ベートーベンの難聴への詮索

歴史上の人物の死因や基礎疾患を詮索する分野があるが、近代に近い場合それが""プライバシーの権利は一身専属"であるといえど、“遺族の故人に対する「敬愛追慕の情」を侵害された”という問題が存在するらしい(https://www.rclo.jp/general/report/cat142/3446/)。

持病に関する追求も常識をわきまえなければならないということだろうか？ベートーベンの場合はそのエピソードが作品ともリンクしており、難聴をひた隠しにしたなど枚挙にいとまが無い。単なる好奇心ではなく人間としても興味を引く・・・

Beethoven’s Deafness

JAMA. 2021;326(11):1075. doi:10.1001/jama.2020.18134

Originally Published September 20, 1971 | JAMA. 1971;217(12):1697.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784370 

ベートーヴェンの難聴の原因を知っているか知らないかで、医学の実践も科学も、さらには医学史にも大きな影響を与えることはないだろう。それにもかかわらず、この遡及的診断の謎は多くの研究者の興味を引いてきた。その興味は現在も続いており、最近、この問題に関して2つの相反する見解が1ヶ月以内に発表されたことからも明らかである。

ベートーヴェンの難聴について書いた多くの耳鼻科医と同じように、Larkin¹は耳硬化症の診断を支持している。作曲家が27歳のときに始まったこの病気は、激しい耳鳴り、初期の高音域の喪失、そして徐々に進行して15年後には完全な聴力喪失という特徴的なパターンを示した。この障害に付随して、頻繁に起こる感染症、大腸炎、リウマチ、脾臓肥大、慢性膵炎、慢性肝炎が進行し、肝不全となって死に至った。ラーキンは、このような症状の集合体は、タンパク質異常症や結合組織障害を示唆していると考えている。

また、ベートーベンの難聴を骨のパジェット病と結びつけて考えるNaiken²は、まったく別の視点から、ベートーベンの難聴を骨のパジェット病と結びつけて考えます。この仮説に賛成なのは、作曲家の頭蓋骨、顔、体の物理的特徴、骨と神経の難聴の組み合わせ、そして、高密度で厚い頭蓋骨の丸み、聴神経の萎縮、側頭骨の軟骨部分の血管の有無などの剖検所見である。この診断に反して、Paget病では典型的ではない難聴の早期発症があります。

LarkinもNaikenも、ベートーヴェンの難聴は梅毒が原因であるという、McCabe³が復活させた古い見解を受け入れていません。この見解は、ベートーヴェンの難聴がもたらした魅力の多くに関係していると考えられる。性病という汚名は、悲劇にピリッとしたアクセントを与えてくれる。因みに、死後のプライバシー侵害の是非も問われている。生前に診断結果、特に「“social disease”の診断結果を公表することは、法的にも道徳的にも非難されるべきことであった。このような判断は、患者の死によって終わるべきなのだろうか。

ベートーヴェンの耳が聞こえないことへの関心が続いている理由は、好奇心の「無為」性を考慮した上で、その先にある深い原因を探らなければならない。そのヒントは、天才的な音楽家から聴覚を奪った運命の厳しい皮肉にあるかもしれない。Miltonが盲目になったとき、彼の娘が読み書きしてくれたが、ベートーヴェンは誰も助けてくれなかった。しかし、彼は永遠の音楽を創り出すことができた。聴覚を失った原因よりも、逆境に立ち向かっていった彼の姿こそが、より深い驚きと探求に値するのではないだろうか。

唾液ベースのRT-PCRを無症候性COVID-19スクリーニングに使用すべきではない

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 内科開業医のお勉強日記　III (makise.mobi)

Necroptosis Signaling : COPD炎症・気道リモデリング・気腫

• ネクロプトーシス誘導分子RIPK3による細胞死と炎症の制御

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2019.910265/data/index.html

• MLKL(mixed lineage kinase domain-like) :This protein plays a critical role in tumor necrosis factor (TNF)-induced necroptosis, a programmed cell death process, via interaction with receptor-interacting protein 3 (RIP3), which is a key signaling molecule in necroptosis pathway.

Necroptosis Signaling Promotes Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Zhe Lu , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 6 

https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3442OC       PubMed: 34133911

【根拠】RIPK3(receptor-interacting protein kinase 3)とMLKL(mixed lineage kinase domain-like)を介したNecroptosisは、組織の炎症や破壊を促進する制御された壊死の一形態であるが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態への寄与は十分に理解されていない。

【目的 COPDにおけるNecroptosisの役割を明らかにすること。

【方法】COPD患者とCOPDでない対照者の肺組織におけるRIPK3とMLKLの総量と活性（リン酸化）を測定した。たばこの煙で実験的にCOPDを発症したマウスの肺と肺マクロファージにおいて，Necroptosis関連のmRNAとタンパク質，および細胞死を調べた。 Ripk3^−/− および Mlkl^−/−マウスのCS急性および慢性曝露に対する反応を野生型マウスと比較した。また、apoptosis (with the pan-caspase inhibitor quinoline-Val-Asp-difluorophenoxymethylketone [qVD-OPh]) とnecroptosis (with deletion of Mlkl in mice) の複合的な阻害効果を評価した。

【測定と主な結果】 重症のCOPD患者では、上皮とマクロファージの総MLKLタンパク質、肺組織のpRIPK3とpMLKLが、COPDではない非喫煙者や喫煙者の対照者と比較して増加していた。CS曝露マウスと実験的COPDの肺とマクロファージでは、Necroptosis関連のmRNAとタンパク質レベルが上昇していた。Ripk3またはMlklを欠損させると、CSの急性曝露による気道炎症を防ぐことができた。Ripk3の欠損は、慢性的なCS曝露後の気道の炎症とリモデリング、および肺気腫性病理の発症を抑制した。Mlkl欠損とqVD-OPh処理は、CSによる慢性気道炎症を抑制したが、Mlkl欠損のみが気道のリモデリングと肺気腫を予防した。Ripk3またはMlklの欠失とqVD-OPhの投与は、CSによる肺細胞死を減少させた。

【結論】NecroptosisはCS暴露によって誘導され、COPD患者の肺や実験的COPDで増加する。Necroptosisを阻害することで、CS誘導の気道炎症、気道リモデリング、肺気腫が軽減される。Necroptosisを標的として阻害することは、COPDの治療戦略として期待できる。

小児喘息への吸入ステロイドと肥満の関連はありそうだが、因果関係の可能性は？

  ｢体格の指標であるBMI（body mass index）は乳児期早期に増加傾向を示し、乳児期後期から減少に転じて、さらに幼児期に減少から増加に転じます。このBMIが幼児期に減少から増加に転じる現象はadiposity rebound（AR）｣と呼ぶ。

http://www.ncvc.go.jp/hospital/pub/clinical-research/untersuchung/post_259.html

Associations between Inhaled Corticosteroid Use in the First 6 Years of Life and Obesity-related Traits
Asja Kunøe et al.
 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 204, Issue 6
https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3537OC       PubMed: 33975528

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202009-3537OC

理論的根拠：乳幼児は、特に、吸入コルチコステロイド（ICS）による肥満度（BMI）、adiposity rebound (AR)、体組成への潜在的な臨床的副作用を経験しやすいかもしれませんが、この年齢層における長期研究ではほとんど検討されていません。

目的：生後6年間のICS曝露と、BMI、AR、体組成、および血中脂質濃度との関連を明らかにすること。

方法：COPSAC（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood）の2つの母子コホートに属する小児を対象とした。ICSの使用は6歳までプロスペクティブに登録し，累積投与量を算出した。解析には重回帰モデルを用いた。

測定と主な結果：COPSACコホートの1,111人の子どものうち、合計932人（84％）がBMIデータを持ち、786人（71％）が6歳時の二重エネルギーX線吸収測定スキャンデータを持ち、815人（73％）がAR年齢を算出した。

291名（31％）の小児が、6歳までに10週間の標準的な治療よりも多いICS累積投与を受けていた。

0～6歳のICS治療は、BMI z-scoreの増加（0. AR年齢が-0.18歳（95％信頼区間，-0.28～-0.08歳，P＝0.0006），幾何平均体型脂肪率が2％増加した（P＝0.05）．

ICSの暴露と二重エネルギーX線吸収測定のデータは関連していなかった。

結論：幼児期のICS使用は，6歳時のBMI zスコアの増加，ARの早期化，android body fat percentageの増加と関連する傾向が見られた。

1週間治療RCT：睡眠時無呼吸症候群 Reboxetine + Oxybutynin

 閉塞型無呼吸に対する薬物治療に展望

 

Covid-19肺炎4ヶ月後も肺機能へ影響与える

 
Medium-term impact of COVID-19 on pulmonary function, functional capacity and quality of life
Fabio Anastasio,et al
European Respiratory Journal 2021 58: 2004015; 

DOI: 10.1183/13993003.04015-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/3/2004015

背景

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) は世界中で流行しており，医療システムに劇的な影響を与えている。本研究の目的は、COVID-19が呼吸器機能に及ぼす中期的な臨床的影響を評価することである。

方法

379人の患者を、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の診断から4カ月後に評価した。患者はCOVID-19中の肺炎の有無により2群に分けた。臨床状態、生活の質、症状、6分間歩行テスト、スパイロメトリーによる肺機能テスト、一酸化炭素に対する肺の拡散能を分析した。データはCOVID-19期間中の臨床経過（急性呼吸窮迫症候群の発症、侵襲的機械換気の必要性、部分的酸素飽和度（SpO2）／吸気酸素分率（FIO2）比、肺炎重症度指数（PSI））と比較した。

結果

中央値135日後、379名の患者のうち260名（68.6％）が少なくとも1つの症状を訴えていた。COVID-19期間中に肺炎を発症した患者では、安静時のSpO2（p<0.001）、6分間歩行試験時のSpO2（p<0.001）、総肺活量（p<0.001）、0.1秒後の気道閉塞圧（P0.1）（p=0.02）が低かった。 02）、P0.1/最大吸気圧比（p=0.005）、Borg category-ratio scale （p=0.006）およびmodified Medical Research Council breathlessness scale（p=0.003）が、肺炎のない患者に比べて高かった。SARS-CoV-2肺炎時のSpO2/FIO2比およびPSIは、安静時および6分間歩行試験時のSpO2（p<0.001）、残量（p<0.001）、総肺活量（それぞれp<0.001およびp<0.003）、強制肺活量（それぞれp=0.004およびp=0.03）の中期的な変化と直接関連していた。

結論

COVID-19での肺の損傷は、急性感染症の4か月後の肺機能の低下と相関している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

COVID-19:60歳以上：ブースター接種にてデルタ変異がアルファ変異程度のワクチン効果となる

 

 60歳以上のイスラエル人大規模集団の参加者を対象に、BNT162b2ワクチンのブースター投与により、感染が確認された場合と重度のCovid-19疾患の両方の発生率が減少したことを明らかになった。この知見は、次のような例で理解することができる。まず、最近の報告で示唆されているように、免疫力の低下とデルタバリアントの増加の複合効果により、6ヶ月前に接種したワクチンの有効性が、未接種者の感受性に比べて約50％に低下したと仮定。そうすると、ブースター接種を受けた人の感染感受性は、ワクチンを受けていない人の感受性に比べて約5％（すなわち、50％÷10）に低下し、ブースター接種を受けた人のワクチン効果は約95％となり、αバリアントに対する当初のワクチン効果と同様の値となる。