医療系勉強日記

2019年8月16日金曜日

就寝1−2時間前温浴は睡眠の質、睡眠効率、入眠潜時改善効果をもたらす

一般的な指導法が正しいということが確認された

Before-bedtime passive body heating by warm shower or bath to improve sleep:
Shahab Haghayegh, et al.
Sleep Medicine Reviews Volume 46, August 2019, Pages 124-135
https://doi.org/10.1016/j.smrv.2019.04.008
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1087079218301552?via%3Dihub

就寝前の温水シャワーや入浴などのWater-based passive body heating (PBHWB)：水ベースの受動的加温の効果がシンプルな睡眠の改善手段して推奨されることが多い。
入眠潜時：sleep onset latency (SOL)、中途覚醒：wake after sleep onset、睡眠効率：sleep efficiency (SE)、徐波睡眠、主観的睡眠の質検討された研究のシステミック・レビュー＆メタアナリシス

5322の候補論文が得られ、そのうち17が重複を除去した後に登録基準を満たし、13のメタ分析の比較可能な定量データ

40–42.5 °CのPBHWBは自己評価rate睡眠の質と睡眠効率、予定睡眠１−２時間前施行時入眠潜時１０分程度の短縮化を示した

これら知見はPBHWB効果のメカニズムと一致。PBHWBは、手掌と足底への血液灌流の増加による体温低下をもたらし、遠位から近位の皮膚温度勾配を増強して体の熱放散を強化する

しかし、PBHWBに関するこれら知見は研究報告が比較的少ないため追加研究が必要で、特に、適正なタイミングとその時間＋正確な効果メカニズム検討が必要。

Forest plot of standardized mean difference (Cohen's d) between treatment and baseline nights of sleep onset latency (SOL).

2019年8月13日火曜日

無症候性高血圧症の過剰治療： Emergency or Urgency

Overtreatment of Asymptomatic Hypertension—Urgency Is Not an Emergency

A Teachable Moment
JAMA Intern Med. 2018;178(5):704-705. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0126

高血圧と慢性膵炎の77歳の女性は、心窩部痛で入院した。彼女の包括的な代謝パネルと完全な血球数の結果は正常でした。腹部のコンピューター断層撮影は目立たなかった。慢性膵炎に続発すると考えられていた痛みを緩和するために、静脈内（IV）モルヒネが投与されました。彼女の痛みはモルヒネで十分に制御されていました。しかし、彼女の血圧は一時的に100/64 mm Hgに低下し、それに応じて3種類の家庭血圧薬が保持されました。翌日、患者は上腹部痛の再発を報告し、血圧は247/118 mm Hgであると記録されました。彼女はすぐにヒドララジン20 mgを1回1回投与し、血圧を90/54 mm Hgに低下させ、数時間低血圧を保ちました。彼女はめまい、吐き気、嘔吐を経験しました。彼女は、通常の生理食塩水と吐き気のための制吐薬を静注しました。翌日、彼女は急性腎障害を患い、そのために彼女の長期の低血圧が寄与した可能性が高い。彼女は腎機能が改善し、家庭用降圧薬で再開されるまで、さらに2日間モニターされました。

Teachable Moment

Hypertensive crisis は、蓋然性として内臓損傷をもたらす血圧の急激な増加です。end-organ damageの有無に基づいて、それぞれ hypertensive emergency or hypertensive urgencyとして分類されます。徹底した病歴と身体診察の実施は、 hypertensive emergency or hypertensive urgencyを区別する上で不可欠です。

hypertensive emergency の最も一般的な症状には、胸痛、呼吸困難、神経障害が含まれます。hypertensive emergency は、高血圧性脳症、脳卒中、急性肺水腫、腎不全などの生命にかかわる状態につながる可能性があるため、集中治療室への入院時に速やかに治療する必要があります。逆に、hypertensive urgencyは、コントロール不良のための高血圧の長期合併症を避けるために効果的な経口レジメンを見つけることに焦点を当てて、外来患者の環境で安全に治療することができます。

違いにもかかわらず、臨床医はしばしばemergency でも urgency でもIV降圧療法治療します。一連の後顧的研究では、すべての入院患者のうち4%がhypertensive urgencyのために1回IV降圧薬がオーダーされました。

ガイドラインでは、経口剤で高血圧の緊急性を管理し、数時間から数日かけて徐々に血圧を下げることを推奨しています。一方、高血圧emergencyには、すぐに注意を払う必要があり、静脈内投与薬で血圧を急激に低下させて症状を緩和します。

さらに、コントロール不良高血圧の潜在的な合併症の恐れは、積極的な治療を部分的に促進する可能性があります。この恐怖は、無症候性の血圧上昇において短期の主要な心血管有害事象の割合がまれであるという証拠にもかかわらず存在する可能性がある。
高血圧性urgencyを有するの58 000名超の外来患者対象の後顧的コホート研究では、救急部門に紹介された患者と外来環境で治療された患者の主要な心血管有害事象の発生率に差はなく、入院によるコスト増大をもたらすという結果であった。
高血圧urgency治療にはそれほど積極的ではないアプローチが安全に見えますが、IV薬剤による積極的な血圧低下は、この患者の場合のように、低血圧、脳卒中、臓器損傷などの有害事象につながる可能性がある。前述の後顧的報告では、高血圧性urgencyの治療により、患者の3分の1以上で有害事象が発生した。罹患率は、脳、冠状動脈、および腎臓の動脈床の血圧および/または血流自己調節範囲よりも低い血圧を変更することにより生じる可能性があり、これにより、灌流が実質的に減少し、虚血および梗塞に至る。

臨床医は、降圧療法を反射的に開始する前に、血圧上昇の原因を詳細に評価する必要がある。在宅血圧薬の不足、不安、痛み、体液量過多などの代替病因について患者を評価する必要があります。血圧を治療する前に、代替病因を最初に治療する必要がある。代替病因の治療にもかかわらず、患者が無症候性で高血圧である場合、経口降圧薬を開始しうる。
この患者は、ヒドララジン静注の代わりに経口降圧薬を選択した場合、潜在的に低血圧および静注液の必要性、制吐薬、腎臓損傷、入院期間の延長を回避できた可能性がある。
彼女の血圧を急速に下げるのではなく、彼女の心窩部痛に対処し、徐々に自宅の血圧レジメンを回復することに焦点を当てるべきであった。最終的には、高血圧性尿意切迫感の治療には、効果的な経口レジメンの確立が必要であり、コントロールされていない血圧の長期的な害と積極的な血圧低下の短期的な害を回避する。このような症例は毎日発生し、入院患者の介入を求めて、ケアチームが高血圧の緊急性でIV降圧薬を避け、胸痛や精神状態の変化などの臓器障害の症状を経験している患者に使用を制限するよう促す。

“Asymptomatic Hypertension—Urgency Is Not an Emergency”

でも、病棟やら外来で、騒ぐ人が居るんだよな

それと・・・

皆さんご存じだと思いますが、日本の添付文書に書かれているアプレゾリンの使用法は極めて乱暴なので注意しましょう！　いい加減添付文書直せよ

https://www.medicines.org.uk/emc/product/6710/smpc

Posology and method of administration

Adults: Initially 5 to 10 mg by slow intravenous injection, to avoid precipitous decreases in arterial pressure with a critical reduction in cerebral or utero-placental perfusion. If necessary a repeat injection can be given after an interval of 20-30 minutes, throughout which blood pressure and heart rate should be monitored. A satisfactory response can be defined as a decrease in diastyloic blood pressure to 90/100 mmHg. The contents of the vial should be reconstituted by dissolving in 1 ml of water for injection BP. This should then be further diluted with 10 ml of Sodium Chloride injection BP 0.9% and be administered by slow intravenous injection. The injection must be given immediately and any remainder discarded. Hydralazine may also be given by continuous intravenous infusion, beginning with a flow rate of 200-300µg/min. Maintenance flow rates must be determined individually and are usually within the range 50-150µg/min. The product reconstituted as for direct iv injection may be added via the infusion container to 500 ml of Sodium Chloride Injection BP 0.9% and given by continuous infusion. The addition should be made immediately before administration and the mixture should not be stored. Hydralazine for infusion can also be used with 5% sorbitol solution or isotonic inorganic infusion solutions such as Ringers solution.

アプレゾリン

http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/480866_2142400D1049_2_03

【効能又は効果】

高血圧性緊急症（子癇、高血圧性脳症等）

【用法及び用量】

ヒドララジン塩酸塩として、通常成人1回20mgを筋肉内又は徐々に静脈内注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

IDACO：自由行動下血圧と診察室血圧の総死亡と脳心血管病発症との関連

標準的血圧測定というのが問題なのだが・・・自動診察室血圧automated office blood pressure (AOBP) との対比で議論を呼びそう

AOBP vs ABPMは続く・・・

24時間と夜間の血圧値の組み合わせが脳心血管病発症リスク予測に有用
学校法人帝京大学 2019年08月07日 12時00分
https://japan.cnet.com/release/30355358/

Association of Office and Ambulatory Blood Pressure With Mortality and Cardiovascular Outcomes
Wen-Yi Yang, et al. for The International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) Investigators
JAMA. 2019;322(5):409-420. doi:10.1001/jama.2019.9811
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2740719

意義：血圧(BP)は全死亡率や心血管疾患特異的死亡率、非致死性アウトカムの既知のリスク要素。どの血圧指数がこれらアウトカムと強く関連することは実は不明確

目的：死亡及び複合的CVイベントと血圧指数の相関性を評価

デザイン・セッティング・被験者　長軸的住民ベースコホート研究 11135名(欧州、アジア、南アメリカ成人)、ベースライン観察：1988年5月〜2010年5月(最終フォローアップ 2006年8月〜2016年10月)

暴露：血圧測定：観察者とautomated office machine;24時間、昼間、夜間、dipping ratio(夜間血圧÷昼間血圧）

計測法

看護師または医師は、標準的な水銀血圧計または検証済みの聴診器またはオシロメトリック装置を使用して従来の測定値を取得した。従来の血圧が140/90 mm Hg以上の場合、または降圧薬を服用している場合、患者は高血圧であるとみなされた。
自由行動下血圧モニタリングの場合、ポータブルモニターで1日中30分間隔で、または昼間は15〜30分間隔で、夜間は20〜60分の間隔で歩行測定値を取得するようにプログラムされた。ヨーロッパおよび南アメリカの国では午前10時から午後8時まで、アジア諸国では午前8時から午後6時まで。対応する夜間の間隔は、ヨーロッパおよび南アメリカの国では真夜中から午前6時まで、アジア諸国では午後10時から午前4時まで。分析のために、歩行記録には、少なくとも6つの日中時間と3つの夜間測定値が含まれていなければならない。
医療環境で患者が監視されている最初の1時間の間に自動化されたデバイスによって取得された平均BP記録を使用した。
dipping ratioは、夜間血圧を昼間血圧値で割ることによって計算された。収縮期血圧に焦点を当てたのは、それが高齢者の主要な危険因子であり、この研究の患者の平均年齢が53.4歳だったため。収縮期血圧の所見を再現するために拡張期血圧を分析した。

カテゴリー分析で、dipping ratioはextreme dipping 0.80以下、normal dipping は0.80から0.90以下、nondipping 0.90から1.00以下、reverse dipping 1.00超

主要アウトカムと測定項目：多変量補正ハザード比(HRs)：血圧値 20/10 mmHg増加毎、死亡 or CVイベントリスク。心血管イベントは心血管死亡率＋非致死性冠状動脈イベント、心不全、卒中。モデルパフォーマンス改善性はAUCの変化で評価

結果
11,135名登録(年齢中央値 54.7歳、女性 49.3%)、フォローアップ年数中央値 13.8年間中、死亡 2836(1000人年対 18.5)、CVイベント経験 2049 (1000人年対 13.4)

両エンドポイントは有意に収縮期血圧indexと相関(p＜0.001)

夜間収縮期血圧値に対し総死亡率ハザード比 1.23 (95% CI, 1.17-1.28)、CVイベント 1.36 (95% CI, 1.30 - 1.43)

24時間収縮期血圧に対して、総死亡率ハザード比は 1.22(95% CI, 1.16-1.28)、CVイベント 1.45 (95% CI, 1.37 - 1.54)

他の全ての収縮期血圧index補正によっても、夜間・24時間持続収縮期血圧値のプライマリアウトカムへの相関は有意性残存　(HRs ranging from 1.17 [95% CI, 1.10-1.25] to 1.87 [95% CI, 1.62-2.16])

収縮期血圧 indexを含むbase modelによる死亡率へのAUC 0.83、CVアウトカムへのAUC 0.84

24時間血圧或いは夜間収縮期血圧をbase modelに加えるとAUC増加改善は、死亡率に関して 0.0013-0.0027、複合CVアウトカム 0.0031-0.0075

夜間or 24時間収縮期血圧が加わっているindexにさらにすべての血圧指数をモデルに加えても　モデルパフォーマンスは有意に改善せず
これらは拡張期血圧とも一致した所見である

dipping statusによるアウトカム変化

結論と知見
この住民ベースのコホート研究において、24時間および夜間血圧測定値高値ほど有意に死亡、複合心血管疾患アウトカムリスク増加し、他の診療所ベース、携帯血圧測定値補正後もリスク増加を示す。24時間及び夜間血圧測定値はCVリスク推定のための最適な測定方法と考えられ、他の血圧測定値による数値モデルのパフォーマンス改善は望めなかった

NHKをぶっつぶせ！：ガッテン推奨の膵癌検診に関わらずUSPSTFはagainst moderate-high certaintyにてagainst推奨

US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
Screening for Pancreatic Cancer
US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement
JAMA. 2019;322(5):438-444. doi:10.1001/jama.2019.10232
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2740727

研究著者：米国予防サービス特別調査委員会（USPSTF）

対象読者と目標声明：腫瘍医、胃腸病専門医、病理学者、放射線科医、病院医、プライマリケア医、かかりつけ医

目標は、無症候性成人の膵臓癌のスクリーニングに対する2004 USPSTF勧告を更新

解決された質問：　USPSTFは、無症候性成人の膵臓癌のスクリーニングを推奨していますか？

研究の概要と展望：　
無症状成人膵癌検診に関し、賛成・反対の新規エビデンスレビューについて、USPSTFは改め、該当者に対する疾患検診に関して、2004年にあった以前の推奨である、against"D"推奨を再確認した
D gradeはこのサービスに関しagainstを推奨し、これは、“総量としてのベネフィットをもたらさず、ベネフィットを上回る有害性があり”、"中等〜高度”の確からしさがある

NHKをぶっつぶせ！
試さなくなったNHK ガッテン！に要注意。エコーですい臓がん超早期発見というけど専門家は有害と指摘
https://blogs.itmedia.co.jp/sakamoto/2018/10/nhk-Cancer-%20Gattenn.html

この番組では、以前、経口減感作薬剤を知見段階で紹介してた“馬鹿”がいたが、あの医者の処分はどうしたんだ？
そもそも“どろどろ”起源の番組　この番組をまずはぶっ潰すべき

NHK恒例の勇み足：治験中の治療法（NIRS）を“確かな治療法”として放送するらしい
https://kaigyoi.blogspot.com/2012/02/nhknirs.html

山本病院詐欺事件：おそまつなNHKの医学的認識　これで公共放送と言えるのか？2009年 07月 04日
https://intmed.exblog.jp/8557879/

ＮＨＫ　ためしてガッテンの新薬過剰宣伝2010年 12月 21日
https://intmed.exblog.jp/11756698/

｢奇蹟の詩人｣放置のNHKはぶっ潰した方が良い

2019年8月10日土曜日

認知症発症に関わるライフスタイルと遺伝子リスク

”予防・治療に関連する基礎研究を強化すると共に、予防に関するエビデンスの収集の推進”というのが日本の施策にも提言されているようだ
https://www.kantei.go.jp/jp/singi/ninchisho_kaigi/yusikisha_dai2/siryou2.pdf

若年発症認知症の一部は原因遺伝子明確なものがあり早期の研究進展が望まれる
一方、一般的な高齢発症認知症は遺伝的要素としてpolygenicであり、さらにはライフスタイルの影響あり、遺伝的影響が希釈化あるいは濃縮化する可能性がある

Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia
Ilianna Lourida, et al.
JAMA. 2019;322(5):430-437. doi:10.1001/jama.2019.9879

意義遺伝的要素は認知症リスクを増加させるが、これはライフスタイルによりどれほどoffsetできるかは不明

目的健康的ライフスタイルは遺伝的リスクにかかわらず認知症リスク低下と関連するか？

デザイン、セッティング、被験者　後顧的コホート研究でヨーロッパ民族60歳以上成人でベースラインで認知機能異常や認知症を有さない成人
UK Biobank study （2006年から2010年からフォローアップ 2016 or 2017年まで）

暴露　polygenic risk score：低(最小5分位)、中間(2-4位置の5分位)、高(最大5分位)リスク影後李、加重健康ライフスタイルスコア（現行喫煙なし、定期的身体活動、健康食、中等アルコール摂取を良好、中間、不良ライフスタイル分け）

主要アウトカムと測定項目全原因認知症(入院・死亡記録確認)

結果 196,383名(平均{SD]年齢 , 65[2.9]歳、女性 52.7%)、フォローアップ 1,545,433人年(中央IQR フォローアップ 8.0[7.4-8.6]年間]
全体でライフスタイル　良好 68.1%、中間 23.6%、不良 8.2%

polygenic risk scoreに関し、20％が高リスクスコア、60% が中間リスクスコア、20％が低リスクスコア

高遺伝リスク　発症 1.23% (95% CI, 1.13%-1.35%) vs 低遺伝リスク 0.63% (95% CI, 0.56%-0.71%) (補正ハザード比, 1.91 [95% CI, 1.64-2.23])

高遺伝リスク＆不良ライフスタイル　認知症発症 1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%) vs 低遺伝リスク＆良好ライフスタイル　発症 0.56% (95% CI, 0.48%-0.66%) (ハザード比, 2.83 [95% CI, 2.09-3.83])

遺伝リスク、ライフスタイル要素の有意相互相関認めず (P = .99)

高遺伝リスク被験者中、良好ライフスタイル発症 1.13% (95% CI, 1.01%-1.26%) vs 不良ライフスタイル 1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%) (ハザード比, 0.68 [95% CI, 0.51-0.90]).

結論と知見　認知障害・認知症なし高齢成人において、不良ライフスタイル＆高遺伝リスクは有意に認知症リスク増加と関連する
良好なライフスタイルは高遺伝子リスクを有する被験者において認知症リスク低下と関連する

遺伝的要素とライフスタイル要素がアルツハイマー病や他の認知症タイプでも一定の役割を果たす。amyloid precursor protein(APP; OMIM;104760)、presenilin 1 (PSEN1; OMIM:1-4311)、presenilin 2(PSEN2: OMIM:600769)遺伝子は若年アルツハイマー病の原因だが極限られた比率。多くの認知症では多遺伝子リスク要素で、ε4 allele(APOE; OMIM; 107741)が知られている。欧州民族での老年発症アルツハイマー病の多数リスクallele複合スコアが定量的に検討されている

遺伝子スコア：

LambertJ-C,Ibrahim-VerbaasCA,HaroldD,　et al; European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI); Genetic and Environmental Risk in Alzheimer’s Disease; Alzheimer’s Disease Genetic Consortium; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease.

Nat Genet. 2013;45(12):1452- 1458. doi:10.1038/ng.2802

2019年8月9日金曜日

片頭痛とカフェイン入り飲料の関連性：非線形オッズ増加

カフェイン入り飲料１日３サービング以上ならその日以降数日頭痛発症と関連
１−２サービン津程度では同日頭痛と関連せず

Prospective Cohort Study of Caffeinated Beverage Intake as a Potential Trigger of Headaches among Migraineurs
Elizabeth Mostofsky, et al.
American Journal of Medicine.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.02.015
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(19)30210-4/fulltext

目的
カフェイン入り飲料摂取の当日及びそれ以降の日の片頭痛トリガーとしての役割

方法
前向きコホート研究で１０１名のエピソード的片頭痛で連日朝夕電子日記
98名6週以上の日記 2016年3月〜2017年10月
毎日被験者はカフェイン入り飲料摂取と他のライフスタイル要素、片頭痛性頭痛毎のタイミングと特性を記録
カフェイン入り飲料摂取の日の片頭痛頻度と摂取しない日の同一個人の片頭痛頻度をどの曜日かを斟酌
条件付きロジスティクス回帰を用いオッズ比と95％信頼区間使用

結果
98名(女性 86名)、平均年齢 35.1歳、白人 83%、ヒスパニック・ラテン10％、頭痛開始時年齢平均 16.3歳
トータルで、観察 4467日の間で 825の片頭痛
カフェイン入り飲料摂取の数とその日の片頭痛発生オッズに統計学的に非線形相関あり (P-quadratic trend = .024)
摂取量レベル毎の推定値は統計学的有意に至らず
相関性は習慣的摂取と避妊治療によりばらつき

結論
カフェイン入り飲料摂取と当日片頭痛発生オッズに非線形の相関有り
これはカフェイン入り飲料摂取がその日の片頭痛トリガーとなることを意味している

イクスタンジカプセルなどアンドロゲン抑制療法と心室早期再分極

アンドロゲン抑制療法（androgen deprivation therapy：ADT）を受けている前立腺がんの男性は、torsades de pointes (TdP) およびQT延長のリスクがある。

国際的pharmacovigilance database VigBase, n=6,560,565個別症例安全性報告でADTに関連するaLQTS(獲得性Long-QT症候群）、TdP、突然死の検討
評価された10人のADTのうち、7人が突然死、TdP、および後天性長QT症候群（aLQTS）との不均衡な関係を示したと、パリのソルボンヌ大学のJoe-Elie Salemらが報告
前立腺癌の治療に使用される他のADTと比較して、エンザルタミド（Xtandi）はより多くの死亡に関連（8.1％vs 17％; P <0 .0001="" circulation="" p="">

Androgenic Effects on Ventricular Repolarization: A Translational Study From the International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes
Joe-Elie Salem, et al.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040162

aLQTS(n=168) and/or TdP(n=68 ; 11% 致死性）
突然死 99

日本の添付文書

https://amn.astellas.jp/jp/di/list/xta-t/if_xta-t.pdf
薬力学的試験及び QT/QTc 評価試験
該当資料なし
＜参考＞イクスタンジカプセルの国内第Ⅰ/Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験より、去勢抵抗性前立腺癌患者における血漿中薬物濃度と ΔQTcF(QTcF 間隔のベースラインからの変化量)との関係を検討した結果、日本人患者及び外国人患者ともにイクスタンジカプセルの申請用法・用量における曝露量において、臨床的に問題となるような QT 延長リスクは低いと考えられた。

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