COVID-19：空気、表面環境、感染防御装置のコンタミネーション

サンプル数が少ないが、対策上示唆に富む報告だと思う

ただウィルス培養がなされてないため、RT-PCR陽性すなわち、virulenceやpathogenicity、伝播性を意味しないわけで・・・解釈は困難

トイレ周りの環境は意外と見逃されてるかも
とくに、不特定多数の利用する環境のトイレなど注意が必要かも


Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient
Sean Wei Xiang Ong, et al.
JAMA. Published online March 4, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3227
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762692

2020年1月24日から2月4日まで、3名の患者が、シンガポールにあるSARS-CoV-2アウトブレイク・センターへ空気感染隔離室(1時間に12回換気する部屋、控え室と浴室あり）へ入室、26ヶ所の表面環境サンプル採取。
病室入室医師からのPersonal protective equipment (PPE)も採取
消毒加湿咽頭スワブを用いた
空気サンプリングを　SKC 大学ポンプを使用し2日施行(37 mm フィルターカセットと 0.3-μmポリテトラエチレンフィルター　4時間　5L/分）を部屋と控え室で行い、室外で Sartorius MD8 microbiological sampler (gelatin membrane filterを用い15分  6 m3/h) 使用
 
RNA-dependent RNA polymerase and E genesターゲットのreal-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) でSARS-CoV-2検出
サイクル閾値、すなわち、で、抗ウィルス付加を示唆するより低値として定量化したRT-PCRの閾値を横断する蛍光シグナルを必要とするサイクル数




サンプルは2週間のうち5日採取。


1名の病室はルーチン・クリーニング前に採取し、2名の患者の病室はルーチンクリーニング後採取


高度接触エリアの1日2回のクリーニングを sodium dichloroisocyanurate 5000ppmで施行
床は1000 ppmで毎日クリーニング


臨床データ(症状、罹病日数、RT-PCR結果)とクリーニングのタイミングを収集し、サンプリング結果と相関する
陽性比率を環境スワブ陽性の部屋として計算
より多施設となる研究の一部となることを施設のレビューボードがインフォームドコンセントを承認済

結果：

患者Aの部屋は罹病日day 4、day 10でサンプル採取し、この間はルーチンのクリーニング後、有症状。すべてのサンプルでは陰性。


患者Bはday 8で有症状、day 11では無症状；これら2日でクリーニング後採取したサンプルは陰性







患者Cはルーチンのクリーニング前に採取し結果陽性で、部屋の15ヶ所のうち13ヶ所(87%)で陽性で、5ヶ所のトイレットの場所の内3ヶ所（toilet bowl、シンク、ドア・ノブ）(60%)
控え室や廊下は陰性。患者Cは肺炎ではないが下気道症状あり、2回の便サンプルでSARS-CoV-2　RT-PCR陽性で、下痢症状はなかった。患者Cはウィルス排出大きく、サイクル閾値は鼻咽頭サンプルで 25.69、対して 患者A　31．31、患者B　35．33であった

shoe front 表面から、Personal protective equipment (PPE) swab1つのみ陽性他の全てのPPEでは陰性
すべての空気サンプルは陰性

ディスカッション：

軽度の上気道病変を伴う1人のSARS-CoV-2患者による広範な環境汚染がありました。便器と手洗い台のサンプルは陽性であり、便中のウイルス排出が伝播の潜在的な経路である可能性が示唆された。洗浄後のサンプルは陰性であり、現在の汚染除去対策で十分であることを示唆しています。

環境汚染の程度にもかかわらず、空気サンプルは陰性でした。排気口から採取された綿棒は陽性であり、ウイルスを含んだ小さな液滴が気流によって置き換えられ、通気口などの機器に堆積する可能性があることを示唆しています。靴のカバーはPPEの推奨事項の一部ではないため、陽性のPPEサンプルは驚くことではありませんでした。準備室と清潔な廊下での否定的な結果が示すように、汚染された履物から伝染するリスクは低い可能性があります。

この研究にはいくつかの制限があります。まず、生存率を示すためにウイルス培養は行われませんでした。第二に、アウトブレイク中の運用上の制限により、方法論に一貫性がなく、サンプルサイズが小さかった。第三に、サンプリングされた空気の体積は総体積のごく一部に過ぎず、室内の空気交換は空気中のSARS-CoV-2の存在を希釈することになります。これらの予備的な結果を確認するには、さらなる研究が必要です。

SARS-CoV-2患者による呼吸器の飛沫や糞便による著しい環境汚染は、環境が感染の潜在的な媒体として示唆されており、環境および手指衛生の厳格な遵守の必要性をサポートしています。

EGFR阻害剤誘発皮疹に対するFGF7治療効果の可能性

New Insight on Preventing EGFR Inhibitor–Induced Adverse Effects
JAMA. 2020;323(9):814. doi:10.1001/jama.2020.0812
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762286


EGFR阻害剤治療

治療を開始してから数週間以内に、ほとんどの患者は顔と上の体幹に発疹を発症する。発疹は継続的な治療で広がり、かゆみを伴い、患者は二次感染や実質的な毛髪や爪の変化を経験する可能性があります。ほとんどの場合は軽度ですが、患者の最大17%の症状は、薬の服用量を下げたり、完全に服用を中止するのに十分な不快感を引き起こし・・・

Sibiliaのチームらは以前、皮膚にEGFRを欠いているマウス、またはEGFR阻害剤で治療されたマウスが毛包の異常および皮膚炎症を示していることを実証(Mol Cell Oncol. 2015 Oct-Dec; 2(4): e1004969. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905346/)

EGFRが不在またはブロックされると、毛髪の噴火のプロセスが深刻な皮膚バリアの破壊を引き起こし、アトピー性皮膚炎に似た重度の皮膚疾患を発症する可能性がある




・・・・・・
これらのメカニズムを標的とする治療戦略として線維芽細胞増殖因子7(FGF7)を検討した。タンパク質は皮膚のケラチノサイト細胞上で高度に発現し、EGFRと同様のシグナル伝達経路を活性化する。期待されるように、FGF7を有するEGFR欠損マウスを予防的に治療し皮膚バリアを保存し、炎症を遮断した。


FGF7-based drug called palifermin ；パリフェルミン　（日本未発売？）
https://www.kegg.jp/entry/dr_ja:D05338

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高血圧：prescribing cascade: カルシウム拮抗剤第1選択時注意を

住民ベースコホート41,086名の高血圧症高齢者で、新規カルシウム遮断剤（CCB)処方は有意にループ系利尿剤処方率増加をもたらす

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序文から

Adverse drug events (ADEs) (eg, CCB-induced edema) that are misinterpreted as new medical conditions and can be associated with subsequent prescription of a potentially unnecessary drug therapy have been described as prescribing　cascades.

prescribing cascadeとは、医療状態を誤認し不要薬剤処方と関連する可能性のある事態で、カルシウム遮断剤(CCB)による末梢性浮腫を利尿剤で対応しようとして降圧利尿剤を追加する状態

CCBは末梢性浮腫を2−25％程生じ、最も使用されることの多いアムロジピンが多く、nonDHP　CCBや新規lipophilic DHP CCBで生じやすい

Evaluation of a Common Prescribing Cascade of Calcium Channel Blockers and Diuretics in Older Adults With Hypertension
Rachel D. Savage, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2019.7087
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2761272

高血圧高齢者(66歳以上)
CCB 6,6494名新規41,086名 vs 他の降圧薬　66,494 、薬物療法無し 231,439名

指標日(調剤日など）で、平均年齢 74.5(SD, 6.9)歳で、女性 191 685 (56.5%) 
CCB新規調剤された場合90日でのループ利尿座位調剤累積頻度は対照群2群より高率　(1.4% vs 0.7% and 0.5%,P＜ .001)

補正後CCB新規調剤者では、ループ系利尿剤調剤率はACE阻害剤、ARBに比較して多い
(HR, 1.68; 95% CI, 1.38-2.05 指標日30日 [days 1-30]; 2.26; 95% CI, 1.76-2.92 その後30日 [days 31-60]; 2.40; 95% CI, 1.84-3.13 3ヶ月フォローアップ [days 61-90])

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浮腫を気にするような人には最初から他薬剤選択をする。特に、立ち仕事や座位長時間女性では・・・という配慮があればescape少なくなると思うけど（知らんけど

医師の認知症発症リスクはそれ以外の一般と同じ

・・・だろうと思ってた！

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3460名のうち医師 104名を含む70歳以上の住民ベースMayo Clinic Study of Agingコホート研究
医師と一般住民を比較して認知症発症リスクを比較
認知症評価はベースラインと約15ヶ月毎認知機能評価
医師は一般住民より高齢で男性がほとんど(93.3%)

結論から言えば、ベースラインで認知症なしでのその後の認知症発症頻度は一般住民と差が無かった

Medical Doctors and Dementia: A Longitudinal Study
Maria Vassilaki, et al.
JAGS 00:1-6, 2020 pdf
The American Geriatrics Society

＜序文から＞

医師は死亡率は低く、より健康的なライフスタイルが一般より多いとされた以前の報告がある。だが、自殺、燃え尽き、メンタル疾患は医師以外の集団より多いとされる。
医師の健康は家族や医療システム、患者へ影響を及ぼし、医療への障壁は一般と同様で、恐怖、落ち込み、自制困難、経済的コスト、時間負担などだが、それに、医師仲間から認知機能評価や診断を受けるというメンタル的障壁もある

なるほどなぁ・・・

Nonobstructive Chronic bronchitis：非閉塞性慢性気管支炎 喫煙既往群での臨床的影響

疫学的調査から臨床診断名をつけることから混乱がはじまったとも思える慢性気管支炎という病名

コホート研究から患者個人個人に病名に割り付ける手法の難しさ

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英国の公害から始まった概念だとおもうが、英国MRCの1965年報告での2年連続3ヶ月以上継続の湿性咳嗽を主症状とする気道過分泌を主張とする疾患群
慢性閉塞性気管支炎を除外した残り・・・慢性非閉塞性気管支炎

Nonobstructive Chronic bronchitis

Chronic bronchitis is an inflammatory disease of the airways of the lungs that affects approximately 6% of the U.S. population. This condition was well defined and classified in a 1965 report to the British Medical Research Council (MRC), which stated, "the essential clinical abnormality common to all persons with chronic bronchitis ... is bronchial hypersecretion which is usually manifest as productive cough" . Hypersecretion was considered to be "chronic or recurrent" if expectoration "occurred on most days during at least three consecutive months for more than two successive years". The report further stated that "it is possible to recognize simple, mucopurulent, and obstructive forms of chronic bronchitis separately or in combination with each other" and proposed the term "chronic obstructive bronchitis" to describe those with "chronic bronchitis in which there is persistent, widespread narrowing of the intra-pulmonary airways, at least on expiration, causing increased resistance to airflow".
In the nearly fifty years since the MRC report was published, the definition and classification system for chronic bronchitis (CB) have persisted without substantial modification, but the attention paid to CB has diminished substantially in comparison to other pulmonary conditions. Moreover, clinicians and researchers alike have tended in recent decades to focus on one particular form of CB, namely chronic obstructive bronchitis. That condition is especially serious, since it combines the activity limitations and increased mortality that are characteristic of COPD with the diminished quality of life associated with bronchitic symptoms. Furthermore, the presence of CB enhances the risk of exacerbations among those with COPD.

https://www.nhlbi.nih.gov/events/2011/non-obstructive-chronic-bronchitis

Association of Nonobstructive Chronic Bronchitis With Respiratory Health Outcomes in Adults
Pallavi P. Balte, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 2, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0104

意義  慢性気管支炎は喫煙と若年者電子タバコ使用と関連するが、気道閉塞野内あるいは臨床的喘息のない人の慢性気管支炎(nonobstructive chronic bronchitis:非閉塞性慢性気管支炎と以下訳す)が呼吸器健康アウトカムと関連しているかは不明

目的  非閉塞性慢性気管支炎は成人喫煙既往或いは非喫煙成人の呼吸器健康悪化アウトカムと関連しているか検証

デザイン・セッティング・被験者  前向きコホート研究；：22,325名成人で初期気道閉塞(閉塞定義：FEV1/FVC＜ 0.70)もしくは臨床的喘息をベースラインで認めない対象者
9つの米国一般住民コホートからのデータに基づきharmonizeされたNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Pooled Cohorts Study
現在の研究はコホートのうち5つのデータに基づく。被験者は1971年8月〜2007年5月まで登録、2018年12月までフォローアップ

暴露  非閉塞性慢性気管支炎はベースラインで質問で定義し、咳嗽と喀痰3ヶ月以上連続2年以上連続とした
主要アウトカムと測定項目  肺機能は拡張剤使用前スパイロメトリにて評価
慢性下気道疾患による入院と死亡と、呼吸器疾患関連死亡率をイベント補正・適応クライテリアにより定義
モデルは喫煙状態と人体測定、社会住民統計、喫煙関連要素により補正
比較群は非閉塞性慢性気管支炎でない被験者


結果  22 325名成人解析、平均(SD) 年齢 53.0 (16.3)歳 (range , 18.0 - 95.0歳)、女性 58.2%、非ヒスパニック白人 65.9%、喫煙経験無し 49.6%

11,082名人年として99,869フォローアップ中
非閉塞慢性気管支炎(300名 [2.7%])では、非閉塞性気管支炎と比べ、FEV1減少 (4.1 mL/y; 95% CI, 2.1-6.1 mL/y) 、FVC減少(4.7 mL/y; 95% CI, 2.2-7.2 mL/y)促進し、慢性下気道疾患関連入院と死亡率リスク増加 (hazard ratio [HR], 2.2; 95% CI, 1.7-2.7)し、呼吸器関連死亡 (HR, 2.0; 95% CI, 1.1-3.8)及び全原因死亡率 (HR, 1.5; 95% CI, 1.3-1.8) 増加した

11,243非喫煙者、120,004人年フォローアップ中
非閉塞慢性気管支炎(151 [1.3%])では、非閉塞性気管支炎と比べ、慢性下気道疾患関連入院または死亡率増加 (HR, 3.1; 95% CI, 2.1-4.5)

非閉塞慢性気管支炎はFEV1/FVC減少及びインシデンタル名気道閉塞とは相関しない

非閉塞性慢性気管支炎の症状（ie,　慢性咳嗽、喀痰）1つ以上の存在は喫煙既往(11.0%)、非喫煙者(6.7%)で多く存在し、副事象的健康アウトカムと相関する


結論と知見  非閉塞慢性気管支炎は副事象的健康アウトカムと関連、特に喫煙既往者で、リスク層別化しターゲット化治療に適する高リスクphenotypeだろう

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エディトリアルから・・・

Long-term Sequelae of Nonobstructive Chronic Bronchitis—Is Airflow Obstruction Important?
Prescott G. Woodruff, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 2, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2019.7280
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2762573

重要な呼吸器疾患phenotypeだが注目されてこなかったこの病態・病名に関して新た疑問が生じる

• Is nonobstructive chronic bronchitis a unique clinical entity or is it precursor to COPD? ：非閉塞性慢性気管支炎はユニークな臨床的entityなのか、COPDの前駆状態なのか？
• Are standard criteria for COPD too insensitive to detect early obstructive lung disease?：COPD標準クライテリアがあまりに感度悪く、早期閉塞性肺疾患を検知できないのでは？
•  Is it time to abandon spirometric results as a defining characteristic for COPD? ：COPD明確にする特性としてのスパイロメトリーを放棄すべき時なのか？
•  Does the pattern of airway inflammation or the pattern of response to airway inflammation differ between ever smokers and never smokers?：喫煙既往と非喫煙者の気道炎症のパターンや気道炎症への反応パターンが異なるのか？

（独り言；Both the British Medical Research Council and the American Thoracic Society の定義そのものも暫定的という印象なのだが、果たして妥当なのか？）

慢性気管支炎はmucous hypersecretionとgel-forming mucin 5A(MUC5AC)の過剰発現と関連しているが、アジスロマイシンがMUC5ACとCOPD急性増悪減少をもたらすが、activeな喫煙者ではアジスロマイシンは急性増悪を減少指せないのは杯細胞過剰分泌とMUC5ACのupregulationが関連する可能性がある

USPSTF推奨：青年・成人C型肝炎スクリーニング

日本取り組みってどうなんだろう？　
積極的掘り起こし・・・って感じではないようだが・・・
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou09/hepatitis_kensa.html


医療行為関連感染がほぼ絶滅した現状では、ドラッグ使用が広がらないことが一番のようだが、ゲートウェイドラッグ使用を是認する意見を垂れながす連中がいる



US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
March 2, 2020
Screening for Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults
US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762186?

重要性：C型肝炎ウイルス（HCV）は、米国で最も一般的な慢性血液媒介病原体であり、慢性肝疾患による合併症の主な原因である。 HCVは、HIVを含むその他の報告可能な上位60の感染性疾患を合わせたよりも多く死亡している。 急性HCV感染の症例は、注射薬の使用の増加とサーベイランス強化により、過去10年間で約3.8倍に増加した。

目的：2013年の勧告を更新するために、USPSTFは、青年および成人のHCV感染のスクリーニングに関する証拠のレビューを依頼

対象：この推奨事項は、既知の肝疾患のない18〜79歳の無症候性の成人全員に適用

エビデンス評価：USPSTFは、18〜79歳の成人におけるHCV感染のスクリーニングが実質的な純利益をもたらすと中程度の確実性で結論付けています。

推奨：USPSTFは、18〜79歳の成人のHCV感染のスクリーニングを推奨しています。 （B推奨）

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18〜79歳の成人でスクリーニングすべきだがリスク要素増加がリスクを増やす。リスク増加重大なものはドラッグ使用であり、young persons who inject drugs (PWID)が主な問題

臨床的レビュー結核治療

そろそろ長年基本変わらなかった結核治療がちょっと変化するかも

Clinical Review State of the Art Review
Current and future treatments for tuberculosis
BMJ 2020; 368
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m216 (Published 02 March 2020)
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m216.short

要約：Google翻訳
結核（TB）の治療に関するガイドラインは、過去35年間本質的に同じままでしたが、現在変更され始めています。
進行中の臨床試験は、薬剤感受性結核、薬剤耐性結核、潜在性結核感染の治療の展望を変えることを期待しています。複数の試験で、新規薬剤、再利用薬剤、補助的ホスト指向療法、および将来の臨床試験の成功確率を高める新規治療戦略を評価しています。 HIV-TB同時感染治療のガイドラインは継続的に更新されており、表現型検査から遺伝子型検査への移行とそれに伴う結果速度の向上により、近年、薬剤耐性検査に革命が起こっています。これらの変化は長らく待ち望まれており、世界的な結核発生率の大きな格差に対処するために非常に必要です。現在、結核は単一の感染性病原体による世界的な死因の第一位ですが、多くの研究者の研究と臨床試験における多くの患者の貢献により、疾患の実質的な世界的な罹患率と死亡率が減少します。





Drug sensitive (DS) TB trials

• Shortened regimens for drug sensitive pulmonary TB (Beijing Chest Hospital)
• Randomized trial to evaluate toxicity and efficacy of 1200 mg and 1800 mg rifampicin for pulmonary tuberculosis (RIFASHORT)
• Rifapentine containing treatment shortening regimens for pulmonary TB (TBTC study 31/ACTG study A5349)
• Using biomarkers to predict TB treatment duration (PredictTB)
• Two month regimens using novel combinations to augment treatment effectiveness for DS-TB (TRUNCATE-TB)
• NC-008 trial to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of PaMZ in DS-TB adult patients and DR-TB adult patients (SimpliciTB)

Multidrug resistant (MDR) TB trials

• NC-008 Trial to evaluate the efficacy, safety and tolerability of BPaMZ in DS-TB adult patients and DR-TB adult patients (SimpliciTB)
• Efficacy and safety of levofloxacin for the treatment of MDR-TB (Opti-Q)
• Evaluation of a standard treatment regimen for anti-tuberculosis drugs for patients with MDR-TB (STREAM) stage 2
• Treatment shortening of MDR-TB using existing and new drugs (MDR-END)
• Evaluating a new treatment regimen for patients with MDR-TB (NEXT)
• Pragmatic clinical trial for a more effective concise and less toxic MDR-TB treatment regimen (TB-PRACTECAL)
• Refining MDR-TB treatment regimens for ultra short therapy (TB-TRUST)

Extensively drug resistant (XDR) TB trials

• Evaluating newly approved drugs in combination regimens for MDR-TB with fluoroquinolone resistance (endTB-Q)
• A phase III study assessing the safety and efficacy of bedaquiline plus PA-824 plus linezolid in subjects with drug resistant pulmonary TB (Nix-TB)
• Safety and efficacy of various doses and treatment durations of linezolid plus bedaquiline and pretomanid in participants with pulmonary TB, XDR-TB pre-XDR-TB or non-responsive/intolerant MDR-TB (ZeNix)

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薬剤感受性結核項目のみ訳

薬剤感受性結核においてはPZAによる産生環境依存投与殺菌活性は8週間に限られていること、レボフロキサシン4.5追加で治療期間短縮かどうか残る課題
リファマイシン、リファンピシン、リファペンチンの投与量増加による治療期間短縮トライアル：10mg/kg推奨から35mg/kg以上でさえ安全で有効かもしれないというのは喀痰培養陰性conversion率増加に基づく研究結果 

RIFASHORTpIIIトライアルではstandard of care (SOC) arm の600mg(10mg/dg)に対して4ヶ月治療 1200mg or 188 mg比較、TBTC Study 31トライアル SOC群に対して リファペンチン 1200 mg/日＋セカンドarmにmoxifloxacin 400mgを追加比較し結果は2020年予定

PredictTB と TRUNCATE-TBは治療短縮戦略で、前者はレントゲン上空洞無し重症でない患者でえ2ヶ月内喀痰培養陰性conversion定義での治療効果認めたが非劣性境界に到達できなかったが患者層別の研究者アルゴリズムにて4ヶ月群治療成功率は80%から93%に改善。アルゴリズムとしては胸部レントゲンからPET/CTまでの層別化であった。TRUNCATE-TBは4つのファーストライン薬剤使用したPredictTBトライアルと異なりmulti-arm、多ステージトライアルで、リファマイシンやlinezolid、clofazimine、levofloxacin、bedaquilineを4つの2ヶ月治療に加えたもので再発患者は全体的な戦略として2年間で標準治療6ヶ月の治療結果より非劣性という仮説での検証。PredictTB戦略では、これらの患者を前向きに特定し、このコホートの治療のみを短縮する。TRUNCATE-TB戦略は、再発した患者が耐性を発現せず、その後の標準的な6ヶ月の治療で治癒できると仮定して、より強力な集中相レジメンを使用して、全員の治療を2ヶ月に短縮する。 最終的に、これら2つの戦略の組み合わせは、最小限の治療負担で治癒率を最大化するのに最も成功する可能性がある。