モデルナ社製Covid-19ワクチン: mRNA-1273の青年期使用での評価

いわゆるモデルナ社製Covid-19ワクチン: mRNA-1273の青年使用での評価

" No cases of myocarditis or pericarditis have been reported at the time of this report."ということで話題の心筋炎・心外膜炎の報告はこれでは無かった

 

Evaluation of mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine in Adolescents
Kashif Ali, et al.
N Engl J Med 2021; 385:2241-2251
DOI: 10.1056/NEJMoa2109522
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109522
【序文】　2021年4月1日から6月11日までの12歳から17歳までの思春期のコロナウイルス感染症2019（Covid-19）の発生率は，人口10万人あたり約900人であった。思春期におけるmRNA-1273ワクチンの安全性，免疫原性，有効性は不明である。

【方法】　現在進行中の第2-3相プラセボ対照試験では，健康な青年（12～17歳）を2：1の割合で無作為に割り付け，28日後にmRNA-1273ワクチン（各100μg）またはプラセボを2回注射した。主要目的は、青年期におけるmRNA-1273の安全性の評価と、青年期の免疫反応が若年成人（18～25歳）と比較して非劣性であることを第3相試験で確認することでした。副次的な目的として、mRNA-1273のCovid-19または無症候性重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2感染症の予防効果を検討した。

 

【結果】　合計3732名の参加者が、mRNA-1273（2489名）またはプラセボ（1243名）の投与に無作為に割り付けられた。
mRNA-1273投与群では，1回目または2回目の注射後に発現した主な副作用は，注射部位の痛み（それぞれ93.1％，92.4％），頭痛（それぞれ44.6％，70.2％），疲労（それぞれ47.9％，67.8％）であった． 

プラセボ群では、1回目および2回目の注射後に最も多く認められた副作用は、注射部位の痛み（それぞれ34.8％および30.3％）、頭痛（それぞれ38.5％および30.2％）、疲労感（それぞれ36.6％および28.9％）であった。）
mRNA-1273およびプラセボに関連する重篤な有害事象は認められなかった。
思春期の若年成人に対するシュードウイルス中和抗体価の幾何平均力価比は1.08（95％信頼区間［CI］，0.94～1.24），血清反応の絶対差は0.2％ポイント（95％CI，-1.8～2.4）であり，非劣性基準を満たしていた．2 回目の注射から 14 日後に発症した Covid-19 の症例は，mRNA-1273 群では報告されず，プラセボ群では 4 例発生した．


【結論】mRNA-1273 ワクチンは，青年期において許容できる安全性プロファイルを有していた．また，免疫反応は若年成人と同様であり，本ワクチンはCovid-19の予防に有効であった。



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Covid-19ブースターワクチン効果

対象：試験開始日に50歳以上で、5カ月以上前にBNT162b2の2回投与を受けたCHSの全会員を対象　CHSは、イスラエルの人口の約52％をカバーしており、義務的な医療を提供するイスラエルの4つの医療機関の中で最大の医療機関

 BNT162b2の2回目の投与から少なくとも5カ月後にブースターを受けた参加者は、ブースターを受けなかった参加者に比べて、短期的にCovid-19による死亡率が90％低いことが示された。しかし、ブースターの有効性と安全性を評価するためには、より長期の追跡期間を設けた研究が依然として必要

 

研究の主な限界は、比較的短い研究期間（54日）。しかし、この期間中、イスラエルにおけるCovid-19の発生率は世界で最も高い状態。さらに、イスラエルでは一般市民に課せられた社会的分散の制限は限られていた。そのため，SARS-CoV-2への曝露は相当なものであり，したがって，ブースターの使用とCovid-19による死亡率の低下との間の有意な関連性を示すのに十分なCovid-19による死亡者数が得られた。

強皮症-ILD：CTスコア予後推定

％FVCって、被験者や検査者のスキルで随分変動する。薬剤開始基準には頼りないなぁって思う　

 

QILDスコア

The QILD score included the sum of all abnormally classified scores, including fibrosis (e.g., reticular opacity 　with architectural distortion), ground glass opacity (e.g., increased parenchymal attenuation), and  honeycombing (e.g., clustered air-filled cysts with dense walls).

 

 

SSc-ILDの臨床試験で最も一般的に採用されている代用エンドポイントは強制バイタル容量（FVC）ですが、肺疾患の直接的な指標としてのこのパラメータの信頼性は、肺以外の症状がその測定と解釈に大きな影響を与えるSScでは限界があり、臨床現場や研究におけるFVCの再現性はさらに低下する。SSc患者の死亡率を一貫して予測できる、信頼性と再現性のある新しいSSc-ILD研究のエンドポイントを発見することが、アンメットニーズとなっている

 ILDのX線写真上の範囲を客観的に定量化することは、肺実質の疾患負担をより直接的に評価することになり、肺外の疾患、患者の努力、FVCの測定を変化させる技術的な要因、さらにはX線写真上の変化を視覚的に評価する際の読影者間のばらつきなどの影響を排除できる可能性があります10。また、治

Early Radiographic Progression of Scleroderma Lung Disease Predicts Long-term Mortality
Elizabeth R. Volkmann, et al.
Open AccessPublished:December 07, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.11.033

https://journal.chestnet.org/action/showPdf?pii=S0012-3692%2821%2904435-4

 【背景
】全身性硬化症-間質性肺疾患（SSc-ILD）の治療試験では、X線撮影による評価がよく行われているが、これらの評価と長期死亡率との関係は明らかになっていない。

【研究課題】全身性硬化症-間質性肺疾患（SSc-ILD）を対象とした臨床試験において、X 線画像の短期的な変化は長期的な生存率を予測するか？

【研究デザインと方法】Scleroderma Lung Study（SLS）IおよびIIでは、SSc-ILDの治療としてシクロホスファミド（SLS IおよびII）とミコフェノラート（SLS II）の安全性と有効性が評価されました。ILDの範囲の経時的変化は、高解像度の胸部CTスキャンで定量的画像解析により評価されました。定量的画像解析とは、コンピュータベースのアルゴリズムを適用して、ILDのX線写真の範囲の変化を客観的に評価する手法です。参加者はその後、最長で12年（SLS I）および8年（SLS II）にわたって追跡調査を受けました。Cox比例ハザードモデルを用いて、既知の生存予測因子を調整した上で、ILDのX線写真の定量的な範囲の変化が生存を予測するかどうかを判定した。

【結果】SLS IおよびIIの参加者のうち、それぞれ82人と90人がフォローアップの画像スキャンを受けており、解析に含まれていた。両試験の参加者のうち、12ヵ月後（SLS I）または24ヵ月後（SLS II）にX線画像による定量的なILDの範囲の合計スコアが2％以上増加した者は、変化スコアが2％未満の者に比べて長期生存率が有意に悪かった（P≤0.01、log rank test）。多変量Coxモデルでは、SLS I（P=0.089）およびSLS II（P=0.014）において、X線写真の進行は引き続き長期生存率の悪化と関連していた。

【解釈】独立した2つの臨床試験コホートから得られたデータによると、治療群とプラセボ群において、12～24ヵ月間のILDのX線撮影による進行は、SSc患者の長期死亡リスクの増加を予測できることが示されました。これらの知見は、X線画像によるエンドポイントがSSc-ILDにおける死亡率の代替指標となることを示唆しています。

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オミクロン：季節性かぜコロナウィルスの挿入変異

ちょっと暇が無くて、これって何？と思っていた。

オミクロン株、風邪ウイルスの遺伝物質取得の可能性＝米研究

一次資料らしいもの

Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion

mutation of putative viral or human genomic origin

A.J. Venkatakrishnan, et al.

https://osf.io/f7txy/

ins214EPEをコードするヌクレオチド配列は、SARS-CoV-2と同じ宿主細胞に感染する他のウイルスのゲノムや、SARS-CoV-2に感染した宿主細胞のヒトトランスクリプトームを含むテンプレートスイッチングによって獲得された可能性がある

a. Omicronのins214EPEが生成されるtemplate switchingのメカニズムの可能性。Omicronの前身となる変異体（青）とヒトコロナウイルスHCOV-229E（オレンジ）に感染した人体とヒト細胞を模式的に示している。枠内は、 Omicronの前身ウイルスのゲノムRNA（＋）とHCOV-229Eの抗ゲノムRNA（-）が関与するtemplate switchingの可能性のあるステップを示している。このステップは抗ゲノムRNAは灰色のbox内で示されている部分である。

b. Omicron insertに対応するヌクレオチドとHCOV229Eのhomologous matchの比較。オミクロンスパイクとHCOV-229Eスパイクに対応するゲノム領域の配列アライメントを示す。

Covid-19と間質性肺疾患

Leeらが、ILDとCOVID-19の関係を調査。彼らは、COVID-19患者8070人の韓国全国コホートと、1210人の被験者から得られた年齢、性別、地域をマッチさせたコホート報告。

8070人のCOVID-19患者のうち、67人（0.8％）がILDを有していた。この結果から、ILD患者はCOVID-19に罹患するリスクと転帰が悪くなるリスクの両方が高いことが示唆された。

ILD患者が明らかに感受性を高めている理由は不明である。しかし、COVID-19のコホートには、ILD患者が多く含まれており（0.8％対0.4％）、調整オッズ比は2.02（95％CI 1.54-2.61）だった。

ILDの既往症がある患者がSARS-CoV-2に感染する頻度が高いという理論的な理由はないため、この観察結果は、ILDがより症状のある疾患を発症しやすいことを示唆している。

 

 
Interstitial lung disease increases susceptibility to and severity of COVID-19
Hyun Lee,  et al.

European Respiratory Journal 2021 58: 2004125; 

DOI: 10.1183/13993003.04125-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/6/2004125

【背景】 間質性肺疾患（ILD）とCOVID-19の自然経過との関係についてのデータは限られています。本研究では、ILDを有する患者がILDを有さない患者に比べてCOVID-19に罹患しやすいかどうかを調査し、COVID-19患者の疾患重症度に対するILDの影響を評価した。

【方法】 韓国で2020年1月1日から2020年5月30日の間に、COVID-19患者の全国コホート（n=8070）と、年齢・性別・居住地域を1対15でマッチさせたコホート（n=121 050）を構築した。COVID-19コホートとマッチドコホートの間で、ILD患者の割合を比較するために、ネステッドケースコントロール研究を行った。また，COVID-19コホートを用いて，ILD患者とILDを持たない患者の重症COVID-19のリスクを評価した。

【結果】 COVID-19コホートでは、マッチドコホートに比べて、ILDを有する患者の割合が有意に高かった（0.8％対0.4％、p<0.001）。

COVID-19コホートでは、マッチドコホートに比べて、ILDを有するオッズが有意に高かった（調整OR 2.02、95％CI 1.54-2.61）。

COVID-19コホートの患者では、死亡率（13.4％対2.8％）を含む重度のCOVID-19を発症する可能性が、ILDを有する患者はそうでない患者よりも高かった（いずれもp<0.001）。

重度のCOVID-19のリスクは、ILD患者の方がILDでない患者よりも有意に高かった（調整OR 2.23、95％CI 1.24-4.01）。

【結論】 COVID-19および重度提示のリスクは，ILD患者ではILDでない患者に比べて有意に高かった。


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HIF-PH阻害剤って簡単に使える薬ではないですよね

日本腎臓学会

HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation

 2020 年 9 月 29 日版

 https://jsn.or.jp/data/HIF-PH_recommendation.pdf

 

ライノウィルス誘発喘息：ILC2/ILC1比率高まり抗ウイルス反応が低下

 エディトリアル

type 2 innate lymphoid cells (ILC2s)は、natural helper cell や nuocyteとして知られ注目され、ILC2は胞表面受容体を発現していない（つまり、linage negative）。ILC2は、上皮由来の自然免疫系サイトカインであるIL-25、IL-33、胸腺間質性リンパポエチン（TSLP）によって刺激され、IL-5、IL-13、IL-9、さらにはIL-4などのT-ヘルパー2（Th2）細胞に典型的に関連するサイトカインを産生することができる。

重要なのは、ILC2の活性化には樹状細胞による抗原提示が必要ないことである。したがって、上皮の感染や損傷によって刺激される粘膜ILC2は、ウイルスによって誘発される喘息の表現型を媒介するのに最適な位置にあると考えられる。

ILC2が記憶反応において重要な役割を果たし、アレルゲンに反応してTh2細胞の活性化を促進することが示唆される

 

ライノウィルス誘発喘息中の臨床トライアル

 

Pulmonary Innate Lymphoid Cell Responses during Rhinovirus-induced Asthma Exacerbations In Vivo: A Clinical Trial
Jaideep Dhariwal ,et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine　Volume 204, Issue 11
https://doi.org/10.1164/rccm.202010-3754OC       PubMed: 34469272
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202010-3754OC

【論文根拠】2型自然リンパ細胞（ILC2s）は、2型サイトカインの重要な供給源であり、これらのサイトカインは喘息や喘息増悪の病因に関与している。しかし、ウイルスによる喘息増悪におけるILC2sの役割は十分に明らかにされていない。

【目的】 中等度の喘息患者と健常者を対象に、ライノウイルスの実験的暴露に伴う肺ILCの反応を特徴づけること。

【方法】中等症の喘息患者と健常者にライノウイルス16を接種し，ベースライン時，接種後3日目，8日目に気管支鏡検査を行った。気管支肺胞洗浄液中の肺ILC1sおよびILC2sをフローサイトメトリーで定量した。気管支肺胞洗浄液中のILC2とILC1の比率を評価し、ライノウイルスチャレンジに対する臨床反応と免疫反応に対する両者の相対的な寄与を明らかにした。

【測定と主な結果】ベースラインでは、喘息患者のILC2は健常者に比べて有意に高かった。8日目には、両群ともILC2sはベースラインから有意に増加し、健常者よりも喘息患者の方が有意に高かった（すべての比較はP＜0.05）。

健常者では3日目にILC1sがベースラインから増加したが（P＝0.001）、喘息患者では8日目にILC1sがベースラインから増加した（P＝0.042）。

喘息患者では、ILC2とILC1の比率がベースライン時（P = 0.024）と8日目（P = 0.005）に有意に高かった。

喘息患者におけるILC2：ILC1比の増加は、臨床的な増悪の重症度および鼻粘膜内液中のタイプ2サイトカインと相関していた。

【結論】喘息患者におけるILC2優位の炎症プロファイルは、健常者と比較してライノウイルス感染の重症度および期間の増加と関連しており、ウイルス誘発性喘息増悪の病態におけるILC2の潜在的な役割を支持するものであった。

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