遅発性腺機能低下男性：テストステロン補充による体性痛・メンタルヘルス有用性示唆

遅発性LOH男性においてテストステロン補充療法によるbodily pain(BP)スケール、Mental Helth(MH)スケール改善示唆

ただ、後顧的研究なので　エビデンスレベルとしては限定的

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遅発性腺機能低下症（LOH）男性の慢性疼痛症候群の治療にテストステロン補充療法（TRT）を6ヶ月間投与することが有効であるかどうかを検討

慢性疼痛症候群を有する60名の性腺機能低下症患者（TRT群31名、対照29名）を日本で実施した無作為化比較試験から抽出

慢性疼痛はShort-form (36) Health Survey (SF-36)のbodily pain (BP)サブスケールに基づいて評価し、スコア50.0以下の患者を慢性疼痛に悩まされているものとして定義

その結果、6ヶ月間のTRTはBP、SF-36のメンタルヘルス、睡眠障害（Aging Male Symptoms question 4）の有意な改善につながる可能性が示唆された。

全体として、著者らは、慢性疼痛を有する LOH男性において、6ヵ月間のTRTは疼痛と生活の質のいくつかの側面を改善することができると結論づけしている。

Efficacy of testosterone replacement therapy on pain in hypogonadal men with chronic pain syndrome: A subanalysis of a prospective randomised controlled study in Japan (EARTH study)

Yuki Kato  Kazuyoshi Shigehara  Shohei Kawaguchi  Kouji Izumi  Yoshifumi Kadono  Atsushi Mizokami

First published: 24 July 2020 https://doi.org/10.1111/and.13768

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/and.13768

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遅発性腺機能低下症（LOH）は、様々な臨床症状として現れ、高齢男性においてはテストステロン値の低下を伴う病態が併発している（Lunenfeldら、2015年）。多くの高齢男性は、腰痛やomarthralgia（型関節痛）などの慢性疼痛症候群に悩まされることが多く、これらはLOH症候群の特徴的な症状として認識されてきた。'慢性疼痛'は、身体的・精神的健康の指標として広く用いられているSF-36スコアの身体的苦痛（BP）サブスケールに含まれている（Fukuhara, Ware, Kosinski, Wada, & Gandek, 1998）。 男性の健康関連QOL（Quality of Life）を評価するための貴重なツールであるAging Male Symptoms（AMS）スケールには、LOH症候群の臨床症状としての慢性疼痛の評価に関する質問も含まれている（Heinemann et al. 動物を用いたいくつかの先行実験研究では、テストステロンが疼痛感覚に有意な影響を与えることが実証されており、テストステロン欠乏症と慢性疼痛との関連性が性腺機能低下症患者において示唆されている(Fanton, Macedo, Torres-Chavez, Fischer, & Tambeli, 2017)。 

テストステロン補充療法（TRT）は、LOH症候群の高齢男性において適切なQOLを維持するために広く投与されており、死亡リスクの低下に寄与すると報告されている（Lunenfeld, Arver, Moncada, Rees, & Schulte, 2012）。しかし、性腺機能低下男性の慢性疼痛症候群に対するTRTの臨床的効果は現在のところ検討されていない。

以前、日本の性腺機能低下男性の身体的・精神的健康に対するTRTの1年間の効果を調査した無作為化比較試験（RCT; EARTH study）があった（Konaka et al. 現在の研究では、EARTH試験のサブアナリシスを行い、慢性疼痛を訴えるLOH男性を対象に、6ヶ月間のTRTの疼痛に対する効果を評価

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discussionから・・・

テストステロンレベルは電気刺激時のヒトの中前頭前野の活性化と正の相関があり、その結果、痛みの知覚が減少し、テストステロンと神経系との相互作用を引き起こすことが示されています(Choi et al., 2011)

免疫細胞とニューロンとの相互作用によって媒介される炎症は、痛みの発生に重要な役割を果たす(Scholz & Woolf, 2007)。マクロファージ、好中球、Tリンパ球、マスト細胞などの常駐免疫細胞および循環免疫細胞は、末梢組織の損傷、炎症または神経損傷に応答して浸潤し、活性化することができる。これらの活性化された免疫細胞から放出される炎症性サイトカインやケモカインのような前頭葉の炎症性メディエーターは、侵害受容器の感作を誘導し、侵害受容器の一次求心性ニューロンの興奮性を増加させる（Gao & Ji, 2010）

テストステロンは、脂肪細胞のサイズおよび一部のサイトカインを抑制し、減少させる（Bianchi, 2019）。さらに、テストステロンは、エストラジオール中のアロマティサシオンの後、アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体（ER）αとER-βを活性化することができ、それは抗炎症効果を有するいくつかのアディポカインとサイトカイン（レプチン、IL-6、TNF-αなど）の放出を減少させ、脂肪細胞の調節に貢献します（Bianchi、2019）

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overallな有用性、リスク評価を含む前向き対照比較研究が必要

一過性高血糖は骨髄→血中好中球とLy6-Chi単球数増加→アテローム硬化巣炎症促進

 TIHは、HbA1cが変化無くても、骨髄増殖により単球増加、アテローム性動脈硬化症を悪化させる。

TIH promoted myelopoiesis in the bone marrow, resulting in increased circulating monocytes, particularly the inflammatory Ly6-Chi subset, and neutrophils.

Transient intermit-tent hyperglycemia accelerates atherosclerosis by promoting myelopoiesis. 

Flynn MC, et al. 

Circ Res. 2020;127:877–892.

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316653 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564710/

read://https_www.ahajournals.org/?url=https%3A%2F%2Fwww.ahajournals.org%2Fdoi%2F10.1161%2FCIRCRESAHA.120.316653%3Furl_ver%3DZ39.88-2003%26rfr_id%3Dori%3Arid%3Acrossref.org%26rfr_dat%3Dcr_pub%2520%25200pubmed

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/b4bbd6c2-d752-43e7-8905-1d9bd0edf06a/circresaha.120.316653.fig08.jpg">

動脈硬化とその合併症は、1型糖尿病でも2型糖尿病でも増加し、複数の病因が関与しているが、血糖の上昇はそれぞれに共通しており、動脈硬化を促進する原因となっている。

高血糖は、例えばタンパク質やリポタンパク質の非酵素的な糖化を介して、酸化ストレスを生じさせ、炎症促進によって、RAGE（高度な糖化最終生成物のための受容体）の活性化につながるなど、プラークレベルでの直接的なメカニズムを介してなど動脈硬化を悪化させる

糖尿病患者のアテローム性動脈硬化性プラークはそうではない患者のプラークよりマクロファージ含量が多い。高血糖が骨髄にremote effectを与えて動脈硬化を促進することを示すエビデンス増殖中。

慢性的な高血糖は動脈硬化の進行を促進し、その退縮や修復を媒介するプロセスを阻害するわけだが 、根本的な疑問として、なぜ糖尿病患者において、明らかに効果的な血糖コントロールを行っても、動脈硬化に関連した血管リスクを減少させるのに、それに見合った利益が得られないのかという疑問がある

糖尿病マウスは血液循環中の好中球とLy6-Chi単球数増加し、高血糖によって誘導された骨髄の骨髄前駆細胞の増殖と拡大、および循環への単球の放出を反映している。

 一過性の間欠性高血糖症（TIH）は、空腹時血糖測定または時間平均血漿グルコースを反映するHbA1c（糖化ヘモグロビン）の測定からは推定困難である。

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血糖overshootの評価が重要だが、血糖モニタリング糖尿病学会独占

英国調査：SGLT2iと骨折リスクは関連無しと言うが・・・

平均年齢60歳前だし、平均BMIは36だし・・・日本の痩せ細った高齢者には通用しないお話と思う

Virtual meeting of the American Society for Bone and Mineral Research

Source Reference: Werkman N, et al "Use of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors, changes in body mass index and risk of fracture in the United Kingdom" ASBMR 2020; Abstract 1080.

https://www.asbmr.org/annual-meeting-news/welcome-to-asbmr-2020-annual-meeting-virtual-event

体重減少に関連する可能性のあるsodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitorによるセカンドライン治療を受けた2型糖尿病患者では、大骨粗鬆症性骨折のリスクの増加は認められなかった。

sulfonylureaを使用している個人と比較して、SGLT2 阻害剤を与えられたそれらの重大骨粗鬆症性骨折の完全調整されたハザード比は 1.2 (95% CI 0.8-1.8)

本来2型糖尿病は骨の質低下と関連しているものだと

SGLT2iでは2～5kgの体重減少を経験する場合があり、BMIが低いと骨粗鬆症性骨折のリスクが高まることも知られている

SGLT2阻害薬の使用、BMIの変化、主要な骨粗鬆症性骨折のリスクとの関連を調査するために、彼女と同僚は、世界最大級のプライマリケアデータベースである英国の臨床実践研究データベースのデータを分析

2013年から2018年までにSGLT2阻害薬の新規使用者6,592人を特定し、その平均年齢は58歳

平均BMIは36とかなり高く、HbA1cのコントロールは悪く、平均9％だったと同氏は述べた。合計27％に骨折の既往歴があった。重症と考えられたのは、臨床的に症状のある椎体の骨折とともに、股関節、橈骨/尺骨、上腕骨の骨折であった。

解析は、年齢、性別、併存疾患、喫煙、飲酒、および他の薬物の使用で補正

COPD薬物治療：ATS臨床実践公式ガイドライン

Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline

Linda Nici , et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0625ST       PubMed: 32283960

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202003-0625ST

 証拠の質を秤にかけて、望ましい効果と望ましくない効果のバランスをとった上で

 ガイドラインパネルは以下のように提言した。

1) COPDと呼吸困難または運動不耐性を有する患者に対しては、LABAまたはLAMA単剤療法よりも長時間作用型β2-アゴニスト（LABA）／長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）併用療法の使用を強く推奨する。

 2) 過去1年間に1回以上の増悪を経験したCOPD、呼吸困難または運動不耐性の患者において、LABA/LAMAとの併用療法よりも、吸入コルチコステロイド（ICS）/LABA/LAMAの3剤併用療法の使用を条件付きで推奨すること。

3) 過去1年間に増悪を経験していないCOPD患者で3剤併用療法（ICS/LABA/LAMA）を受けている患者に対しては、条件付きでICSの中止を勧める。

4) COPDと血液好酸球増多症の患者において、長時間作用型気管支拡張薬への追加療法としてのICSの賛否は、過去1年間に抗生物質や経口ステロイド剤、入院を必要とする1回以上の増悪歴のある患者を除き、条件付きでICSが追加療法として推奨されている。

5) COPD患者および重度で頻繁な増悪歴のある患者に対して、維持経口コルチコステロイドの使用を条件付きで推奨すること。

6) そうでなければ最適な治療法であるにもかかわらず、難治性の進行した呼吸困難を経験したCOPD患者に対して、オピオイドをベースとした治療法を条件付きで推奨すること。

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LABA or LAMA単剤よりLABA/LAMA合剤を強く推奨すると・・・いうお達し

血清デスモシン（sDES）：気管支拡張症予後・心血管疾患予後と関連

systemic elastic degradation とvascular agingを表す血清デスモシン（sDES）が、将来の死亡率、特に気管支拡張症における心血管系死亡の予測因子であった

血漿中のDESの0.1ng/mlの増加は死亡率の31％増加と関連していた

Serum Desmosine Is Associated with Long-Term All-Cause and Cardiovascular Mortality in Bronchiectasis

Jeffrey T.-J. Huang 　, et al.

AJRCCM Articles in Press. Published May 13, 2020 as 10.1164/rccm.202002-0434LE

https://doi.org/10.1164/rccm.202002-0434LE       PubMed: 32402210

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202002-0434LE

管支拡張症患者における心血管系リスクの増加のメカニズムはほとんど解明されていません。エラスチン分解産物である血清デスモシン（sDES）レベルの上昇が重度の増悪のリスクと強く関連していることは以前に明らかにされているが、心血管系の転帰に対する長期的な意味合いはまだ不明

エラスチンの分解は、気管支拡張症と心血管疾患の両方に共通する病理学的特徴

気管支拡張症患者の縦断的コホートで測定されたsDESが、気管支拡張症の重症度とは無関係に、全死因死亡率と心血管系死亡率を予測

TAYBRIDGE気管支拡張症レジストリに登録されたコンピュータ断層撮影で確認された気管支拡張症患者433人を調査

DeLong's testによる曲線比較AUC/ROCを用いて評価した。登録患者の年齢中央値は67歳（四分位間距離58～74），FEV1%予測値中央値（IQR）は71.9（50.0～91.0），女性は60.7％であった． 気管支拡張原因としては特発性（45％）、感染後（19.4％）、非活動性ABPA（8.5％）、結合組織疾患（6.2％）であった。

喫煙者は61.4％が非喫煙者、34.9％が元喫煙者、3.7％が現在喫煙者

累積追跡期間は26,574人月（平均61.4月/参加者）であった。 死亡例は呼吸器系26例（29.5％），心血管系39例（44.3％），その他23例（26.1％）の合計88例（20.3％）であった。

その結果、sDESレベルの上昇は全死因死亡率の上昇と関連（標準偏差（SD）あたりのHR 2.30（95％CI 1.85-2.84）、p<0.0001、図1）。 この関係は、BSIで調整した場合（HR 1.90 per SD (1.52-2.37),p<0.0001）、または年齢、性別、病因、FEV1、喫煙、慢性緑膿菌感染症、および過去の増悪の組み合わせで調整した場合にも持続（HR=1.69 per SD 　(1.33-2.33),p<0.0001）。 

sDES は心血管系死亡率の増加（HR 2.21 per SD (1.60-3.05),p<0.0001, 図 2）と関連しており、bronchiectasis severity index (BSI) を調整した後も有意な関係が認められた（HR 1.97 per SD (1.41-2.16),p<0.0001, 図 2）。 また、年齢、喫煙状況、P. aeruginosa 感染、心疾患および脳卒中の既往歴を調整しても、有意な関係が維持（HR 1.81 per SD (1.27-2.58),p=0.001）。 

同様に、sDES はその他の死亡率（SD あたり HR 2.48（1.65～3.71）、p<0.0001）と関連したが、BSI を調整した後も有意（SD あたり HR 2.19（1.44～3.34）、p<0.0001）。 また、sDES は呼吸器死亡の増加にも関連（SD あたりの HR 2.20 (1.48-3.26),p<0.0001）。 

bronchiectasis severity index (BSI) 補正後、この関連はもはや有意ではなく（HR 1.52 per SD (0.98-2.38),p=0.06）。また、死亡率を予測するsDESのAUC/ROCは0.76(0.71-0.82, p<0.0001)で、BSIと有意差はなし(0.73(0.67-0.79), p=0.24)。

しかし、sDESとBSIの組み合わせ（0.79(0.74-0.84)）では、BSI単独よりも有意に予測が改善された（p<0.001）。

全身の弾性低下と血管の老化を表すsDESが、将来の死亡率、特に気管支拡張症における心血管系死亡の予測因子であることを示唆

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バイオマーカー以外に、臨床応用、しかも、呼吸器系以外に、整形外科疾患、動脈瘤・解離などで注目されているようだ

https://en.wikipedia.org/wiki/Desmosine

エラスチンは細胞外マトリックスのタンパク質で、弾力性を提供し、トロポエラスチンの可溶性前駆体である。エラスチンが架橋すると、デスモシンとイソデスモシンが生成されます。デスモシンといえば、エラスチンに特異的な他の四官能アミノ酸であるイソデスモシンと一緒に考えられています。デモシンはエラスチンだけでなく、尿、血漿、喀痰中にも存在し、これらの量を同定して測定する方法があることから、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の検出材料となり得るエラスチン分解のバイオマーカーとして使用されていることになる。デスモシンはマトリックス分解のバイオマーカーになる可能性があり

デスモシンとイソデスモシンは技術がないため、今のところ区別がつかない。デスモシンとその性質をよりよく理解するためには，鑑別が有用であると考えられる。現在、質量分析法が使用されており、特徴的なフラグメントの放出を助けることで、特により大きなペプチドの分化に役立つと考えられています。

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肝腎症候群:病態生理・診断・管理

肝腎症候群は腎循環機能変化に基づく場合が特に早期の場合多くは可逆性、故に、早期に当該症例を検出し正しい管理へ導く必要がある・・・ということで良いのかな？

Hepatorenal syndrome: pathophysiology, diagnosis, and management

BMJ 2020; 370 

doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2687 (Published 14 September 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m2687

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2687

肝硬変患者における腎機能障害の極端な症状である肝腎症候群（HRS）は、腎血流と糸球体濾過率の低下を特徴とする。

腎機能は低下しているが、血尿、蛋白尿、腎臓超音波検査の異常などの内在性腎疾患の証拠がない場合に肝腎症候群と診断される。

急性腎障害（AKI）の他の原因とは異なり、肝硬変症候群は腎循環の機能的変化に起因しており、肝移植または血管収縮薬により可逆性になる可能性がある。

腎損傷の急性度および進行度に応じて、2つの形態の肝硬変症候群が認められる。

前者は急性の腎機能障害であるHRS-AKIであり、後者はより慢性的な腎機能障害であるHRS-CKD（慢性腎臓病）である。

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肝不全症候群の定義も、過去20年間にRIFLE、AKIN、KDIGOガイドラインで提案された変更に合わせて進化してきた。

1990年にInternational Club of Ascites（ICA）は、肝硬変における急性腎不全を、血清クレアチニンがベースラインから最終濃度1.5mg/dL以上まで50％以上上昇したものと定義した。

肝腎症候群はさらに、初期血清クレアチニンが2.5mg/dL以上に倍増するか、または初期24時間クレアチニンクリアランスが2週間以内に50％低下して20mL/min以下になることで腎機能が急速に低下するタイプ1と、腎不全の進行がタイプIの基準を満たさないタイプ2に分類。

最近の研究では、肝硬変患者における血清クレアチニンの絶対値がベースラインから0.3mg/dL以上または50％以上上昇したことに基づいてAKIと診断することで、入院期間の延長、多臓器不全、集中治療室への入院、院内死亡率、90日死亡率のリスクが高まる患者を早期に特定できることが示されている。このため、ICAは2015年に改訂された一連のコンセンサス勧告を発表し、新しいAKIの定義と分類に修正を加えた。ICAでは、肝硬変患者ではナトリウムと水分の貯留が強いため、ベースライン時の尿量が低下することが予想されることから、AKIの定義を変更する際に尿量を削除した。しかし、最近の研究では、集中治療室で6時間以上尿量が0.5 mL/kg以下に低下した患者は、AKIのクレアチニン基準のみを満たした患者に比べて死亡率が高いことが示された。

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Stages of acute kidney injury according to the International Club of Ascites19

Stage 1

Increase in serum creatinine ≥0.3 mg/dL (26.5 µmol/L) or increase in serum creatinine ≥1.5-fold to twofold from baseline

Stage 1a

Creatinine <1.5 mg/dL

Stage 1b

Creatinine ≥1.5 mg/dL

Stage 2

Increase in serum creatinine at least twofold to threefold from baseline

Stage 3

Increase in serum creatinine at least threefold from baseline or serum creatinine ≥4.0 mg/dL (353.6 µmol/L) with an acute increase ≥0.3 mg/dL (26.5 µmol/L) or initiation of renal replacement therapy

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 <img src="https://www.bmj.com/content/bmj/370/bmj.m2687/F1.large.jpg?width=800&height=600">

 

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 病態生理

 動物モデルでは、四塩化炭素やチオアセトアミドのように直接的な腎毒性を伴わずに重篤な肝障害を誘発することができないことが課題となっている。それにもかかわらず、臨床的および病理組織学的観察では、AKI-HRSの特徴として、補償されていない高動性循環が指摘されている。AKI-HRSの発症には、全身性炎症、肝硬変性心筋症、および副腎機能不全も関与している。

 <img src="https://www.bmj.com/content/bmj/370/bmj.m2687/F2.medium.jpg">

 

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予防：低ナトリウム血症、血中高レニン値、肝臓のサイズ、重度腹水対策

管理

診断基準が更新され、最低血清クレアチニン濃度が削除されたことで、AKI-HRSの早期診断と治療が可能になり、クレアチニンが2倍の2.5g/dLに達するのを待つのではなく、薬物治療は unsuccessful fluid challenge直後に開始することができるようになった。

血管収縮薬への反応は治療開始時の血清クレアチニン濃度に依存するため、これはより高い逆転率とより良い転帰につながる可能性が高いと考えられる。

だが、AKIステージ1A（血清クレアチニン＜1.5 g/dL）はほとんどの場合、hypovolemiaによる二次性であり、このステージでは90％以上の患者で改善されると予想されるが、AKIステージ1B（血清クレアチニン≧1.5 g/dL）では半数消失にとどまる

ほとんどの国では、旧定義に基づき肝硬変症候群1型に対して血管収縮剤の使用が適応とされており、クレアチニンが2.5mg/dL未満の患者への血管収縮剤の使用は適応外とされている。

<img src="https://www.bmj.com/content/bmj/370/bmj.m2687/F3.medium.jpg">

血管収縮剤

肝硬変患者における隔膜血管収縮は、特にアルブミンの静脈内投与と組み合わせた場合、門脈圧の低下とEABVおよび腎血流量の増加をもたらす。腎血流はMAPの変化と直接相関しており、腹水による腹腔内圧の影響を受けている。血管収縮剤の使用によって促進されるMAPの有意な増加は、肝硬変症候群の逆転の可能性の高さと関連しています。

ガイドライン

高齢：運動トレーニングにより脂肪細胞内炎症減少効果

運動訓練、フィットネス：能力により脂肪細胞内抗炎症作用を示し、ET:運動訓練についての話と細かい免疫機序についての解説も含まれている

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＜序文高齢者の代謝性病態併存は、全身性の催炎症性と脂肪組織の低程度の炎症が関連しているようにみえる。肥満に見られる脂肪組織(AT)の低程度炎症は炎症細胞（例えば、催炎症性マクロファージやリンパ球）のATへのstromavascular fractionへのrecruitment増加、adipokineやサイトカイン産生へ影響を与える可能性があるが、ATの免疫状態への加齢の影響を記載するデータは少ない。

Ortega-Martinezによる研究では、脂肪率と年齢の両方がヒトの皮下ATのマクロファージ含量と関連していると明確化し、マウスを用いた研究では、AT中の常駐抗炎症性M2マクロファージの減少と抗炎症性T_REG lymphocytesの加齢による低反応性が示され、さらに身体活動/運動トレーニング（ET）は、代謝障害を予防することができる最も効果的な生活習慣介入の一つであることが証明された。 

身体活動の増加に基づく介入は、循環サイトカインおよび免疫細胞のレベルで炎症状態を改善することが示されマウスのATにおいて、ETは、炎症性サイトカインレベル、マクロファージおよびCD8 Tリンパ球のおよび線維化の程度を減少させることが示され、これはATにおける炎症の減少を示唆している。トレーニングによりATのadipokine及びサイトカインｍRNA値の変化報告があるが、一般化はされてない。全身レベルおよびATにおける催炎症性表現型および代謝パフォーマンスは、ω3多価不飽和脂肪酸（ω3）の影響を受けている可能性も示唆され、以下の報告のきっかけとなったとのこと

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Exercise training reduces inflammation of adipose tissue in the elderly: cross-sectional and randomized interventional trial

Terezie Čížková, et al.

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa630

https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgaa630/5903324

概要

老化や肥満に伴う代謝障害や炎症促進状態は、身体活動や栄養介入によって緩和される可能性がある。

目的

本研究の目的は、フィジカルフィットネス／エクササイズトレーニング（ET）が、特にω3サプリメントとの併用により、脂肪組織（AT）の炎症を緩和するかどうか、また、ETによって誘発されるATの変化が高齢者のインスリン感受性（IS）および代謝健康の改善に寄与するかどうかを評価することである。

デザイン、参加者、主要アウトカム指標

体力の効果は、訓練を受けた高齢女性と訓練を受けていない高齢女性（71±4歳、n=48）の横断的比較、およびω3（カラヌス油）の補給の有無にかかわらず4ヶ月間のETによる二重盲検無作為化介入（n=55）で測定した。体力はSpiroergometry (maximum graded exercise test) とSenior Fitness Testsで評価した。ISはhyperinsulinemic-euglycemic clampにより測定した。皮下ATサンプルを用いて、mRNA遺伝子発現、サイトカイン分泌、免疫細胞集団の分析を行った。

結果

訓練を受けた女性は、訓練を受けていない女性と比較して、AT中の炎症および酸化ストレスマーカーのmRNAレベルが低く、CD36+マクロファージの相対含有量が低く、γδT細胞の相対含有量が高かった。同様の効果は、4ヶ月間のET介入でも再現された。CD36+細胞量、γδT細胞量、炎症性および酸化ストレスマーカーのmRNA発現は、心筋梗塞および心肺機能と相関していた。

結論

高齢の女性では、体力はATにおける炎症の減少と関連している。これは、ETによって達成された有益な代謝転帰に寄与している可能性がある。ETと併用した場合、ω3サプリメントはATの炎症特性に追加の有益な効果はなかった。

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Calanus   oil   supplementation では、炎症性パラメータは軽度影響を与えたのみで、長期的な身体活動と4ヶ月間のETの両方で、脂肪率の低下とインスリン感受性の上昇が見られ、身体的に健康な女性のより良好な代謝表現型を示した。肥満者や高齢者ではET後に脂肪率/脂肪量の低下とインスリン感受性の改善が見られたという先行研究と一致。中高年肥満者では脂肪細胞の大きさに変化は見られなかったが、高齢女性では脂肪細胞の大きさに関して有意な減少が低カロリーの食事と組み合わせたETの後に報告されている。

トレーニングの種類やカロリー制限の有無が脂肪細胞の大きさの変化に関与している可能性がある。

マウスでは、有酸素的ETがATの炎症状態、すなわちTNF、MCP1、F4/80マクロファージマーカーのmRNA発現を低下させることが示され、血管周囲ATにおけるマクロファージとCD8 T細胞の含有量も低下。過体重/肥満の血糖値異常者では、運動トレーニング後の炎症性遺伝子のmRNA発現の低下し、免疫関連転写物のAccepted ManuscriptレベルはISと相関した。マウス、ヒトともにETはATの酸化ストレスの減少をもたらすことが報告されていたが、本研究では、訓練を受けた高齢女性のATにおける炎症・酸化ストレス関連遺伝子のmRNAレベルが、訓練を受けていない女性と比較して低下していることを確認された。

mRNA発現は全身組織の結果を反映するばかりで、単に免疫細胞を反映するのではない。故に、リンパ球マクロファージpopulationを身体活動や全身性代謝パラメータと関連し評価した。

 CD4+  T-helper  cells とCD8+  cytotoxic  cellsは運動訓練の有無で違いがあるが、VO2peakとは直接相関しない。リンパ球、主にγδT細胞、T_H1及びCD183+/194+/196+細胞が身体的フィットネスと相関、γδT細胞はユニークなT細胞で、innate及びadaptive immunityの橋渡し役をする細胞であり、T細胞が癌に対する保護作用を持つ可能性やIL-17やIL-33の産生を介してAT中のTREG細胞の増殖を調節することが示されている。肥満の人は血中のγδT細胞レベルが低く、肥満の重症度とγδT細胞との間に負の相関があることが明らかで、γδT細胞はAT免疫ホメオスタシス上重要な有益的な役割を果たす可能性がある

 T_H1細胞高値、TNFαとIL-8分泌サイトカイン高値傾向が運動訓練を受けてない群の催炎症性状態で見られる傾向にあり、 T_H1細胞はFMと相関するが、VO_{2 peak}とは関連SINAI、FMマッチ化群ではその差は消失し、心肺フィットネスより、よりadiposityと強い関連性を示す。さらに、 T_H1細胞比率増加は肥満でより多く見られ、インスリン抵抗性と関連する。ヒトATではリンパ球中の、T<sub>H</sib>1、 T<sub>H</sib> 2、T<sub>H</sib>17 effector細胞T<sub>H</sib>に分化する比率は驚くほど少ない。

最も多いCD4+ Tリンパ球は、3つのlineage marker(CXCR3、CCR4、CCR6)すべて陽性のモノがヒトで検出され、これらの細胞はT_H17細胞と同様の特性を持ち、TNFα、IL-17産生レベルが低く、末梢組織へのホーミングのための接着分子を豊富に発現しており、この系統はヒトATにも存在すると予想される。 CD183+/194+/196+レベルはCD14+/CD36+マクロファージと負の相関があることから、AT内でのこれらの免疫細胞集団の蓄積には逆の関係があると考えられます。 この研究では訓練を受けた女性のCD14+/CD36+ ATMは訓練を受けていない女性に比べて低く、これらの細胞の割合は、横断的な比較ではISレベルと負の相関があり、CD14+/CD36+ ATMの変化は、ET中のVO2ピークの変化と相関していた

CD36を発現するATマクロファージは “metabolically activated”  ことが示されており、それらはおそらく pro-inflammatory  (M1-like)  phenotype である。このタイプのATMの減少は、定期的身体活動と相関する。

AT内のTLR4 mRNA発現とTLR4陽性マクロファージの相対的量の増加はET後増加は意外であるが、これは血中の単球を反映したモノで、AT内のマクロファージや単球をしめしたものではなかった。AT による催炎症性サイトカインの発現と分泌は、ET 後に減少していた。 したがって、TLR4 シグナルは活性化脂質の利用可能性の低下によって低下しているか、あるいは他の ET 誘導経路によって積極的に打ち消されているのではないかと推測される。そのメカニズムの一つとして、TLR2受容体の逆制御が考えられます。 樹状細胞が高レベルのサイトカインを産生するためには、両方の受容体からの同時シグナル伝達が必要であることが述べられているように、ETによるTLRs発現の変化はサイトカインの分泌を刺激しない可能性がある