米国Covid-19：感染報告例の6−24倍の現実感染者数、だが、市中感染率は1−7％程度とまだ低率

米国内での検討
実際の感染症例は、感染報告例の6−24倍は存在
そして　市中感染率は1−7％程度

但し、ELISA法による偽陽性での過大評価の可能性も考慮必要
現時点では、SARS-CoV-2に対する検出可能な抗体と将来の感染に対する防御免疫との関係は不明

Seroprevalence of Antibodies to SARS-CoV-2 in 10 Sites in the United States, March 23-May 12, 2020
Fiona P. Havers, et al.
JAMA Intern Med. Published online July 21, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.4130
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2768834

疑問：2020年3月23日から5月12日までの間に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する検出可能な抗体を持っていた人の割合は、米国の10施設で何％であったか？

知見：残存臨床検体16 025例を対象としたこの横断的研究では、検出可能なSARS-CoV-2抗体を有する者の割合は、サンフランシスコ湾岸地域（4月23日～27日採取）では1.0％、ニューヨーク市（3月23日～4月1日採取）では6.9％の範囲であった。
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の症例報告データと比較して、血清有病率では1ヶ所あたり6～24倍の感染があったと推定された。

意義： ほとんどのサイトでは、COVID-19の症例報告数の10倍以上のSARS-CoV-2感染が発生した可能性が高い；しかしながら、各サイトのほとんどの人は、検出可能なSARS-CoV-2抗体を持っていなかった可能性が高い。


結果：
3月23日から5月12日までに採取した10施設の残留血清検体16 025を、各施設ごとに採取期間を区切って検査した（表1）。全検体のうち、8853検体（55.2％）が女性であった。0～18歳が最も検体数が少なく（n=1205、7.5％）、65歳以上が最も多く（n=5845、36.5％）であった。検体数から判断した検査対象地域は主に大都市とその都市圏であり、CA、FL、MN、NY、PA、WAの一部の郊外郡や郊外郡も含まれていた。州全体（CT、LA、MO、UT）から検体を受け入れた検査施設では、州の人口密度にほぼ比例した数の地域から検体を受け入れていた（補足資料のe図1）。

表2に性・年齢別の血清有病率の推定値と完全調整後の推定値を示した。血清有病率は、CAでは1.0％（95％CI、0.3％-2.4％）からNYでは6.9％（95％CI、5.0％-8.9％）の範囲であった。残りの8施設では、血清有病率の推定値はこの範囲内であった。年齢と性別による血清有病率の間には、施設間で明確な関連はなかった（図2）。NYでは、A検査施設から得られた検体（11.5％）とB検査施設から得られた検体（5.7％）の間で、完全調整後の血清有病率に有意な差が認められた（P < 0.01）。WAでは、A群とB群の間で完全調整済みの血清有病率に差はなかった（1.9％ vs 1.5％；P = 0.47）（補足資料のe表1）。

表3は、各施設における血清有病率の推定値から示唆されるSARS-CoV-2感染数の推定値を、検体採取日の最終時点での報告症例数と比較したものである（補足資料のe図2）。我々が推定したアンダーアシュアランスはCTが最も低く、176 012人の感染が2020年5月3日現在の報告症例29287人の6.0倍（範囲、4.3～7.8倍）であり、MOが最も高く、161 936人の感染が2020年4月25日現在の報告症例6794人の23.8倍（範囲、14.8～34.7倍）であった。CT、FL、LA、MO、NY、UT、WAの7施設の推定感染数は、報告された症例数の少なくとも10倍であった。

検体採取開始の7日前の日付を用いた underascertainmentの推定値は、補足のe表2に示されている。これらの早い日付を用いた場合、推定感染数が2020年4月19日時点で報告された症例数の8.9倍であったCTが最も低く、感染数641,778例が2020年3月16日時点で報告された545例の1,000倍以上であったNYが最も高くなっている。これらの推計には報告結果の遅れは考慮されておらず、パンデミックの発生時期がもっと早まっていた可能性がある。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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Figure 2.  Strata-Specific Estimates of Seroprevalence to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Antibodies in 10 Geographic Sites

卵：（一般的に）2個以上をたべよう

“卵”に関わる記事はかなり多い

https://kaigyoi.blogspot.com/search?q=%E5%8D%B5

ウェブ上のサイトでもまだ、卵という食品中のコレステロール含量だけで持論展開しているサイトが多く、“食べ物が全て体内に吸収されそのまんま血中に流出する”という誤った知識レベルで解説されるもんだから、｢たまご2個以上食べよう運動はプロパガンダ｣などという陰謀論展開がウェブサーチ上上位を占めることになる。

ネット情報の玉石混交を前提の上リテラシーに期待したいというしかない

 

以下の論文の要旨は

｢1966年から2020年までの研究を含む今回のメタアナリシスでは、卵の摂取と心血管疾患イベントのリスクとの間に有意な関連は認められなかったが、卵の摂取（1日1個を超える）が冠動脈疾患リスクの低下と関連していることが明らかになった。

同様に、8件の観察研究を対象とした以前のメタアナリシスでは、卵の摂取と心血管疾患イベントとの間に有意な関連は認められない。 

しかし、このメタアナリシスでは、含まれている研究の調整変数のため、かなりの不均一性が認められた。｣

というもの

ただ、量依存的な検討としてはやや不十分な気がするが・・・少なくとも動脈硬化疾患予防のため【卵を食べるな】は間違い

以下の記事の序文であり繰り返しを含むが・・・

卵は栄養素が豊富（ミネラル、葉酸、ビタミンB群、脂溶性ビタミンなど）で、生理活性化合物（ルテイン、ゼアキサンチンなど）が豊富に含まれ、良質なタンパク質が含まれています(1) 卵に含まれる栄養素や生理活性化合物は、理論的には心血管疾患の改善に寄与する可能性があります(2)。

しかし、卵にもコレステロールが多く含まれており、例えば大粒の卵1個には約186mgのコレステロールが含まれています。

卵の摂取がコレステロール値の上昇につながるという直接的な証拠はありませんが、米国心臓協会（AHA）の食事療法ガイドライン改訂版2000では、血中コレステロールの上昇を最小限に抑えるために、一般の人がコレステロールの摂取量を300mg/日以下にすることが推奨されています(3)。

 興味深いことに、最近の「アメリカ人のための食事療法ガイドライン2015-2020」では、もはや卵の摂取量に制限を設けず、健康的な食事パターンとして卵の摂取を推奨しています(4)。

 

これまでの研究では、卵の消費と心血管疾患との関連性について一貫性のない結果が示されており、かなりの議論を呼んでいます(5-8)。 これまでのところ、卵の消費と心血管疾患のリスクに関する先行研究では、結論が出ていませんwww.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

卵1個以上と訳されてが実際は2個以上だと思われる

Association Between Egg Consumption and Risk of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis

Chayakrit Krittanawong, et al.

Published:July 09, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.046

https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30549-0/fulltext

序文

卵の消費と心血管疾患リスクとの関係については、かなりの議論が残っている。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスの目的は、卵の消費と心血管疾患イベント全般との関連を探ることであった。

研究方法

1966年から2020年1月までのデータベース開始時から、OvidのMEDLINE、Ovid Embase、Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews、Scopus、Web of Scienceで、卵の消費量と心血管疾患イベントとの関連を報告した観察研究を系統的に検索した。2人の研究者が独立してデータをレビューした。矛盾はコンセンサスによって解決された。ランダム効果メタアナリシスを使用した。異質性の原因を分析した。

結果

23件のプロスペクティブ研究を同定し、追跡期間中央値は12.28年であった。 

総症例数123,660例、心血管疾患イベント157,324件の合計1,415,839人を対象とした。 

卵の摂取なしまたは1日1個の摂取と比較して、卵の摂取量が多い（1日1個超）場合は、全心血管疾患イベントのリスクの有意な増加とは関連しなかった（プールされたハザード比、0.99；95％CI、0.93～1.06；p＜0.001；I²＝72.1％）。 

卵の消費量が多い（1日1個超）場合は、卵を消費しない場合や1日1個の場合と比較して、冠動脈疾患のリスクが有意に減少した（プールされたハザード比、0.89；95％CI、0.93-1.06；p<0.001；I²=0％）。

結論

我々の分析では，卵の消費量の増加（卵/日1個を超える）は心血管疾患リスクの増加とは関連していないが，冠動脈疾患リスクの有意な減少と関連していることが示唆された。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

ベンペド酸:ACLY small molecule inhibitor 治療効果安全性システマティック・レビュー

" （LDL-C）を生涯にわたって1mmol/l減少させると、動脈硬化性CVDの潜在的リスクを50％以上低下させる可能性がある"ということらしいが


高コレステロール血症薬剤はスタチン以外、効果・高価の面でなかなか使いにくいというのがホントの所　

これも、お高そうな薬剤

ベンペド酸 – スタチン不耐患者のアンメットニーズを満たす。脂質代謝異常症治療における期待ベンペド酸
https://dresources.jp/archives/2245

低分子薬のベンペド酸は、スタチンのターゲットであるHMG-CoA還元酵素よりも、コレステロール合成経路の上流でATPクエン酸リアーゼを阻害することによりLDLを低下させる。ベンペド酸そのものはプロドラッグで、肝臓に存在する極長鎖アシルCoAシンテターゼ1による活性化を必要とする。ほとんどの末梢組織にはこの酵素は存在しないため、ペンベド酸の活性の発現は肝臓に限定される。

https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/nejm/201904/560448.html

ということを踏まえ・・
以下の論文の序文

Bempedoic acid (8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid; ETC-1002; Esperion Therapeutics, Ann Arbor, MI) is a first-in-class small-molecule inhibitor of ATP citrate lyase (ACLY), a key enzyme that supplies substrate for cholesterol and fatty acid synthesis.
ACLY is essential for growth and development, such that homozygous knockout (Acly−) in mice is embryonic lethal, indicating non-redundancy during development .  By inhibiting ACLY, bempedoic acid induces LDL receptor upregulation and stimulates the uptake of LDL particles by the liver, which contributes to reduction of LDL-C concentration in the blood. 

Bempedoic acid is administered orally once a day, is quickly absorbed in the small intestine, and has a half-life ranging from 15 to 24 hours . It is a prodrug that is activated by very long-chain acyl-CoA synthetase 1, an enzyme that is synthesized only in the liver. Even though bempedoic acid acts on the same pathway as statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors), the lack of the activating enzyme in skeletal muscle may prevent the muscular adverse effects associated with statins . For this reason, bempedoic acid may represent a novel treatment to reach LDL-C goals for statin-intolerant patients .

Efficacy and safety of bempedoic acid for the　treatment of hypercholesterolemia: A　systematic review and meta-analysis
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003121 July 16, 2020
https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003121


背景

ベンペド酸は、ガイドラインで推奨されているファーストイン分類の脂質低下薬剤で、この目的はヒトの血中脂質への平均的高価と安全性特性を評価

方法と所見

ベンペド酸（PROSPERO：CRD42019129687）に関する第II相および第III相ランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析を実施PubMed（Medline）、Scopus、Google Scholar、Web of Scienceのデータベースが、言語制限なしで、開始から2019年8月5日まで検索。
 26のアーム（アクティブアーム[n = 2,460]、コントロールアーム[n = 1,328]）で構成される10のRCT（n = 3,788）を含めた。

 脂質および高感度C反応性タンパク質（hsCRP）血清濃度の変化の効果サイズは、平均差（MD）および95％信頼区間（CI）として表示
安全分析のために、オッズ比（OR）と95％CIは、Mantel–Haenszel methodを使用して計算

ベンペド酸は以下と関連

総コレステロールを有意に減少（MD -14.94％; 95％CI -17.31％、-12.57％; p  ＜0.001）

non-HDL cholesterol（MD -18.17％; 95％CI -21.14％、-15.19 ％; p ＜0.001）

LDL cholesterol（MD -22.94％; 95％CI -26.63％、-19.25％; p  ＜0.001）

LDL 粒子数（MD -20.67％; 95％CI- 23.84％、-17.48％、p  ＜0.001）

アポリポタンパク質B（MD -15.18％; 95％CI -17.41％、-12.95％; p  ＜0.001）

HDL cholesterol（MD -5.83％; 95％CI -6.14 ％、-5.52％; p  ＜0.001）

HDL 粒子数（MD -3.21％; 95％CI -6.40％、-0.02％; p = 0.049）

hsCRP（MD -27.03％; 95％CI −31.42％、− 22.64％、p  ＜0.001）

 ベンペド酸はトリグリセリドレベルを大幅に変化せず（MD -1.51％; 95％CI -3.75％、0.74％; p = 0.189）、超低密度リポタンパク質粒子数（MD 3.79％; 95％CI -9.81％、17.39％; p = 0.585）、およびアポリポタンパク質A-1（MD -1.83％; 95％CI -5.23％、1.56％; p = 0.290）も同様
ベンペド酸による治療は、

• 治療中止のリスクの増加（OR 1.37; 95％CI 1.06、1.76; p = 0.015）

• 血清尿酸値の上昇（OR 3.55; 95％CI 1.03、12.27; p = 0.045）

• 肝臓酵素の上昇（OR 4.28; 95％CI 1.34、13.71; p = 0.014）

• クレアチンキナーゼ増加（OR 3.79; 95％CI 1.06、13.51; p = 0.04）

と関連
ただ、糖尿病新規発症リスク、増悪リスク減少と関連(OR 0.59; 95% CI 0.39, 0.90; p = 0.01)
このメタ分析の主な制限は、研究に関与する比較的少数の個人に関連しており、多くの場合、短期または中期でした。

結論

ベンペド酸が脂質プロファイルとhsCRPレベルおよび許容可能な安全プロファイルに好ましい影響を与えることを示している。長期的な安全性を調査するには、さらに適切に設計された研究が必要

小児喘息：ライノウィルスCによる免疫調整障害

コロナウィルスばやりだが、喘息やCOPDに関わるウィルスであるライノウィルスがやはり気になる


RV-AとRV-Cは地域社会で同様の有病率で循環していることがわかっているが、
小児科病院の入院や診察に関する研究では、RV-CはRV-Aよりも重篤な感染症症状と喘息の増悪の頻度が高いことがわかっている。
出生コホートの研究ではこれは検出されていませんが、RV-Cの重症化率の増加は、RV-C特有の細胞受容体CDHR3（カドヘリン関連ファミリーメンバー3）の特異的対立遺伝子と気道上皮細胞での発現の増加が重症喘息の有病率の上昇と関連しているという発見によって裏付けられています。
筆者等は喘息患者は健康な対照者と比較して、 VP1 rhinovirus capsid proteinへのIgG抗体結合力価が高いことを報告している。一方、RV-C VP-1へのIgG抗体結合はRV-Aと交差反応性のある抗体が大半を占めていた。この異常なパターンは、抗原原罪（こうげんげんざい original antigen sin）現象やRV-Cに対する全体的な免疫応答の悪さを示唆している



Differential Gene Expression of Lymphocytes Stimulated with Rhinovirus A and C in Children with Asthma
Denise Anderson , et al.
AJRCCM Vol. 202 No2
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1670OC       PubMed: 32142615
Received: August 28, 2019 Accepted: March 05, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201908-1670OC


喘息患者はライノウイルス（RV）に対する抗体反応が高いが、RV-Cに特異的な抗体反応はRV-Aに特異的な抗体反応よりも低く、ライノウイルスに対する免疫力が低いことを示唆している。

目的

目的：喘息の有無にかかわらず、RV-AとRV-Cによって誘導されるT細胞の記憶反応を確認し、比較すること。

方法

喘息のある17名の小児と喘息のない19名の対照者の末梢血単核細胞をin vitroでペプチド製剤を用いて刺激し、RV-AおよびRV-Cに対する代表的な種特異的な反応を誘導した。分子プロファイリング(RNAシークエンシング)を用いて、enriched pathwayとupstream regulatorを同定した。

測定結果と主な結果

RV-Aに対する反応は、RV-Cと比較してIFNGとSTAT1の発現が高く、CXCL9、10、11の有意な発現はRV-Cでは認められなかった。 

Tヘルパー細胞2型(Th2)サイトカイン遺伝子やTh2ケモカイン遺伝子CCL11、CCL17、CCL22の相互増加は認められなかった。 

RV-Cは喘息の有無にかかわらず、RV-AよりもCCL24(eotaxin-2)の発現を高く誘導した。upstream regulatorの解析では、RV-AとRV-Cの両方でTh1および炎症性サイトカインの発現を誘導することが示されたが、その程度は低いものの、RV-CではTh1および炎症性サイトカインの発現が優勢であった。 

喘息小児の反応は、喘息を持たない子供と比較して、RV-AとRV-Cの両方で低かったが、それぞれの種に特徴的な遺伝子発現パターンと上流調節因子のパターンを保持していた。すべてのグループでIL-17A経路の活性化が認められた。

結論

RV-CはRV-Aに比べ、Tヘルパー細胞2型（Th2）のupregulationを伴わずにIFN-γ型の反応低下を伴うmemory cellの反応を示す。 

喘息を持つ子供は、各種の遺伝子活性化プロファイルはほぼ同じであるが、喘息を持たない子供よりも低いrecall responseを示した。 

RV-AとRV-Cは質的に異なるT細胞応答を誘導する。

Asthma and the Dysregulated Immune Response to Rhinovirus
AJRCCM https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0634ED
https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0634ED       PubMed: 32240597


急性喘息とウイルス感染との関連は、ライノウイルス（RV）で最も強く、RV感染とアレルギー性脱感作を伴う喘鳴の再発は、6歳までの喘息発症を独立して予測することが明らかとなり。その後、未就学児において、急性喘息と最も重篤な増悪との関連性が高いウイルスは、新たに発見されたRV-Cであることが明らかになった。　喘息は活発な気道炎症とtype 2 免疫反応を特徴とする疾患であり、それ以外の場合は健康な子供や大人がウイルス感染症の影響を受けやすい状態になっているのはなぜだろうか？

喘息の子供の末梢血単球を用いたin vitro実験では、RVに曝露したときにtype 1またはIFN-γ反応が比較的低下することが示されたが、これは最初に抗ウイルス免疫が特異的に低下していることを示唆している。逆説的なことに、喘息を発症した成人や青年では、吸入コルチコステロイドによって基礎となるtype 2 免疫反応気道炎症をコントロールすると、RVに対する免疫反応を高める効果がないにもかかわらず、喘息の増悪のリスクが劇的に減少した。同様の効果は現在、就学前の子どもたちでも明らかになっており、喘鳴を繰り返す子どもたちでは、定期的または断続的に吸入コルチコステロイドを使用することで増悪の頻度を減少させている。
type 2 免疫反応気道の炎症をコントロールすることは、明らかにRV感染症への罹患率を低下させる。喘息における抗ウイルス反応の増強は自然な延長線上にあるように思われるが、その影響は2型炎症の制御ほど重要ではないように思われる。成人の喘息患者が風邪の開始時にIFN-βをネブライザーで投与された場合、吸入コルチコステロイドによる定期的な治療では疾患をコントロールできなかった患者にのみ効果が見られた。


このような微妙な免疫反応の障害は、アレルギー感作が発症する前であっても喘息を発症する運命にある人々に存在しています。生後1年目の重度の気管支炎は、後の喘息発症と関連していますが、このリスクは様々です。最近のエビデンスは、気管支炎を持つ子供たちが、3つのプロファイルが見られる不均一な免疫応答を示すことを示しています。
最も一般的なプロファイルは、中等度の重度の急性疾患を伴う呼吸器同期ウイルスによって引き起こされた気管支炎であるが、このグループでは3年後の喘息リスクの増加は見られない。最も重度の急性疾患を有する者で、これもほとんどがRSウイルスが原因であるが、喘息のリスクは中程度に上昇している。しかし、喘息のリスクが最も高かった人は、湿疹の既往歴、RVによる気管支炎、血中好酸球の増加、Haemophilus influenzaeとMoraxellaに支配されたマイクロバイオームを有しており、病原体に対する粘膜免疫反応の異常を示唆していた。これらの影響は、喘息の発症に影響を及ぼすことが知られている他のすべての環境因子とは独立していた。このことは、RVに対する応答の障害によって特徴づけられる免疫表現型が、これらの子供たちの間で進化し、喘息の素因となっていることを示唆しており、生後1年以内に明らかになっている。

急性喘息増悪時の小児の鼻分泌物もまた、I型およびIII型IFN応答のマスターレギュレーターであるIRF-7によって区別された2つの異なる免疫表現型を示している。IRF-7が高値の人はIFN-α/γ応答がより強固で重症度が低いのに対し、IRF-7が低値の人は重症度が長く、IFN-α/γ応答が相対的に悪い。
喘息の子供の自然免疫応答の違いは、T細胞応答にも見られている。RV-AおよびRV-Cのペプチドを用いて、小児のCD4およびCD8細胞は活性化され、対照の小児と同様の増殖を示したが、喘息の場合はT調節（Treg）細胞の数が少なく、反応性が低かった。
RV-CペプチドはTreg応答がさらに少ないことを示した。Tregsは急性炎症の影響を緩和する重要な免疫調節細胞である。興味深いことに、喘息ではTregが減少することが観察されているが、吸入コルチコステロイドの使用によりTregの数が増加することがある。

・・・・

現在、私たちが理解していることは、早期に喘息を発症した子供たちは、幼少期からRVに感染しやすい免疫表現型を示している
この表現型は、アレルギー感作に伴う2型気道炎症の発生によって悪化し、RV-CやRV-Aのような薬剤に繰り返し感染すると、この過程を悪化させる正のフィードバック効果があると考えられている。これらの特徴は、すべての年齢で喘息を特徴づける可能性がある。type 2 の気道炎症を治療することで、その影響は解消されないものの、軽減される。このような免疫機能の低下した表現型がなぜ進化するのか、なぜそれが2型気道炎症と密接に関連しているのか、また、それを予防したり、いったん発症してしまった場合にどのようにして逆行させることができるのかについては、いまだに理解されていない。これらのことは依然として答えを出すための重要な問題であり、これらの問題が解決されるまでは、急性喘息の制御と予防において重要な進歩を遂げることは難しいと考えられます。







提案されている一連の早生期のイベントが喘息を発症する素因となる可能性がある。生後1年目の感受性の高い人は、I型およびII型のIFN反応（IRF7 lo）が障害されており、抗ウイルス免疫の表現型が障害されている。ウイルス感染は、生後1年目に激しい急性気道炎症を引き起こし、気管支炎を引き起こします。免疫力が低下している人（IRF7 lo）は、IL-6応答が低下しており、ウイルスをクリアするのが遅く、気道炎症がより激しくなり、ライノウイルスC（RV-C）のようなウイルスでは再発感染が起こります。誇張された気道炎症反応は継続し、今では増加したCCL-24によって増強され、気道好酸球症が発症します。減少したT細胞免疫応答と再発する気道炎症は、気道炎症の制御に失敗し、減少したT調節因子（Treg）の数と機能に関連しています。気道では、損傷とリモデリングのサイクルが開発しています。感受性の高い個体は、エアロアレルゲン、特にホコリダニに感作を起こします。タイプ2の気道炎症が確立されます。このこと自体が、抗ウイルス免疫型の障害をさらに悪化させ、反復的なRV感染の素因となることがある。喘息が発症し、2型気道炎症とRV-AおよびRV-Cによって引き起こされる再発性の増悪が特徴である。

COVID-19関連ARDSは他のARDSと違うのか？

COVID-19 patient with ARDS (“CARDS”) ：P-SILI防止重要！
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/04/covid-19-patient-with-ards-cards-p-sili.html

これの続き・・・

patient self-induced lung injury [P-SILI])の存在に関する議論も必要

エラスタンス：弾性の低い、lung recruitmentの無いタイプと逆のタイプに分かれるのではないかという仮説と、COVID-19関連ARDS患者での呼吸管理上のphenotypeの特異性があるかの議論


Respiratory Mechanics of COVID-19– versus Non–COVID-19–associated Acute Respiratory Distress Syndrome
Anne-Fleur Haudebourg , et al.
AJRCCM
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202004-1226LE
https://doi.org/10.1164/rccm.202004-1226LE       PubMed: 32479162


重度のコロナウイルス疾患（COVID-19）を呈してICUに入院した患者のほとんどは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の基準を満たしており、侵襲的な機械的人工呼吸を必要とする。このような患者では、呼吸力学とlung recruitabilityの可能性についての知識は、人工呼吸器の設定を調整する際の指針となる貴重な情報を提供する可能性がある。

COVID-19の呼吸力学の主な特徴は、重度の低酸素血症と呼吸器系のコンプライアンスの保存であり、lung recruitability が悪いこととの関連性であることを臨床経験から定期的に報告している著者もいる。しかし、呼吸器系コンプライアンスの劇的な低下は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連ARDSにおいても報告されている。
Gattinoniらは最近、これらの異なる観察結果を調整することを提案し、異なる表現型は、疾患の時間経過と重症度と患者の呼吸器反応との間の相互作用に起因している可能性があり、
初期のL表現型（低い肺エラスタンス、低いリクルート性）と後期のH表現型（高い肺エラスタンス、高いリクルート性）があるという仮説を立てた。
しかし、COVID-19関連ARDSの生理学的記述や、COVID-19以外の古典的ARDSとの比較については、文献にはほとんど記載されていない。

本研究の目的は、COVID-19関連ARDS患者の呼吸力学と lung recruitabilityを記述し、非COVID-19関連ARDSと比較し、COVID-19の表現型との関連性を探ることである。


Non-COVID-19との明確な違いがあるのは BMI　(Non-COVID 19 vs COVID-19 28 (24-31) vs 22 (20-27) 
他有意差のある提示としては
呼吸回数 28(28-30) vs 26 (25-30)
Airway opening pressure ≧ 5 cmH2O 12(40) vs 3 (11)
R/I 比 0.40 (0.23-0.50) vs 0.20 (0.05-0.30)

R/I ratio = recruitment-to-inflation ratio

ARDSを15および5cmH2OのPEEPで換気。圧力-体積曲線を単呼吸法比較
急激にPEEPを解放すると（15～5cmH2O）呼気量が増加する：この呼気量と、低PEEP（または気道開放圧以上）でのコンプライアンスによって予測される呼気量との差から、PEEPによるリクルートされた呼気量が推定される ref.)https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577153/

全体的に、R/I比はCOVID-19を有する患者の方がCOVID-19を有しない患者よりも有意に高かった。しかし、COVID-19患者と非COVID-19患者の間のlung recruitability高値（R/I比≧0.5で定義される)比率としては統計的有意差には達しなかった（9/30［30％］ vs. 4/27［15％］；P = 0.17）。

COVID-19を有する患者では、R/I比はPaO2/FiO2比と有意に相関したが（Spearmanのρ＝-0.44；P＝0.001）、呼吸器系コンプライアンスとは相関しなかった（Spearmanのρ＝0.29；P＝0.12）。

COVID-19の最初の症状が発現してからの時間および呼吸困難が発現してからの時間は、呼吸器コンプライアンス（Spearmanのρ = -0.005および0.162；P = 0.98および0.39、それぞれ）またはR/I比（Spearmanのρ = -0.320および-0.221；P = 0.09および0.24、それぞれ）とは相関していなかった。

疾患の持続期間と評価された呼吸力学パラメータのいずれとの間にも他の相関関係は認められなかった。

コロナウィルス感染症：RAS-SARS-CoV系の仮のまとめ

要約すると・・・こうなるらしい
Summary of renin–angiotensin–aldosterone system interplay with lung injury and disease

• SARS-CoVは感染中ACE2の表面の遺伝子発現減少
• ACE2活性の低下は、悪循環の中でAng IIの増加とACE2のさらなるダウンレギュレーションをもたらし、急性肺障害を促進する。
• 主な侵入経路はACE2が関与しているが、他の受容体が、これと関連無く独立してSARS-CoV感染を媒介する可能性がある

ACE: angiotensin-converting enzyme; Ang II: angiotensin II.




Understanding the renin–angiotensin–aldosterone–SARS-CoV axis: a comprehensive review
Nicholas E. Ingraham,  et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000912;
DOI: 10.1183/13993003.00912-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000912



レビューでは、RAAS-CoV軸に関する知識の現状（SARS-CoVに関する先行研究から得られた情報）、それが現在進行中のパンデミックとどのように関係しているか、そしてこれらの知見がエビデンスに基づいた方法で次のステップを導く可能性があるかを探っている。

観察事項

本レビューでは、急性肺障害におけるRAAS-CoV軸の役割、およびこの軸の薬理学的修飾の効果、リスク、および利点について論じている。RAAS阻害薬の様々な側面を活用して、間接的なウイルス誘発性肺損傷を緩和する機会があるかもしれない。このような修飾が疾患を悪化させる可能性があることが懸念されている。現在までの関連する前臨床試験や実験モデルでは、RAAS-CoV軸の阻害が肺損傷と生存率の両方に保護効果をもたらすことが確認されているが、SARS-CoV-2におけるRAAS修飾の役割に関する臨床データはまだ限られている。

結論

SARS-CoV-2に対する治療法として提案されているのは、主にウイルスの微生物学的研究に焦点を当て、ウイルス細胞傷害の抑制を目的としたものである。これらの治療法は有望ではあるが、即効性がない可能性があり、また、有効性の期間も未回答のままである。別のアプローチとしては、罹患率や死亡率につながるウイルスによって引き起こされる特定の下流の病態生理学的効果を調節することである。我々は、RAASをベースとした介入の有効性に関する臨床的な平衡を支持する証拠が多数存在し、COVID-19の急性肺損傷に対するRAAS-CoV軸の阻害を評価するための多施設無作為化比較臨床試験の必要性が差し迫っていることを提案している。

The RAAS in states of health



<略>

The RAAS in cardiovascular disease
<略>

The RAAS in pulmonary disease

• 慢性肺疾患

COPDにおいて、ARB治療を受けた患者（ACEi投与患者と比較して）は、重度の増悪が少なく、全体的に増悪が少なく、死亡率が低く、機械的換気の必要性が低く、入院回数が少なかった [71]。さらに、肺炎で入院する前および入院中にARBを投与されていた65歳以上の患者は、そのような治療を受けていない患者と比較して死亡率が減少していた [72]。

↵

1. Lai CC, 
2. Wang YH, 
3. Wang CY, et al.

 Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on the risk of pneumonia and severe exacerbations in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 867–874. doi:10.2147/COPD.S158634

Google Scholar

↵

1. Mortensen EM, 
2. Nakashima B, 
3. Cornell J, et al.

 Population-based study of statins, angiotensin II receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors on pneumonia-related outcomes. Clin Infect Dis 2012; 55: 1466–1473. doi:10.1093/cid/cis733

CrossRefPubMedGoogle Scholar

• 急性肺損傷

Ang II/AT1受容体経路を介したRAAS活性化は、炎症[50]、血管透過性増加[47]、および重度の肺損傷[10、33]を引き起こすが、ARBはこれらの変化を有意に減衰させる[47-50]。重要なことに、高濃度の Ang II が存在するだけで、ACE2 の発現がさらに調節され、調節された Ang II/AT1 受容体活性につながることがある[73]。マウスでは、ロサルタンは肺障害のプロモーターである可溶性エポキシドヒドロラーゼの Ang II 関連の増加を抑制することで死亡率を低下させた [74]。人工呼吸器関連肺損傷の動物モデルでは、ロサルタンが Ang II 活性と AT1 受容体の発現を緩和することが示されている[75-77]。ほとんどの研究では前処理動物モデルを含むが、レスキューモデルでも ACE2 レベルの回復、動脈性酸素緊張 (PaO2) の低下の鈍化、肺損傷の軽減などの効果が示されている [49]。

ヒト患者では、遺伝的コホート研究により、RAASと急性肺損傷との関係についてのさらなる洞察が得られている。Jerngら[78]は、ACE遺伝子の多型がARDSの転帰と関連していることを発見した。これらの知見はAdamzikら[79]によって裏付けられており、ACE DD遺伝子型（ACE活性の増加と関連している）の患者はARDSに関連した死亡リスクが最も高い（ハザード比5.7）と同定されている。RAAS阻害とARDSとの関連を評価した他のヒトの研究は観察的なものである。Kimら[80]は、ACEiまたはARBを服用しているARDS患者は、RAAS阻害剤を服用していない患者と比較して生存率が高いことを明らかにした。2010年に行われた急性呼吸不全患者を対象とした無作為化対照試験の二次解析では、急性呼吸不全エピソード後の退院時にACEi/ARBを投与することで、1年死亡率が44％減少することが示唆されている[81]。さらに最近では、Hsiehら[82]は、ARBまたはACEi治療を受けている敗血症患者（ショックを伴う場合と伴わない場合）では、病院死亡の調整オッズが低いことを観察した。Mortensenら[83]はまた、入院前にARBを服用している患者では病院死亡のオッズが58％減少することを示した。これらのデータに基づいて、ARDSにおけるACEiとARBの潜在的な利点をさらに解明することが求められている[84]。しかし、この論文を執筆した時点では、このトピックに関する無作為化対照試験は、査読付き文献やClinicalTrials.govレジストリでは確認されていない。

• 肺炎

インフルエンザおよび他のタイプの肺炎はRAAS軸と相互作用する可能性があるが、動物およびヒトの両方の研究は、特に特定のインフルエンザ株の場合にRAASに明らかな間接的影響を及ぼすことを示している。これまでの研究では、Ang IIレベルが未分化のインフルエンザ患者の死亡率を予測することが示唆されており[85]、入院中のRAAS阻害薬治療の継続は、ウイルス性肺炎症例の病院死亡率および挿管のオッズの低下と関連している[86]。RAASは他のウイルス性肺炎にも意味を持つ可能性があり、Guら[87]は、RSウイルスの小児は健康な小児に比べてAng IIレベルが高い傾向にあることを発見した。この観察に基づいて、彼らは前臨床マウスモデルにおいて、呼吸器性合胞体ウイルス感染に対する組換えACE2療法の有用性を示した。

重要なことに、H7N9およびH5N1インフルエンザは、ACE2のダウンレギュレーション、Ang IIのアップレギュレーション、およびAT1受容体誘導性肺障害を介して肺障害を引き起こすことが示されている[88、89]。H5N1 および H7N9 のマウスモデルでは、ロサルタン投与によりインターロイキン（IL）-6 の減少、肺水腫、肺損傷および死亡率の低下が示された[89, 90]。しかし、ロサルタンが肺損傷を防ぐメカニズムは RAAS 経路のみに存在するとは限らない [50]。Liu ら [91] は、ロサルタンが肺樹状細胞の活性化を阻害することを示唆している。肺炎ラットを対象とした研究では、AT1 受容体遮断薬は AT1 受容体のダウンレギュレーションを伴わないメカニズムで好中球の活性化を抑制した[92]。このような研究では、ロサルタン投与による微生物クリアランスの低下が懸念されていた。これとは対照的に、実際にロサルタン投与による肺損傷モデルでは、ウイルス負荷の減少 [90] と細菌クリアランスの増加 [50] が示されている。これらの相互作用の複雑さを考えると、これらの関係をさらに解明するためには、今後の調査が必要である。

Controversies regarding the causative role of ACE2 in COVID-19
<略>

急性COVID-19症回復後呼吸器症状継続

呼吸器症状遷延めだつようだ

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COVID-19からの回復後に退院した患者を対象に、症状の持続性を評価

Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19
Angelo Carfì, et al for the Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group
JAMA. Published online July 9, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12603
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768351

結果

2020年4月21日から5月29日までの間に、179人の患者がフォローアップ後の急性期ケア評価の対象となる可能性があった；14人（8％）が参加を拒否し、22人が検査結果が陽性であった。 

したがって、143人の患者が含まれた。平均年齢は56.5歳（SD、14.6歳）（範囲、19～84歳）で、53人（37％）が女性であった。入院中、72.7％の参加者に間質性肺炎の証拠があった。 

平均在院日数は 13.5 日（SD、9.7 日）で、21 例（15%）が非侵襲的人工呼吸を受け、7 例（5%）が侵襲的人工呼吸を受けていた。

患者の評価は、COVID-19の最初の症状が発現してから平均60.3日後（SD、13.6日）に行われた；評価の時点で、COVID-19に関連する症状が完全に消失したのは18人（12.6％）のみであり、32％は1または2の症状を有し、55％は3以上の症状を有していた。いずれの患者にも発熱や急性疾患の徴候や症状は認められなかった。QOLの悪化は44.1％の患者で認められた。図は、疲労（53.1％）、呼吸困難（43.4％）、関節痛（27.3％）、胸痛（21.7％）を報告している人の割合が依然として高いことを示している。

この研究では、COVID-19から回復した患者では、87.4％が少なくとも1つの症状、特に疲労と呼吸困難の持続を報告していた。この研究の限界は、急性COVID-19発症前の症状歴に関する情報が不足していることと、症状の重症度に関する詳細が不足していることである。さらに、本研究は患者数が比較的少なく、他の理由で退院した患者の対照群がない単施設研究である。市中肺炎の患者でも症状が持続することがあり、これらの所見はCOVID-19に限ったものではない可能性を示唆している6。

臨床家や研究者はCOVID-19の急性期に焦点を当ててきたが、長期的な効果を得るためには退院後も継続的なモニタリングが必要である。