)および通常の治療群の609人の患者のうち140人(23.0%)で発生した(差、3.0%[95%CI、 -  2.0%から8.0%)。 %]; P = .22)。

中央値の呼気終末揮発性麻酔薬濃度は、通常の治療群よりも誘導群で有意に低かった(0.69対0.80最小肺胞濃度;差、-0.11 [95%CI、-0.13から-0.10)、およびEEG抑制を伴う平均累積時間有意に少なかった(7対13分;差、−6.0 [95%CI、−9.9〜 − 2.1])。平均動脈圧が60 mmHg以下で累積時間中央値に群間の有意差はなかった(7対7分;差、0.0 [95%CI、-1.7から1.7])。 
望ましくない運動は、ガイド付き患者137人(22.3%)および通常治療群95人(15.4%)に発生した。術中意識を報告した患者はいなかった。

術後の悪心および嘔吐は、ガイド付き患者48人(7.8%)および通常の治療群55人(8.9%)に報告されていた。重度の有害事象は、ガイド付き患者124人(20.2%)、通常治療群130人(21.0%)で報告されています。手術後30日以内に、ガイドグループの4人の患者(0.65%)および通常のケアグループの19人(3.07%)が死亡した。 
結論と関連性大手術を受けている高齢者では、通常の治療と比較してEEGガイド下麻酔薬投与は術後せん妄の発生率を減少させなかった。この所見は、この適応症に対するEEGガイド麻酔薬投与の使用を支持していません。



せん妄減少目的だったが、結果的に、浅い麻酔は術後死亡率を減らす可能性もある
混乱をもたらす結果となった



2019年2月5日火曜日

自動診察室血圧(AOBP)測定:システマティック・レビュー 診察室血圧のスタンダードとすべき?

自動診察室血圧
日本高血圧学会:http://www.jpnsh.jp/com_ac_wg2.html

家庭血圧・通常診察室血圧との関連で本邦でも検討されているが・・・

以下、リサーチ下診察室血圧や通常診察室血圧などとの比較システミック・レビュー


持続血圧測定が心血管イベント個別リスク予測として最良で一貫性があり多リスク要素と独立した存在であることは間違いない。一方、日常臨床でのマニュアル血圧測定の性作成と役割に関して疑義が投じられ、"white coat effect"だけでなく、正確性乏しくawake 血圧値との相関性さえ乏しいと指摘。oscillometric 血圧計は複数測定法の組み合わせで質改善をもたらす可能性あり、マニュアル測定法に劣ると言えなくなってきた。医師や看護師不要の Omron 907 (Omron Healthcare) と BpTRU (BpTRU Medical Devices Inc)など診療スタッフ不在下で血圧自動測定複数回施行できるようになった

Automated Office Blood Pressure測定を用いた方法とその他測定方法の比較に関するシステマティック・レビュー

Automated Office Blood Pressure測定法:機器毎測定法が異なる。
We considered unattended BP measurement recorded with fully automated devices as valid measurements of AOBP if they did not require any involvement of the patient, such as activating the device. All but 1 study14 used either the BpTRU (5 readings at 1- to 2-minute intervals after an initial test reading without antecedent rest), Omron 907 (3 readings, usually at 1-minute intervals with 5 minutes of antecedent rest), or the WatchBP Office (Microlife AG; 1-minute delay then 3 readings at 1-minute intervals).
No additional rest was mandated before the initiation of the AOBP measurements, although several studies,15-18 which otherwise followed AOBP principles, did include an additional rest period.

研究用血圧測定:research BP measurementや、ルーチン診察室血圧測定:routine office BP measurementと分けられているが、ややわかりにくい。定義が書かれている
We defined a research quality office BP as a measurement performed according to standard guidelines, such as those of the American Heart Association. A routine office BP measurement was defined as a manual or electronic BP reading taken in usual clinical practice and not as part of a research study. These readings were obtained retrospectively after office staff, who were unaware that the measurements would be used in a research study, had recorded them. In order for the BPs to be considered routine and to avoid observer bias, they could not be measured prospectively as part of a study.


Comparing Automated Office Blood Pressure Readings With Other Methods of Blood Pressure Measurement for Identifying Patients With Possible Hypertension
A Systematic Review and Meta-analysis
Michael Roerecke, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 4, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2018.6551
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2723074






収縮期血圧平均差 (MD): Automated Office Blood Pressure (AOBP) (Reference) とAwake Ambulatory Blood Pressure (ABP) Measurement;収縮期血圧AOBP 130 mm Hg以上サンプル
Weights are from random-effects analysis. TRUE-HTA is a study name.






Weights are from random-effects analysis. TRUE-HTA is a study name.




収縮期血圧平均差 (MD): Automated Office Blood Pressure (AOBP) (Reference) とRoutine Office BP Measurement;収縮期血圧AOBP 130 mm Hg以上サンプル
Weights are from random-effects analysis.


主要アウトカム測定:収縮期血圧と拡張期血圧の各測定値のプール化平均差(95% CI) 

結果:データ抽出は9279名被検者 31論文記事(男性 4736名、女性 4543名)
収縮期血圧 130 mmHg以上のサンプルで
ルーチン診察室血圧とリサーチ上の収縮期血圧測定値はAOBP測定値より高値
プール化平均差 ルーチン診察室収縮期血圧測定値との差 14.5 mm Hg (95% CI, 11.8-17.2 mm Hg; n = 9; I2 = 94.3%; P < .001) 
同様、リサーチ上の収縮期血圧測定値 7.0 mm Hg (95% CI, 4.9-9.1 mm Hg; n = 9; I2 = 85.7%; P <.001) 



結論と知見:自動診察室血圧(AOBP)測定は、患者を静かな空間に1人にするという適切環境下で行えば、ルーチンの臨床での診察室血圧測定値より性格で、持続血圧測定値に類似、white coat effect避けることができる平均AOBP値となる。
臨床医はこのAOBPに対して従来の診察室血圧測定法に比べ有益性不確かだとして迷いがあったが、このエビデンスに基づけば、AOBPは今こそ施行すべきルーチンの臨床実践の場で血圧測定手段である




日本の臨床の場でこのような環境構築可能な施設って限られると思う。

うちなんか田舎だから小屋を作ってってのは可能だろうが、出資分弁済可能な診療報酬なんて期待できないから・・・当面、高価な趣味の世界だろうなぁ



2019年2月4日月曜日

COPD:ActRII受容体遮断剤bimagrumabは骨格筋力増大するも運動耐用改善せず ただ、最大静的呼気圧改善



ミオスタチン( 細胞増殖分化因子: growth and differentiation factor 8 : GDF-8)、アクチビンA、アクチビンB、およびGDF-11はすべて、アクチビンII型受容体(ActRII)を介して作用する骨格筋量の負の調節因子。アクチビン受容体は、I型サブユニット(ALK4またはALK5)およびII型サブユニット(ActRIIAまたはActRIIB)からなるヘテロ二量体である。


以下 GDR-11だが・・・


https://media.springernature.com/full/springer-static/image/art%3A10.1186%2F1478-811X-7-15/MediaObjects/12964_2009_Article_63_Fig1_HTML.jpg


ミオスタチン遺伝子異常が骨格筋増大をもたらす
Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child
Markus Schuelke, et al.
N Engl J Med 2004; 350:2682-2688


ActRII受容体遮断薬であるbimagrumabの効果で大腿骨格筋量(TMV)増大をもたらす
COPD患者では筋力低下ししているが、筋力が低く機能が制限されているCOPD患者で増加する。
肺リハビリテーション(PR)は、運動能力と大腿四頭筋力の両方を増加させることが知られている運動療法で、急性と慢性の両方の状況でCOPD患者の大腿四頭筋ミオスタチン発現を減少させます。PRを完遂することは、COPDの増悪、救急部の受診、入院、および死亡の頻度の減少と関連。

筋肉量と運動能力も増加させる薬理学的アプローチは、生活の質(QOL)を改善し、COPD患者のケアに関連するコストを削減する可能性がある。ただ、非アンドロゲンベースの薬理学的同化剤の臨床経験は効果あれば少なく意義がある




Activin Type II Receptor Blockade for Treatment of Muscle Depletion in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized Trial
Michael I. et al.
AJRCCM  Vol. 199, No. 3  Feb 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201802-0286OC


week 4まで大腿筋量(TMV, cm3Week 4: +5.9% [3.4%, SD] vs. 0.0% [3.3%], P<0.001; Week 8: +7.0% [3.7%] vs. −0.7% [2.8%], P<0.001;Week 16: +7.8% [5.1%] vs. −0.9% [4.5%], P<0.001; Week 24: +5.0% [4.9%] vs. −1.3% [4.3%], P<0.001)

24週間で、両群 6MWD増加に差を認めず

副事象は筋肉関連症状、下痢、ざ瘡で、何れも軽症



筋力には影響無かったが、最大静的呼気圧の有意改善あり!


2019年2月2日土曜日

血中ヒアルロン酸:COPD重症度・生存率予測要素

気道のリモデリングと関連し、これらは細胞外マトリクス(ECM)の変化が生じ、気道壁肥厚、気道抵抗、弾性に関与する。ヒアルロン酸はHA合成酵素による合成、HYAL(ヒアルロニダーゼ)により分解する。

この合成・分解とCOPDの重症度・生存率など予後との関連が示唆された



Serum levels of hyaluronic acid are associated with COPD severity and predict survival
Eleni Papakonstantinou, et al.
European Respiratory Journal 2019; DOI: 10.1183/13993003.01183-2018

序文:ヒアルロン酸(HA)とその分解産物はCOPDにおいて肺の病態生理、気道リモデリングに重要
HAと分解産物(HYAL-1)がCOPD重症度・アウトカムに相関するか?
血中HAとその分解酵素(HYAL-1:ヒアルロニダーゼ-1)はCOPD重症度とアウトカムに相関するか?
安定COPD患者 80名の発見コホートにて血中HAを評価
vallidation cohort: HA、HYAL-1、HYAl−1酵素活性を、PROMISE 確認コホート638名から、評価、安定、急性増悪、急性増悪後 4週後で評価

発見コホートでは、血中HAは急性増悪で安定時期より高値  (p=0.015)
確認コホートでは、HAは中等症・重症急性増悪でベースラインより高値 (p<0.001) 、4週後も高値持続 (p<0 .001="" p="">補正 Charlson-score、年間急性増悪率、BODE-指数補正後、死亡時までの時間と相関し (p<0 .001="" nbsp="" p="">
血中HYAL-1は中等度急性増悪 (p=0.004)、重症急性増悪 (p=0.003) で増加するも、4週後は減少 (p<0.001)

HYAL-1酵素活性は安定時ベースラインでFEV1%予測比(p=0.034)と生存時間(p=0.017)と逆相関
血中HAはCOPD重症度と相関し、全生存率予測
HA分解産物は、気道閉塞や肺機能障害と相関




2019年2月1日金曜日

走りすぎても大丈夫?

「(爺さんたちの)マラソンのような高レベルの身体活動は体に良くない」という話を聞いたことがある。



論文は冠動脈石灰化レベル高い場合でも死亡リスクが高いというわけでもない
特に冠動脈石灰化レベル少ない場合はむしろ死亡確率減少



Association of All-Cause and Cardiovascular Mortality With High Levels of Physical Activity and Concurrent Coronary Artery Calcification
Laura F. DeFina, et al.
JAMA Cardiol. Published online January 30, 2019. doi:10.1001/jamacardio.2018.4628
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2722746



Cooper Center Longitudinal Study:予防医学施設 Cooper Clinicの前向き観察研究
1998年1月13日〜2013年12月30日、死亡率は 2014年12月31日までフォローアップ
明確な心血管疾患認めない健康被検者 21,758名、身体活動とCACスキャン施行

自己報告身体活動(MET/週)カテゴリー化  3000以上(n=1561)、 1500 to 2999 (n = 3750), and less than 1500 (n = 16 447)

CACスコアカテゴリー 100以上  (n = 5314) 、 100未満 (n = 16 444) Agatston units (AU)

主要アウトカムと測定項目:総死亡率、心血管疾患死亡率、(国内死亡統計指標: National Death Index Plus)

ベースライン平均(SD)年齢 51.7(8.4)歳


  • 3000 MET-分以上/週の男性は、それ以下の累積身体活動低下男性に比べ、CAC 100AU以上の蓋然性が高い
  • フォローアップ 10.4(4.3)年間、総死亡 759、心血管死 180、うち、3000 MET-分以上/週の場合、総死亡 40、心血管死亡 10例
  • CAC 100 AU未満、身体活動 3000 MET-分以上/週では1500 MET-分 未満/週に比べて死亡確率半減 (ハザード比 [HR], 0.52; 95% CI, 0.29-0.91)
  • CAC 100 AU以上の男性群に限っても、3000 MET-分以上/週男性は、1500 MET-分 未満/週に比べて総死亡率有意増加はない (HR, 0.77; 95% CI, 0.52-1.15)
  • 身体活発でない男性は、CAC 100 AU以上の場合、100 AU未満より死亡確率2倍 (HR, 1.93; 95% CI, 1.34-2.78)







最近、11km/h(11.5 MET)〜12km/h(12.4 MET)x1時間以上が基本なんだよなあ
60分x週 5回だと 3600 MET-分/週かぁ それ以上なんだけど・・・

https://exrx.net/Calculators/WalkRunMETs


外来呼吸リハビリテーション:喘息もCOPDと同様効果


呼吸リハビリテーションは運動トレーニング・自己管理教育を主たる構成要素とする集学的・包括的介入で、COPD患者では症状、運動能力、QOL改善をもたらす。軽症喘息の若年者での研究を検討し、肥満・非肥満患者への食事介入が最近検討されている。喘息でも運動によるQOLや運動能力改善効果、さらには一部研究ではFEV1、喘息コントロール、運動誘発性気管支収縮、気道炎症、不安・うつ、体重・脂肪組成などへの効果が期待されている。
一方、重症喘息患者の呼吸リハビリテーションの役割は研究が乏しい。
重症喘息は、COPDと異なり、肺胞ガスtransferは温存され、運動による低酸素血症は比較的生じないはず。COPD患者では運動中酸素飽和度低下とそれに伴う筋肉への酸素運搬の増加と換気効率減少が見られる特徴がある。経口ステロイドのためミオパチーにより呼吸筋および骨格筋の障害など、運動プログラムのデザインなど喘息にあわせたデザインが求められる。


Outpatient pulmonary rehabilitation for severe asthma with fixed airway obstruction: Comparison with COPD
Agnès Bellocq, et al.
Journal of Asthma, 1–9. doi:10.1080/02770903.2018.1541351
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/02770903.2018.1541351


後ろ向き研究にて、固定閉塞重症喘息患者を、性別・年齢・BMI・FEV1マッチ化COPDと比較して外来リハビリテーションの効果・耐用性比較

29名、気道閉塞中等度:median FEV1 57% [44–64]


ピーク時VO2はCOPDより喘息で高値  (19.0 [15.7–22.2] vs 16.1 [15.3–19.6] ml.min−1.kg−1, p = 0.05)

リハビリテーション後、喘息とCOPD群は共に有意で同様の定常負荷サイクリング試験耐用時間 ;[114–831] 秒、 377 [246–702] 秒
Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) total score変化量も同様 (–2.5 [–7.0 to 0.0] vs –2.0 [–5.0 to 2.0], p > 0.05)

SGRQのQOLスコアは有意に両群改善 (–14.0 [–17.7 to –2.0], p < 0.005 and –8.3 [–13.0 to –3.6], p < 0.0001)


固定気道閉塞重症喘息患者でも外来呼吸リハビリテーションの適応性や認容性同様





noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note