女性受動喫煙と糖尿病リスク

中国肺炎のせいで報道極めて少ないが・・・・

健康増進法が改正され、2020年4月に全面施行
https://www.jti.co.jp/tobacco/bunen/law_amendment/index.html


「既存店舗かつ客席面積100㎡以下かつ資本金5,000万円以下の店舗」の原則以外の店舗でも“エリア分煙”を許可している・・・飲食店でも喫煙可能な場所が残りそうだ


一般のオフィスや職場は屋内禁煙が基本だが、はたして厳守されるか？


間接喫煙による弊害の一つ　周囲への糖尿病リスクが日本からの報告

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配偶者からの受動喫煙と糖尿病リスクとの関係を評価するために，非喫煙の日本人女性を対象とした前向き研究を実施

40～69歳で糖尿病のない非喫煙女性25,391人を日本保健所を拠点とした研究に登録（ベースライン：1990年または1993年）。5年調査と10年調査のアンケート調査で糖尿病の有無を区別

pooled logistic regression modelを用いて、年齢および可能性のある交絡因子を調整した上で、受動喫煙と糖尿病発症との相関を検討した。その結果、配偶者からの受動喫煙の暴露が高い非喫煙の日本人女性では、糖尿病発症リスクが高いことが示された。

Passive smoking and type 2 diabetes among never‐smoking women: The Japan Public Health Center‐based Prospective Study

Shino Oba  ,et al.

Journal of Diabetes Investigation 

First published:30 March 2020 

https://doi.org/10.1111/jdi.13259

Please cite this article as doi:10.1111/jdi.13259

趣旨・概要

本研究の目的は，非喫煙の日本人女性における配偶者からの受動喫煙と糖尿病リスクとの関連をプロスペクティブに評価することであった。職場（または公共施設）での受動喫煙は二次的尺度として評価した。

材料と方法

日本保健所を拠点とした研究（ベースライン：1990年または1993年）では，40～69歳の糖尿病のない非喫煙女性25,391人を追跡調査した。受動喫煙とは、夫が喫煙者であり、職場（または公共施設）での暴露は女性の自己申告とした。

糖尿病の発症は、5 年目と 10 年目の調査時に実施したアンケート調査で同定した。年齢および可能性のある交絡因子を調整した上で、受動喫煙と糖尿病発症との関連を評価するために、pooled logistic regression modelを用いた。

結果

夫がタバコを吸わない女性と比較して，夫が1日40本以上のタバコを吸う女性は，年齢調整モデルでは糖尿病を発症するオッズが有意に高かったが，多変量モデル（オッズ比（OR）=1.34，95％信頼区間（CI）: 0.96-1.87）では関連性が減衰した。夫の喫煙本数と糖尿病発症のオッズとの間には用量反応傾向がみられた。(p=0.02). 職場（または公共施設）での受動喫煙を日常的に報告している女性は、そのような暴露を報告していない女性よりも糖尿病発症のオッズが高かった（OR=1.23、95％CI：0.995-1.53）。

結論

その結果、糖尿病に罹患したことがない人では、糖尿病のリスクが高いことが示唆された。

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宿泊施設でのthird hand smokeは今も放置・・・　青島太平洋マラソン前泊でのタバコの臭いにはまいった

アシドーシスへの治療：電気透析で塩素イオン除去

”Stewart　approachを用いれば,大量生理食塩水投与によるアシドーシスは塩素イオンの上昇によりSIDが減少し,アシドーシスを引き起こすことになる。正常な血漿では塩素イオンは常にナトリウムイオンより濃度が低いため,生理食塩水の投与により,塩素イオンはより大きく変化することになる。これがSIDの減少を引き起こす。”
 <参考：https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsicm1994/10/1/10_1_3/_pdf/-char/ja >

重症患者の酸塩基ホメオスタシスは動脈血ガス分析の離床的評価上のcornerstone activityであり、多くは"bicarbonate era"としての解釈を教わってきた。Henderson-Hasselbalch式では重炭酸・二酸化炭素が酸塩基バランスの重大決定因子であった。しかし、高塩素血症の酸塩基バランスの解釈にそれ以上の説明が必要となった。カナダの生理学者Peter Stewartは、新たな説明を行った。

、重炭酸塩が酸塩基の状態の主要な決定要因ではない酸塩基を理解するためのアプローチを説明し、これは “modern” approachと呼ばれているが、Stewartの説明には、質量保存、電解質の解離、 electroneutralityなど、18世紀にまで遡る物理化学の概念が取り入れられ、物理化学的アプローチと呼ぶ方が正確かもしれない。

アシドーシスの状況下で血漿pHを迅速に操作するためのツールは、1)Pco2を低下させるための過呼吸と2)重炭酸ナトリウムの投与の2つしかなかった。新たな試みとして革命的なのかもしれない

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Extracorporeal Chloride Removal by Electrodialysis. A Novel Approach to Correct Acidemia
Alberto Zanella , et al.

 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 7
https://doi.org/10.1164/rccm.201903-0538OC       PubMed: 31553891
Received: March 04, 2019 Accepted: September 25, 2019
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201903-0538OC?af=R


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新しい酸塩基平衡の考え方

Stewart Approach

岡山大学医歯薬学総合研究科麻酔・蘇生学分野

森松　博史

http://www.okadaimasui.com/jp/wp/wp-content/uploads/2014/10/8c8c9b32116a0b906fa6b8f693028825.pdf

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代謝性アシドーシスおよび呼吸性アシドーシスは、重篤な患者に頻発する病態であり、罹患率および死亡率の増加と関連している。
アシドーシスの治療は、その根本的な原因の改善を主な目的としている。重度の酸血症（血液pH＜7.15）が持続する場合には、血液pHを補正するために炭酸水素ナトリウムが投与されることが多いが、生存率を向上させる効果は、重症患者や敗血症患者の一部でしか観察されていない。 　実際、炭酸水素ナトリウムの静脈内投与は、高ナトリウム血症や高浸透圧症などの副作用を引き起こす可能性がある。また、炭酸水素塩水和物である炭酸水素ナトリウムの静脈内投与は、二酸化炭素の血漿分圧を一過性に上昇させ、逆説的な細胞内アシドーシスを引き起こす可能性がある。

Stewart’s acid-base approachによると、 Strong Ion Difference (SID), i.e., strong  cation  ([Na⁺]+[K⁺]+[Ca²⁺]+[Mg²⁺])とstrong anion ([Cl^-]+[Lac^-])の差が血中pHを決定する三つの独立因子の一つ

炭酸水素ナトリウムを注入すると、血漿中のナトリウム濃度が上昇し、SIDが上昇し、その結果、pHが上昇する。 


慢性呼吸性アシドーシス時に起こる生理的な腎反応を模倣して血漿中の塩化物濃度を低下させることが、実験的なアシドーシス時に血漿中の重炭酸ナトリウム濃度を上昇させて血中pHを正常化する代替的な方法である可能性があると仮説を立てた。



塩化物は細胞外液中で最も代表的な陰イオンであり、塩化物濃度の変動は酸塩基状態に大きく影響する。高濃度または高濃度の塩素血症は、酸塩基異常、特にICUの設定で頻繁に観察される。

注目すべきは、0.9％のNaCl含有溶液の注入は、SIDの低下を介して高塩素酸アシドーシスを誘導することが知られていることである。 一方、ループ利尿薬を投与した場合には、Na+-K+-2Cl-ポンプの阻害により尿中の塩化物が失われるため、次亜塩素酸性アルカローシスを引き起こすことが知られている。

電気透析セルを特徴とし　CRe-EDの最初のin vivoでの応用を報告

 呼吸性アシドーシスの間、電気透析は6時間以内に血漿中の塩化物濃度を26±5mEq/L減少させた（最終pH=7.36±0.04）。 対照動物は呼吸性アシドーシスに対して不完全で遅い代償反応を示した（最終pH=7.29±0.03、p＜0.001）。 代謝性アシドーシスの間、電気透析は4時間以内に血漿中の塩化物濃度を15±3mEq/L減少させた（最終pH=7.34±0.07）。 対照群では効果的な代償反応は起こらなかった（最終pH=7.11±0.08; p＜0.001）。合併症は発生しなかった。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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血液ガス分析計算機(Stewart)
https://intensivecarenetwork.com/Calculators/Files/Gazo.html

HAT療法:小児敗血症ショックへのステロイド＋ビタミンC＋チアミン治療

ビタミンCがこの治療法の主役


Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT Therapy) for the Treatment of Sepsis. Focus on Ascorbic Acid
Nutrients. 2018 Nov; 10(11): 1762.
Published online 2018 Nov 14. doi: 10.3390/nu10111762
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6265973/




Summary of key roles of Vitamin C in sepsis.

• 抗酸化作用：細胞外、細胞内、ミトコンドリアの活性酸素を除去し、ミトコンドリアのタンパク質、酵素、リポタンパク質、細胞膜などの酸化を抑制します。
• 抗炎症作用：NFκB の活性化を抑制し、HMGB1 を減少させ、ヒスタミンを抑制し、NETosis を防ぎ、HIF-1α を不活性化します。
• 微小循環： eNOSの増加、iNOSの減少、タイトジャンクションの維持
• 免疫機能： リンパ球の増殖をサポート、好中球の殺菌作用を増加、化学走性を改善、インターフェロン産生を刺激、T調節細胞(Tregs)を減少させる。
• 抗血栓作用： 血小板の活性化と組織因子の発現を低下させ、トロンボモジュリンを増加させる。
• カテコラミンの合成： エピネフリン、ドーパミン、バソプレシンの合成の補因子として作用します。
• 創傷治癒： プロコラーゲンの水酸化、コラーゲンmRNAの発現増加

ROS = reactive oxygen species; NFκB = nuclear factor κB; HIF-1α = hypoxia-inducible transcription factor-1α; HMGB1 = high mobility group box 1; eNOS endothelial nitric oxide synthetase; iNOS = inducible nitric oxide synthetase; HO-1 = heme oxygenase-1; HIF-1α = hypoxia-inducible transcription factor-1α2. Vitamin C: Dose response and pro-oxidant effect.


Metabolic Resuscitationという言葉まで使われているが・・・確たるエビデンスと言うまでは・・・

Outcomes of Metabolic Resuscitation Using Ascorbic Acid, Thiamine, and Glucocorticoids in the Early Treatment of Sepsis.
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.02.049
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369220304554


・・・小児での投与スケジュールとその後顧的研究結果の報告

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ヒドロコルチゾン、静脈内アスコルビン酸（ビタミンC）、およびチアミンの併用療法（「HAT療法」）は、主に敗血症性ショックで観察される酸化ストレスを標的とした成人の補助療法として提案されている

カテコールアミンの生産のアスコルビン酸の援助および酸化還元感受性の経路の効果は vasoactive 薬剤（3）への毛管血流そして動脈の応答性を維持することによって微小血管を保護、高用量静注アスコルビン酸とHAT療法の両方とも、成人の敗血症および敗血症性ショック患者において、臓器不全からの早期回復、ショックの早期回復、および死亡率の低下と関連

敗血症性ショックの小児におけるHAT療法の使用プロトコルを開発

ビタミンC静注、その後のヒドロキシコーチゾンとチアミン投与。敗血症は重症患者でアスコルビン酸欠如を着たし、予後低下と関連する。アスコルビン酸の非経口投与は血中濃度細胞内濃度を増加させ、敗血症に伴う病的変化を緩和させ臨床的アウトカム改善効果をもたらすという報告がある。チアミンはエネルギー産生経路のco-factorとして、腎oxalate crystalの産生を防御するため使用。過剰なアスコルビン酸投与に伴うpro-oxidant effect、過剰な鉄吸収作用、血糖介入という落とし穴の回避する必要がある。シュウ酸腎結石、G6PD欠損症、PNH症例ではこの療法は回避する方が無難

Hydrocortisone–Ascorbic Acid–Thiamine Use Associated with Lower Mortality in Pediatric Septic Shock

Eric L. Wald ,et al.

AJRCCM Articles in Press. Published on 09-January-2020 as 10.1164/rccm.201908-1543LE 

https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1543LE       PubMed: 31916841

2014年1月から2019年2月までの間に当院の小児集中治療室（PICU）に入院した敗血症性ショック患者を対象に，レトロスペクティブな傾向スコアマッチ型コホート研究を実施した

敗血症性ショック患者は、入院後24時間以内に血管作動性輸液を必要とする感染症が疑われる、または確認された患者と定義した。

 Stress-dose hydrocortisone therapy (“hydrocortisone only”) と HAT therapyは、ベッドサイドの医師の判断で開始された。

HAT療法は2017年5月に初めて使用された；このプロトコールは、IVアスコルビン酸（30mg/kg/日を6時間ごとに4日間、最大1500mg/日）、IVヒドロコルチゾン（50mg/m2/日を6時間ごとに分割）、IVチアミン（4mg/kg/日を4日間、最大200mg/日）から構成される。

患者は、血管作動薬の開始から24時間以内に開始された場合、これらの治療を受けたと考えられた。

2つの傾向スコアマッチ分析を行った。

1）HAT療法を受けた患者と未治療の対照群とのマッチング

2）HAT療法を受けた患者とヒドロコルチゾンのみを受けた患者とのマッチング

主要アウトカムは30日死亡率

対象となった患者は557人で、PICU入院後30日以内に死亡した患者は64人（11.5％）であった。3つの治療群の臨床的特徴を表1に示した。患者はPICU入院から中央値0.5時間（四分位間範囲[IQR]-0.4～6時間）で血管作動性輸液を開始し、HAT療法を受けた患者はPICU入院から中央値12時間（6～19時間）でアスコルビン酸を静脈内投与された。図1Aに見られるように、傾向スコアのマッチングにより、治療群間の標準化された差が減少した。

HAT療法を受けた患者の30日死亡率は、対照群とヒドロコルチゾンのみの患者をマッチさせた場合と比較して有意に低かった（p≦0.03）。血管活性イノトロープの無病日数または無入院日数に差はなかった（表1）。図1Bは、マッチド群のKaplan-Meier生存曲線を示す。時間エポックのあるIPTWを用いた感度解析では、HAT療法を受けた敗血症性ショック患者の30日死亡率は、未治療の対照群（p=0.006）およびヒドロコルチゾンのみの患者（p=0.014）と比較して、再び低かった。Cox回帰分析では、HAT療法は独立して死亡のハザード比の低下と関連していた（0.3；95％信頼区間：0.1-0.9）。

レトロスペクティブな傾向スコアマッチング解析では、HAT療法を受けた敗血症性ショック児は、ヒドロコルチゾンのみを投与された児、またはこれらの併用療法のいずれも受けていない児と比較して、死亡率が減少していた。我々の知る限りでは、本研究は敗血症性ショック児におけるHAT療法の使用に関連した臨床転帰を検討した初めての研究である。これまでに、敗血症性ショック児の3分の1までが難治性ショックで早期に死亡していることが報告されている(11)。我々の結果の説明として考えられるのは、HAT療法が難治性ショックの発生率と期間を減少させ、早期死亡を減少させるということである。これは、生存者の中で初期のショック期が解消されれば、血管活性サポートの必要性が大幅に減少するため、無血管日数の増加を伴わない生存率の改善が観察されたことを説明することができるかもしれません。

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いまさら、ハッとする結果ではない　なんせ　後顧的だから　今後のトライアル必要

BETonMACE：BETs、すなわち、エピジェネティックメディエーター標的大規模な心血管試験

Effect of Apabetalone Added to Standard Therapy on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Recent Acute Coronary Syndrome and Type 2 Diabetes
A Randomized Clinical Trial
Kausik K. Ray, et al. ; for the BETonMACE Investigators and Committees
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3308
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763951





Apabetaloneは、bromodomain and extraterminal protein inhibitorであり、アテローム血栓症に関連する経路に対して良好な効果を示す可能性があると考えられている。第2相臨床試験のデータをプールした結果、臨床的に良好な効果が得られることが示唆されている。

bromodomainはヒストンのアセチル化リジンを認識し，制御タンパク質を集めてクロマチン構造や遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインです。bromodomain繰り返し配列および特異的末端配列を持つBET（bromodomain and extra-terminal）ファミリータンパク質としてBRD2，BRD3，BRD4，BRDTが知られており，炎症関連遺伝子発現，細胞分裂，ウイルス／宿主相互作用などの様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしています。 https://www.funakoshi.co.jp/contents/6871

序文：

エピジェネティクスとは、クロマチンが環境に応じて化学修飾を受け、転写に影響を与えるプロセスのことです。そのような変更の一つは、ヒストンタンパク質上のリジン残基のアセチル化です。ブロモドメインおよび末端タンパク質は、アセチル化されたリジン残基を検出して結合し、それによってクロマチンと転写機械の間に分子の足場を形成するエピジェネティックな "reader"のファミリーである。　ブロモドメインおよび末端外タンパク質の Recruitmentは、動脈硬化におけるmaladaptive response（不適応応答）をドライブする遺伝子発現を促進し、炎症、oxidation、補体活性化、血栓形成を促進する可能性がある。Small-molecule bromodomain and extraterminal protein inhibitorは、アテローム性動脈硬化症を含む疾患状態において治療の可能性を秘めている。これらの阻害剤は、 bromodmainとextraterminal protein内の dual　bromodomainに結合し、、クロマチンから排除し、その結果、maladaptive gene expressionを減衰させる可能性がある。

Apabetalone は、bromodomain 2に選択的に結合する経口bromodomain and extraterminal inhibitorであり、特にアテローム血栓症に関連している可能性があるbromodomain 2に選択的に結合する。
アパベトアロンを用いた初期の臨床試験では、血漿リポタンパク質と冠動脈硬化性プラークの体積と形態に中程度の効果が認められた。 798名の患者を含む3つのプラセボ対照第2相試験のプール解析では、特に2型糖尿病、高感度C反応性タンパク質レベルの上昇、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールレベルの低さなど、ブロモドメインと末端末端活性の亢進に関連した疾患を有する患者において、アパベトアロンによる主要な心血管系有害事象の減少が示唆された。  この無作為化試験は、最近の急性冠症候群、2型糖尿病、低HDLコレステロール値を有する患者を対象に、標準治療を背景に、アパベトアロンがプラセボと比較して心血管イベントを減少させるかどうかを検証することを目的としたものである。

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質問

最近の急性冠症候群患者において、標準治療にアパベトアロン（ブロモドメインおよび末端タンパク質の選択的阻害薬）を追加した場合、重篤な心血管系有害事象のリスクは低下するか？

知見

急性冠症候群、2型糖尿病、低高密度リポ蛋白コレステロール値の患者2425人を対象としたこの無作為化臨床試験では、アパベトアロンをプラセボと比較して標準治療に追加して投与しても、心血管死、非致死的心筋梗塞、脳卒中のリスクを有意に低下させなかった（それぞれ10.3％対12.4％、ハザード比0.82）。

意義

アパベトアロンは急性冠症候群後の主要な心血管系有害事象を有意に減少させなかった。

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結論から先に言えば治療効果示せなかった訳だが・・・

過去の暴露事象の記録から将来の反応が促進される生物学的記憶が細胞や器官に残っている。遺伝子発現時この記憶が正常な機能と適応応答を定義する協調的な転写プログラムを生じ、効率的で統合された遺伝子発現が不可欠であり、感染症に対する炎症反応や損傷後の組織修復で明らかなように、細胞記憶は慢性疾患の状態を促進する可能性がある。細胞記憶はまた、炎症や傷害を含む不適応応答を伝播させる危険因子によって、アテローム性動脈硬化などの慢性疾患状態を促進する可能性がある。

エピジェネティクスは生物学的記憶を可能にする。スプール状のヒストン蛋白質の周りにDNAのタイトな巻き上げはスペースを節約しますが、転写は、遺伝子とその調節領域へのアクセスを可能にし、クロマチンに開くために、この複合体を必要とする。歩道に沿って標識を掲示するように、ヒストン上にマークを配置すると、特定の刺激の後にオンまたはオフにする遺伝子を指定し、記録することができる。単純に分解すると、エピジェネティクスは、ライターと消しゴム、どちらかのヒストンマークを配置または削除する酵素、また、転写機械の組み立てを容易にするためにヒストンマークに結合するタンパク質であるリーダーが含まれています。  bromodomain and extraterminal-containing (BET) family—BRD2, BRD3, and BRD4 は、アセチル化リジンヒストンマークと結合して、疾患状態に関与するものを含む転写プログラムを調整するエピジェネティックリーダータンパク質である。

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763949


2型糖尿病，低レベルの高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C），およびrecent 急性冠症候群（ACS）を有する患者2425人への心血管疾患転帰に対するBET阻害剤アパベトアロン（RVX-208）とプラセボの治療の効果について検討
BETonMACEは、BETs、またはエピジェネティックメディエーターを標的とした最初の大規模な心血管試験

心血管疾患に対するET阻害薬のBETonMACE試験は、より深く検討する必要がある。第2相試験の有益性を過度に楽観的に見積もったために、有効性を証明するために必要とされるよりも小規模な試験が実施された可能性がある。

一方

多くの異なるBET阻害剤が開発中で、 ApabetaloneはBETの2つのブロモドメインのうち2番目のブロモドメイン（BD2）を阻害作用、BD2選択的阻害剤はデュアルブロモドメイン（BD1とBD2）阻害とは異なる。BETonMACE におけるBET-directed gene阻害をapabetaloneが阻害するかどうかの基本的疑念があるにもかかわらず、US Food and Drug Administrationは、治療的BET抑制の興味あり潜在的な可能性、ユニークさでapabetalone “breakthrough therapy designation” とgrantを与えた（軽薄さ）。ただ、apabetaloneがエピジェネティックな治療法の約束を果たすことができるかどうかは不明であるが、転写プログラムのエピジェネティックな制御に関与する様々なターゲットによって提示された機会は、さらなる検討の価値がある

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https://www.bing.com/videos/search?q=bromodomain+and+extraterminal+protein+inhibitor&&view=detail&mid=E211FE4B3D7579E32EEBE211FE4B3D7579E32EEB&&FORM=VRDGAR&ru=%2Fvideos%2Fsearch%3Fq%3Dbromodomain%2Band%2Bextraterminal%2Bprotein%2Binhibitor%26FORM%3DHDRSC3

bromodomain and extraterminal protein inhibitor

遠隔呼吸器リハビリテーション vs 通常呼吸器リハビリテーション

結論を書くと、

管理下遠隔呼吸器リハビリテーションは、通常の呼吸器リハビリテーションに比べて、６分間歩行距離において優越とはいえず、差を認めず。ただより多くの呼吸器リハビリテーションがなされ手居ることから非劣性デザインで比較することが必要かも・・・

Supervised pulmonary tele-rehabilitation versus pulmonary rehabilitation in severe COPD: a randomised multicentre trial
Hansen H, Bieler T, Beyer N, et al. Thorax
doi:10.1136/thoraxjnl-2019-214246
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/03/30/thoraxjnl-2019-214246.full.pdf


単盲検多施設無作為化比較試験 患者は1対1割り付け 10週間
グループベースのPTR（60分、週3回）
または
従来のPR（90分、週2回）

評価は、ベースライン時、介入終了時、およびベースラインから22週後の追跡時に、盲検の評価者によって行われた。
一次解析はintention-to-treatの原則に基づき
測定値と主な結果 主要アウトカムは、ベースラインから10週後までの6MWDの変化

134人（女性74人、平均±SD年齢68±9歳、FEV1予測値33％±9％、6MWD 327±103m）が対象で無作為化

解析では、介入後の6MWDの変化（9.2m（95％CI：-6.6～24.9））および22週目の追跡時の6MWDの変化（-5.3m（95％CI：-28.9～18.3））については、群間差は認められなかった。従来のPR（n=43）よりもPTR介入（n=57）を完了した参加者が多かった（χ2検定p＜0.01）。

【鍵となる疑問】
構造化運動・教育を含む管理下遠隔呼吸器リハビリテーション(PR)プログラムは、通常の病院ベースの呼吸リハビリテーションプログラムに比べ、プログラムの高いアドヒアランス率を供給できるか？
【ボトムラインは？】
この遠隔呼吸器リハビリテーションモデルは、重度の進行したCOPD患者に対して、機能的能力と疾患関連症状の短期的・中期的な改善を示したが、従来の病院でのPRよりも優れた効果は得られなかった。
【どう読み解く？】
従来の病院ベースのPRプログラムに参加できない重度のCOPD患者のアクセスを改善するためには、監督下遠隔呼吸器リハビリテーションが有用なセカンドラインの選択肢となる可能性がある

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PCSK9阻害剤：Lp(a)を介した静脈血栓塞栓症治療効果

PCSK9阻害剤はLp(a)低下作用の可能性有り

PCSK9 inhibitors and cardiovascular disease: heralding a new therapeutic era.
Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):511-20. 
doi: 10.1097/MOL.0000000000000239.　

さらに、下肢静脈血栓に関してLp(a)が重要な役割をはたす


序文：

コレステロール値と静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクとの関係は不明である。観察研究では、LDL-C値と静脈血栓塞栓症（VTE）リスクの増加との関連性が認められたものもあれば、関連性が認められなかったものもあり、さまざまな研究が行われてきた。
しかし、最近の遺伝学的研究では、潜在的な関連性が示唆されている。メンデル無作為化研究では、個人のコレステロール値が高くなる素因と低くなる素因を持つ遺伝的変異体が自然界に無作為に配置されていることを利用して、LDL-C値が高くなる遺伝的素因を持つ人は、VTEの発症リスクが有意に高いことが明らかになった。　JUPITER無作為化臨床試験では、高コレステロール血症ではないがhs-CRP値が上昇している患者を対象とした高強度スタチン療法により、VTEの発生率が43％減少するという一見一貫した結果が得られた。
しかし、著者らは、これらの結果はLDL-Cの低下ではなく、抗血栓作用や抗炎症作用を含むスタチンの多面的な作用によるものであるとしている。
他の研究では、リポ蛋白（a）(Lp(a))という動脈原性および血栓性の粒子に焦点を当てており、これがVTEリスクの潜在的なメディエーターである可能性が示唆されている研究もあるが、すべてではない。　本研究では、PCSK9阻害薬がVTEのリスクを低下させるかどうかを明らかにし、そのメカニズムを探り、臨床的にも遺伝的にも定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討した。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)



The Effect of PCSK9 Inhibition on the Risk of Venous Thromboembolism
Nicholas A. Marston , et al.
Originally published29 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397


背景

コレステロール値と静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクとの関係は不明である。我々は、PCSK9阻害が静脈血栓塞栓症のリスクに及ぼす影響を明らかにし、潜在的なメカニズムを探り、臨床的および遺伝的に定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討することを目的とした。

方法

FOURIER試験のポストホック解析を行い、evolocumabがVTEイベント（深部静脈血栓症または肺塞栓症）のリスクを低下させるかどうかを検証した。その後、FOURIER試験とODYSSEY OUTCOMES試験のデータを組み合わせてメタ解析を行い、VTEのリスクに対するPCSK9阻害のクラス効果を評価した。また、fourierのベースライン脂質を解析し、evolocumab投与によるVTEの減少を説明する潜在的なメカニズムを検討した。最後に、探索的遺伝子解析をFOURIERで実施し、VTEポリジェニックリスクスコアにより、evolocumabによるVTEの最大の減少が得られる高リスク患者を特定できるかどうかを検討した。

結果

FOURIER試験では、evolocumabによるVTEのHRは0.71（95％CI 0.50-1.00、p=0.05）であり、1年目には効果はなかったが（HR 0.96、[0.57-1.62]）、1年目以降は46％の減少（HR 0.54、[0.33-0.88]、p=0.014）が認められた。FOURIERとODYSSEY OUTCOMESのメタ解析では、PCSK9阻害によりVTEの相対リスクが31％減少した（HR 0.69 [0.53-0.90], p=0.007）。 

ベースラインのLDL-C値とVTEリスクの低下の程度には関係はなかった。 

一方、ベースラインのLp(a)レベルが高い患者では、エボロクマブはLp(a)を33nmol/L減少させ、VTEリスクを48％減少させた（HR 0.52 [0.30-0.89], p=0.017）が、ベースラインのLp(a)レベルが低い患者では、エボロクマブはLp(a)を7nmol/L減少させただけで、VTEリスクには影響を与えなかった（HR 0.087の相互作用、ARR 0.037の不均一性）。 

連続変数としてモデル化した場合、ベースラインのLp(a)濃度とVTEリスクの減少の程度には有意な相互作用が認められた（P=0.04）。多遺伝子リスクスコアは、VTEのリスクが2倍以上増加した患者を同定し、遺伝的リスクが高くない患者と比較して、相対的（相互作用＝0.04）および絶対的なVTEリスクの減少（不均一性＝0.009）が大きいことを示した。

結論

PCSK9阻害はVTEのリスクを有意に減少させる。Lp(a)の減少がこの効果の重要なメディエーターである可能性があり、強力なLp(a)阻害薬が現在開発されていることを考えると、特に関心の高い所見である。

Caravaggio研究：担がん静脈血栓治療へのアピキサバン治療

アピキサバン：エリキュース

静脈血栓塞栓症は、がん患者における死亡および合併症の一般的な原因である。 がん患者では血栓塞栓症と出血の再発リスクが高いため、抗凝固療法は困難であり、これらの患者を対象とした具体的な研究が必要である。
主要なガイドラインでは、がん関連静脈血栓塞栓症の治療に低分子ヘパリンの使用が推奨されており、最近ではエドキサバンやリバロキサバンの使用が追加されている。　しかし、これらの経口薬の臨床的有用性は、低分子ヘパリンに比べて出血のリスクが高く、主に消化管部位で発生するために制限されている。　 経口第Xa因子阻害薬アピキサバンは，静脈血栓塞栓症の一般集団において良好な有効性と安全性を示している。
Caravaggio試験では，がん患者における静脈血栓塞栓症の再発予防において，経口アピキサバンが低分子ヘパリンであるダルテパリンの皮下投与に比べて，大出血のリスクを増加させることなく，非劣性であるかどうかを評価したいと考えた。

Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer
Giancarlo Agnelli,  et al., for the Caravaggio Investigators
DOI: 10.1056/NEJMoa1915103
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915103


背景

最近のガイドラインでは，がん患者の静脈血栓塞栓症の治療にエドキサバンまたはリバロキサバンの経口投与を検討することが推奨されている。しかし，これらの経口薬の有用性は，使用に伴う出血リスクの増加によって制限されている。

方法

本試験は多国籍、無作為化、治験責任医師主導、非盲検、非臨床試験であり、盲検化された中央アウトカム判定が行われた。急性近位静脈深部血栓症または肺塞栓症の症状を呈しているか、または偶発的に発症したがん患者を対象に、アピキサバン（10mgを1日2回、最初の7日間は1日2回投与、その後は5mgを1日2回投与）またはダルテパリン（体重1kgあたり200IUを1日1回、最初の1ヵ月間は体重1kgあたり200IUを1日1回投与、その後は体重1kgあたり150IUを1日1回投与）を投与する群に無作為に割り付けた。治療は6ヵ月間実施された。主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確認された静脈血栓塞栓症の再発であった。安全性の主要アウトカムは大出血であった。

結果

静脈血栓塞栓症の再発は，アピキサバン群で576例中32例（5.6%），ダルテパリン群で579例中46例（7.9%）に認められた（ハザード比，0.63；95％信頼区間[CI]，0.37～1.07；非劣性はP＜0.001）。
大出血はアピキサバン群で22例（3.8％）、ダルテパリン群で23例（4.0％）に発生した（ハザード比、0.82；95％信頼区間[CI]、0.40～1.69；P=0.60）。

結論
経口アピキサバンは，がんに伴う静脈血栓塞栓症の治療において，大出血のリスクを増加させることなく，ダルテパリンの皮下投与に比べて非劣性であった．(Bristol-Myers Squibb-Pfizer Allianceによる資金提供；Caravaggio ClinicalTrials.gov番号、NCT03045406)。

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