state of art review：COVID-19における免疫血栓と静脈血栓塞栓

以前から免疫反応異常を伴う凝固障害がこのCovid-19の重要な特徴とされている。

SARS-CoV-2 virus causes severe multisystem disease beyond acute respiratory distress syndrome. The mechanism of nonpulmonary involvement seems to involve a coagulopathy driven by a dysregulated immune response.

https://www.jwatch.org/na52191/2020/08/17/immunothrombosis-pathogenesis-covid-19-coagulopathy

そのstate of the artレビュー

「免疫血栓」（Immunothrombosis）と静脈血栓塞栓

State of the art review

COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms

Joan Loo, et al.

Thorax https://thorax.bmj.com/content/early/2021/01/06/thoraxjnl-2020-216243

COVID-19で頻繁に起こる血栓性イベントは、主に静脈血栓塞栓症（VTE）であり、疾患の重症度の増加および臨床転帰の悪化と関連している。COVID-19の特徴的な微小血管異常には、内皮の炎症、細胞間結合の破壊、微小血栓形成が含まれる。COVID-19では、サイトカインの増加、血小板、内皮および補体の活性化とともに、COVID-19に関連した明らかな凝固障害が発生し、これは疾患の重症度が悪化するにつれてより頻繁に発生する。このような炎症性の環境は、免疫血栓症を引き起こす可能性があり、これは宿主の防御機構が制御不能になり、免疫学的に媒介された血栓が過剰に形成され、主に微小血管系に影響を及ぼすことになります。止血系と免疫系は複雑に関連しており、COVID-19のVTEと免疫血栓症には多因子プロセスが関与している可能性が高い。この最新のレビューでは、COVID-19の免疫血栓症とVTEの病態生物学的メカニズムに焦点を当てて探っていく。COVID-19に関連する凝固障害、病理学、内皮機能障害と止血、免疫系と血栓症、遺伝的関連、追加の血栓症メカニズムに焦点を当てています。これらのプロセス間の複雑な相互作用を理解することは、新しい治療法がCOVID-19のVTEおよび免疫血栓症にどのように影響するかを開発し評価するために必要である。

COVID-19の凝固カスケード異常

凝固カスケードは、内皮下からのプロトロンボ性タンパク質への曝露、または組織因子の発現に続くことで開始され、それぞれ内因性経路および外因性経路と呼ばれている。内在性経路および外在性経路の臨床的調査は、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)およびプロトロンビン時間(PT)によってそれぞれ測定することができる。一連の連続的な開裂が起こり、それによってタンパク質分解凝固因子が循環中の不活性因子を活性型に変換する。どちらの経路も共通の経路に到達し、活性化因子Xがプロトロンビンを切断してトロンビンを形成する。トロンビンはフィブリノーゲンを切断してフィブリン鎖を生成し、これが急速に重合して血小板凝集体を安定化させ、血栓を形成する。フィブリンはプラスミンによって分解され、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)はプラスミノーゲンの切断を促進してプラスミンを生成する。COVID-19、特に重篤な疾患に異常があるか、または仮説的に関連している凝固カスケードの構成要素は、斜線付きの記号で示されている。COVID-19では、組織因子経路阻害剤(TFPI)、第8因子、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1)およびフィブリン分解産物(FDP)が上昇していることが示されている。PTの延長も報告されています。研究では、COVID-19における血小板数およびtPAのレベルの低下が示されている。上昇したパラメータは↑の記号で示され、低下したパラメータは↓の記号で示されています。

COVID-19における内皮機能障害

COVID-19における内皮機能障害は、複数のメカニズムおよび沈殿因子を介して起こりうる。SARS-CoV-2の内皮細胞への直接侵入は、細胞間接合を乱し、原血栓性内皮下コラーゲンを露出させる細胞損傷を引き起こす。ACE2受容体の内在化は、Ang1-7とAngIIのバランスを崩し、後者に有利になる。AngIIの蓄積は、P-セレクチン、組織因子(TF)、フォン・ウィレブランド因子(VWF)の内皮発現を促進する。内皮細胞内での細胞内ウイルス複製は、内皮細胞の活性化とプロトロンボリックタンパク質の発現をもたらす。これらのプロトロンボティック蛋白質の発現は、外因性凝固カスケードを活性化する。内皮損傷部位への血小板の同時リクルートは、さらに高凝固性を助長する。ポリリン酸塩は活性化された血小板から分泌され、凝固因子の活性化を促進する。ポリリン酸塩は組織因子経路阻害剤(TFPI)を阻害し、フィブリンの重合を促進する。局所的な低酸素は、内皮表面でのP-selectin、TFおよびVWFの発現を誘導することにより、プロトロンボティック表現型を悪化させる。シクロオキシゲナーゼ(COX)経路の低酸素誘導活性化はトロンボキサンA2およびB2(それぞれTxA2およびTxB2)を放出する。TxA2とTxB2は、平滑筋細胞に存在するトロンボキサンプロスタノイド受容体(TPR)に結合し、血管収縮を引き起こす。

 ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; PAI-1, plasminogen-activator inhibitor-1; tPA, tissue plasminogen activator; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.

免疫系と血栓症

止血と免疫システムは複雑に関連しており、2つのシステムが相互に補完し合って宿主の防御を行い、侵入してくる病原体の拡散を制限している。生理的な免疫血栓症は、免疫学的に媒介された血栓が過剰に形成され、その結果、主に微小血管系に影響を及ぼすことになります。免疫血栓症はCOVID-19患者における重要な病理学的機序として提案されており、自然免疫細胞の活性化、過剰な凝固および内皮機能不全が、観察される血栓症の状態に寄与している。自然免疫の活性化は、凝固系によって誘導され得る；トロンビンおよび第Xa因子は、それらのプロテアーゼ活性化受容体を介して自然免疫細胞を活性化することができる。同様に、フィブリノーゲンおよびフィブリンは好中球の活性化を開始することが示されている

 

 COVID-19における免疫血栓症

 SARS-CoV-2の肺胞内のタイプII肺細胞への初期結合は、大量の自然免疫細胞の浸潤(単球、マクロファージおよび好中球を含む)をもたらす。その後、これらの免疫細胞からのサイトカインの放出は、様々な提案されているメカニズムを介して、高凝固状態に寄与する。(A) 

炎症性サイトカインの放出は、血小板の放出およびその活性化および凝集を誘導し得る。　特にインターロイキン(IL)-6は、非炎症性環境下で産生される血小板よりも顕著に血栓形成能を有する血小板の産生を促進することが示されている。好中球によって産生されるセリンプロテアーゼであるカテプシンGもまた、血小板を活性化する。 　腫瘍壊死因子(TNF)-αおよびIL-6は、多くの異なる細胞型、すなわち単球、マクロファージおよび内皮細胞による組織因子(TF)発現をアップレギュレートする。 　さらに、TNF-αは、プラスミノーゲン活性化インヒビター-1(PAI-1)の上昇を誘発し、これにより、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が阻害されます。その結果、プラスミンの活性が低下し、線溶を減少させる。(B) 

補体の活性化は凝固の重要な誘導因子である。 　膜攻撃複合体(MAC)は、末端補体複合体C5b-9とも呼ばれ、補体タンパク質の逐次切断および活性化の複合カスケードの終点である。　 MACは多数の補体タンパク質サブユニットから構成され、膜貫通チャネルとして機能し、それらが埋め込まれた標的細胞の細胞溶解を開始します。宿主細胞の細胞溶解と死は、プロトロンビン活性を増加させるだけでなく、ミクロトロンビとフォン・ウィレブランド因子(VWF)の形成を開始することにより、凝固症に寄与する。 　補体の活性化が凝固に寄与するもう一つのメカニズムは、血小板の膜上に存在するCR1受容体へのC3bの結合を介したものである。C3bの結合は、血小板から短鎖ポリリン酸(polyP)の放出を誘発し、TFの発現を誘導する。 　補体成分C5aもまた、好中球のリクルートに寄与する可能性がある。(C) 

好中球による防御機構として、好中球細胞外トラップ(NET)の生成は、また、凝固を促進する。NETの主成分であるヒストンは、血小板を引きつけて結合し、その結果、血小板が凝集する。ヒストンへの結合の結果として血小板の活性化は、TFの発現を誘導する。好中球エラスターゼ(NE)は、組織因子経路阻害剤(TFPI)を切断し、それによってTFの禁止されていない作用を可能にします。

血栓性メカニズムの追加

COVID-19の血栓症には他にも様々な機序があると考えられている。COVID-19におけるフェリチンの増加レベルは、細胞の損傷を反映している可能性が高く、炎症に寄与している可能性がある。フェリチンの高レベルはミトコンドリアに有害な影響を与え、細胞死の原因となる活性酸素種の放出を引き起こす可能性がある。血小板におけるミトコンドリアの機能不全は、炎症や血栓症の一因となる可能性がある。

抗リン脂質抗体(APA)価の上昇はCOVID-19で報告されているが、その意義は不明である。抗リン脂質抗体(APA)は内皮、白血球、血小板と相互作用し、血栓性因子の放出を誘発し、補体系と相互作用することができます。

肥満は、COVID-19およびVTEの危険因子である長期および亜急性炎症性疾患である。脂肪細胞の肥大および関連する脂肪代謝の機能不全は、凝固系を活性化するIL-6、PAI-1およびTFの放出を引き起こす。血小板凝集もまた、アディポネクチンの放出が減少し、レプチンの放出が増加することで促進される。肥満に関連するインスリン抵抗性もまた、インスリンが血小板活性に及ぼすと思われる調節効果を低下させる。 肥満における炎症状態は、COVID-19との関連を説明し、VTEのリスクの増加につながる可能性がある。

 

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JAMA誌：SARS-CoV-2遺伝子variantsの意味するものは？

文の後方に“現在のワクチンはスパイク蛋白質全体に対する免疫応答を誘発するため、SARS-CoV-2変異体の抗原性部位にわずかな変化があっても、効果的な防御が期待されています”という記載があり、ワクチン有効性に関しては現在の所深刻な懸念を持ってないようだ。だが、ウイルスの糖タンパク質は進化的なトレードオフの影響を多方面から観察する必要があるとも記載されている。

中身　一部紹介

多くの科学者は当初、D614Gの変異の重要性に懐疑的であったが、新しい“UK variant”（lineage B.1.1.7）の出現により懸念が広まった。どの変異体が問題となるのか、そしてその理由を理解するには、ウイルスの進化とSARS-CoV-2のゲノム疫学を理解する必要がある。

RNAウィルスの中ではコロナウィルスは" encode an enzyme that corrects some of the errors made during replication"を有するため突然変異は少ないとされる。しかし、突然変異もまた、偶然の出来事によって頻度が増加したり減少したりすることがある。例えば、 “founder effect”(「隔離された個体群が新しく作られるときに、新個体群の個体数が少ない場合、元になった個体群とは異なった遺伝子頻度の個体群が出来ること」)は、限られた数の個々のウイルスが伝播中に新しい集団を確立するときに発生します。これらのウイルスの祖先のゲノムに存在する突然変異は、ウイルスの適合性への影響に関係なく、集団を支配することになります。このような自然淘汰と偶然の出来事の相互作用が、宿主内、共同体内、国を越えたウイルスの進化を形作っています。

SARS-CoV-2 の疫学を説明する際には、突然変異:mutation、変異:variant、株:strainという用語がしばしば意味区別無く使用されることがありますが、その区別は重要です。突然変異:mutationとは、遺伝子配列の実際の変化を指します(例えば、D614Gはスパイク糖タンパク質の614位のアスパラギン酸からグリシンへの置換）です。配列が異なるゲノムは、しばしば変異:variantと呼ばれます。2つのバリアントは1つの変異によって異なる場合もあれば、多くの変異によって異なる場合もあるため、この用語はやや正確ではありません。厳密に言えば変異:variantとは、明らかに異なる表現型:phenotype（例えば、抗原性、透過性、病原性の違い）を持つ株:strainのことです。

SARS-CoV-2のvariantの評価には以下が必要

• その変異体は自然淘汰や偶然の出来事によって出現したのか？
• 自然淘汰を示唆する証拠がある場合、どの突然変異が淘汰されているか？
• これらの突然変異の適応的利益(adaptive benefit)は何か? 
• これらの突然変異は、感染性(transmissibility )や広がり、抗原性、病原性にどのような影響を与えていますか?

Spike D614G 

3月上旬に初検出、1ヶ月内に世界的に広がったことになっているが1月下旬に中国では検出されており、 chance founder eventsに過ぎないのではないかと。D614G mutationは適応性変異とも考えられる

Spike N453Y and Mink

Lineage B.1.1.7 and N501Y

B.1.1.1.7系統（501Y.V1とも呼ばれる）は、イングランド南東部で急速に広がっている系統群である8

（図）。

 

9月上旬に検出されるまでに17の系統決定変異が蓄積されており、おそらく慢性的に感染した宿主でのかなりの量の先行進化を示唆している。2020年12月28日現在、この変異体は英国におけるSARS-CoV-2感染例の約28％を占めており、集団遺伝モデルによると、この変異体は他の系統と比較して56％も急速に広がっていることが示唆されている。これは、集団レベルでより感染性の高いウイルスが自然淘汰されたことを強く示唆している。マスク、物理的距離、大規模な集会の制限などの公衆衛生上の介入は依然として有効であるべきですが、より感染性の高い変異体の制御には、これらの対策をより厳格に適用し、広く採用することが必要になると思われます。B.1.1.7系統のうち8つの突然変異はスパイク糖タンパク質にあり、その中には受容体結合ドメインのN501Y、欠失69_70、およびフリン切断部位のP681Hが含まれている。これらの変異はすべて、ACE2の結合およびウイルスの複製に影響を及ぼす可能性がある。501Yスパイク変異体はヒトACE2に対してより高い親和性を持つと予測され、N501Y変異を持つ別の変異体が南アフリカで急速に広まっている。これらの変異が抗原性に及ぼす影響は現在のところ不明である。

Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean?

Adam S. Lauring, et al.

JAMA. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775006

COPD急性増悪における肺塞栓比率

Prevalence of Pulmonary Embolism Among Patients With COPD Hospitalized With Acutely Worsening Respiratory Symptoms

Francis Couturaud, et al. ; for the PEP Investigators

JAMA. 2021;325(1):59-68. doi:10.1001/jama.2020.23567

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2774681

フランスの7つの病院の多施設前向きフォローアップ研究

事前定義肺塞栓診断プログラム：　Geneva score, D-dimer levels,  spiral computed tomographic pulmonary angiography plus leg compression ultrasound was applied within 48 hours of admission

プライマリアウトカムはCOPD患者の呼吸器症状急性悪化における48時間以内肺塞栓出現、keyセカンダリアウトカムは3ヶ月間フォローアップ中肺塞栓(入院時VTE認めない）

 対象患者740人(平均年齢68.2歳[SD:10.9歳];女性274人[37.0%])のうち、入院後48時間以内に肺塞栓症が確認された患者は44人(5.9%;95%CI:4.5%~7.9%)であった。

入院時に静脈血栓塞栓症ではないと判断され、抗凝固療法を受けていない670人の患者のうち、追跡期間中に肺塞栓症が発生したのは5人(0.7%;95%CI、0.3%~1.7%)であり、そのうち3人は肺塞栓症に関連した死亡であった。

全体の3ヵ月死亡率は6.8%(740例中50例;95%CI、5.2%~8.8%)であった。追跡期間中に死亡した患者の割合は、入院時に静脈血栓塞栓症があった患者の方が、入院時に静脈血栓塞栓症がなかった患者の割合よりも高かった(54 例中 14 例[25.9%]対 686 例中 36 例[5.2%];リスク差、20.7%、95%CI、10.7%~33.8%;P < 0.001)。

静脈血栓塞栓症の有病率は、肺塞栓症が疑われた患者では 11.7%(95%CI、8.6%~15.9%)、肺塞栓症が疑われなかった患者では 4.3%(95%CI、2.8%~6.6%)であった(n=441)。

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COVID-19ワクチン

ご存じ、ファイザーとBioNTechBioNTechのmRNAワクチン報告

Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine

Fernando P. Polack, et al. for the C4591001 Clinical Trial Group

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577

レビュー：軸性脊椎関節炎

“強直性脊椎炎から軸性脊椎関節炎へ”名称が変わったことすら知らなかった

https://www.jstage.jst.go.jp/article/cra/26/3/26_154/_pdf/-char/en

" 強直性脊椎炎の診断は、仙腸関節（SIJ）のX線写真上での高度な変化を必要"という時代から変化し、理学所見としてSchober テスト，胸郭拡張テスト以外に付着部の圧痛を診ることが大切とのこと

MRIによる仙腸関節炎評価はshortτinver-sionrecovery（STIR）によって確認する．仙腸関節は冠状断で評価され，左右両側ともSTIRが陽性である場合axialSpAと診断される．片側だけSTIRが陽性の場合は連続した２スライスで，STIRが陽性であれば，axialSpAと診断する

とのこと

Axial spondyloarthritis: new advances in diagnosis and management

BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4447 (Published 04 January 2021) Cite this as: BMJ 2021;372:m4447 

軸性脊椎関節炎（axSpA）は、著しい疼痛と障害を伴う軸性骨格の炎症性疾患である。以前は、強直性脊椎炎の診断には、仙腸関節の単純X線写真上の高度な変化が必要であった。しかし、2009年に発表された分類基準では、45歳以下で、3ヵ月以上の腰痛を有し、X線写真上では仙腸関節炎は認められないが、磁気共鳴画像検査またはHLAB27陽性と特異的な臨床的特徴に基づいてaxSpAと分類された患者のサブセットが同定された。このサブグループは、 non-radiographic (nr)-axSpAとラベル付けされた。これらの患者は、より古いニューヨーク基準で同定された患者と比較して、女性の割合が高く、構造的損傷が少なかった。しかし、これらの患者の臨床症状および生物学的製剤への反応は、放射線学的axSpAに類似していた。インターロイキン（IL）IL-23/IL-17経路の発見により、axSpAの病態生理に関与する重要な分子が明らかになった。この発見により、IL-17Aを標的とした抗体の生成が促進され、その抗体は非常に効果的であり、axSpAにおいて抗TNF剤で観察されたものと同様の治療反応を示した。IL-23を阻害する薬剤がaxSpAに効果的でないことが判明したのは意外なことであり、この治療効果の欠如の根底にある潜在的なメカニズムについて議論する。IL-17AおよびFアイソフォームの二重阻害を有する新規薬剤およびJak-STAT経路を標的とするいくつかの経口低分子薬剤もまた、axSpAにおいて有効性を示している。

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メタボリックシンドローム:カリウムによるナトリウム利用 Sodium-Chloride Cotransporter

Sodium-chloride symporter

https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium-chloride_symporter

ネフロン遠位尿細管の細胞内へ尿細管内液からナトリウムと塩素の再吸収の機能の役割を果たす腎臓でのcotransporterで、SLC12 cotransporter family of electroneutral cation-coupled chloride cotransporterである。NCCの機能が失われると、塩分の消耗と低血圧、低カリウム代謝性アルカローシス、低マグネシウム血症、低カルシウム尿を特徴とする自律神経性劣性疾患であるジテルマン症候群が引き起こされる。

Thiazide-Sensitive NCC (Sodium-Chloride Cotransporter) in Human Metabolic Syndrome

Sodium Sensitivity and Potassium-Induced Natriuresis

Richard A. Preston , et al.

Hypertension, 2021

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15933

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15933

thiazide-sensitive sodium-chloride cotransporter (NCC;SLC12A3) はナトリウムと血圧の調節に重要な役割を果たしている。メタボリックシンドロームはNCCのアップレギュレーションを誘導し、実験動物モデルにおいてナトリウム感受性の高血圧を引き起こしている。

メタボリックシンドロームを有する高血圧のヒトを対象にナトリウム感受性に於けるNCCの役割を検証、逆に言えば、経口カリウムによるNCCのdown regulationによるカリウム誘導利尿( potassium-induced natriuresis)を示すこととなる

カリウム誘発性自然尿の時間経過とその大きさを,基準となるヒドロクロロチアジド(HCTZ)を投与した場合の自然尿と比較して検討。メタボリックシンドロームの肥満高血圧者19名を13日間の入院期間中に調査。5日目(低ナトリウム)から10日目(高ナトリウム)までの24時間平均収縮期血圧の自動モニターによる変化からナトリウム感受性を測定。標準的な50mg HCTZ感受性試験(11日目)によりNCC活性を測定。35mmol KCl(13日目)のカリウム誘発性自然尿を決定。

(1)NCC活性がナトリウム感受性者とナトリウム耐性者で大きく、ナトリウム感受性と相関しているかどうか

(2)35 mmol KCl後のカリウム誘発性ナトリウム利尿の時間経過と大きさを50 mg HCTZと直接比較して決定

NCC activityはナトリウム-感受性 vs ナトリウム-抵抗性ヒトでは差は無く、ナトリウム感受性とは相関せず

35mMol KCLで、HCTZ 50mgの約半分の迅速な natriuresisをkaliuresisと共に示す

検証にてヒト高血圧におけるNCC activityと35mmol KCLによるHCTZ 50mgに相当する特徴的カリウム誘導natriuresisに関するkey hypothesisを検証した

高ナトリウム食のメタボリックシンドロームを有する肥満高血圧成人では 35mmol KCLは50 mg HCTZの約半分のnetのnatriuretic effect:ナトリウム利尿作用を示した

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電子タバコ:炎症性/酸化ストレスバイオマーカーで検討したら有害性乏しかった(加熱式たばこは知らんよ）

通常の喫煙であるシガレットと、電子デバイスによるe-シガレットの炎症性あるいは酸化ストレスバイオマーカーへの影響を考慮すると後者の方がましだろうとは思うが、非喫煙者とe-シガレットの差が無いのなら、通常シガレットをe-シガレットに置き換えてもよいのではないかという話

電子タバコと加熱式タバコは違う。日本では加熱式たばこが主流となっているため、以下のe-シガレットとは別に検討されるべきだろう

Association of Cigarette and Electronic Cigarette Use Patterns With Levels of Inflammatory and Oxidative Stress Biomarkers Among US AdultsPopulation Assessment of Tobacco and Health Study

Circulation. 2020;143:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051551

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051551

シガレットと電子シガレット使用行動と以下のバイオマーカーの関連性検討

• 炎症バイオマーカー： high-sensitivity  C-reactive  protein,  interleukin-6,  fibrinogen,  soluble  intercellular  adhesion  molecule
• 酸化ストレスバイオマーカー： urinary 8-isoprostane

7130人の参加者のうち、58.6%がシガレットとe-シガレットを使用していない、1.9%がe-シガレットのみを使用している、29.6%がシガレットのみ使用している、9.9%がe-シガレットとシガレットの両方を使用していた(表)。 

多変量モデルでは、e-シガレットを使用した参加者と非使用者の間で、炎症性ストレスや酸化ストレスのバイオマーカー濃度に差がないことが観察された。 シガレットのみ使用者と両種類使用のデュアルユーザーでは、非使用者と比較して、すべてのバイオマーカー全体で高いレベルであった。

シガレットのみ使用者と比較して、e-シガレットのみのユーザーは、高感度C反応性タンパク質(幾何平均比、0.91 [95%CI、0.79-1.07])以外のほぼすべての炎症性および酸化ストレスバイオマーカーの有意に低いレベルであった。 デュアルユーザーとシガレットのみ使用者の間に差は認められなかった。 

米国民を代表とする成人集団研究で、排他的e-シガレットユーザーと非ユーザー(シガレットやベイピングなし)の間で炎症性および酸化ストレスのバイオマーカーに差がないことが観察され、レベルはシガレットのみ使用者と比較してe-シガレットのみの使用者の方が低かった。

これらの知見は、e-シガレットとシガレットにおける炎症性バイオマーカーや毒性暴露の最近の住民研究と一致しており、e-シガレットに完全に置換するか禁煙することが健康ベネフィット促進にとって重要

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