COPDのendotyping: 「COPD」群と「COPD-気管支拡張症関連」群

 microbiome profilingとproteomics protein profilingによるCOPDのendotypingにて、 COPD群と「COPD-気管支拡張症関連」群に区分け

Endotyping Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Bronchiectasis, and the “Chronic Obstructive Pulmonary Disease–Bronchiectasis Association”

Jeffrey T.-J. Huang ,et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 206, Issue 4

https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1943OC       PubMed: 35436182

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202108-1943OC?af=R

【背景】：気管支拡張症と慢性閉塞性肺疾患（COPD）は臨床的特徴が重複する疾患であり，共存が多い（COPD-Bronchiectasis Associationと呼ばれる）．

【目的】 気管支拡張症、COPD、COPD-気管支拡張症患者における喀痰マイクロバイオームとプロテオームを調査し、治療に役立つエンドタイプを同定することを目的とする。

【方法】 COPD患者（n=43）、気管支拡張症患者（n=30）、COPD-気管支拡張症患者（n=48）からなるコホートにおいて、16S rRNAアンプリコンシーケンスを用いて喀痰マイクロバイオームプロファイリングを、ラベルフリープロテオミクスワークフローを用いてタンパク質プロファイリングを、それぞれ実施した。結果は、91名の患者（各群28-31名）からなる独立したコホートにおいて、炎症マーカー、ムチン、細菌培養の標的測定により検証された。

【測定方法と主な結果】 喀痰マイクロバイオームおよびタンパク質プロファイルの主成分分析により、COPDと「COPD-気管支拡張症関連」群に部分的に分離されたことが示された。 

さらに解析の結果、「COPD-気管支拡張症関連」患者はCOPD患者に比べ、プロテオバクテリアの存在量が多く、ムチン-5ACや「好中球脱顆粒」経路のタンパク質の発現量が多いことが明らかになった。 

一方、COPD患者では、ムチン-5Bといくつかのペプチダーゼ阻害剤の発現が上昇し、一般的な常在菌分類群の存在量が多く、マイクロバイオームの多様性が高かった。 

「COPD-気管支拡張症組み合わせ」と「気管支拡張症群」のプロファイルはほぼ重なっていた。炎症、ムチン、微生物学的特徴に差のある5つのエンドタイプが提唱された。「COPD-気管支拡張症　」関連に関連する主要な特徴を独立したコホートで検証した。

【結論】 好中球性炎症，ムチン発現の差異，グラム陰性感染は，"COPD-気管支拡張症関連 "の患者における支配的な特徴である．

気腫合併肺線維症(CPFE)国際公式研究ステートメント

Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement

Vincent Cottin , Moises Selman , Yoshikazu Inoue , Alyson W. Wong , Tamera J. Corte , Kevin R. Flaherty , MeiLan K. Han , Joseph Jacob , Kerri A. Johannson , Masanori Kitaichi , Joyce S. Lee , Show All...

https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1041ST       PubMed: 35969190

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202206-1041ST

【背景】

 線維性間質性肺疾患患者では、肺気腫の存在が比較的一般的である。これは機種合併肺線維症（CPFE）と呼ばれている。定義や診断基準に関するコンセンサスがないため、CPFEに関する研究は限られている。

【目的】

 このタスクフォースの目的は、CPFEの用語、定義、特徴、病態生理、および研究の優先順位を検討し、CPFEが症候群であるかどうかを調べることであった。

【方法】

 この研究声明は、19名の呼吸器科医、5名の放射線科医、3名の病理医、2名の方法論者、および2名の患者代表を含む委員会により作成された。最終的な文書は、CPFEに関連するすべての最近の出版物を特定し、要約した集中的な系統的レビューによって支援された。

【結果】

 このタスクフォースは、CPFE患者は主に男性で、喫煙歴があり、重度の呼吸困難、スパイロメトリーで気流速と肺容積が比較的保たれており、重度のDlCO障害、労作性低酸素血症、肺高血圧の頻発、および悲惨な予後であることを確認した。委員会は、肺線維症と肺気腫の集積、共通の病因経路、疾患の進行に関する独自の考察、合併症（肺高血圧症、肺癌、死亡率）のリスクの増加、臨床試験デザインへの影響を考慮して、CPFEを症候群として特定することを提案する。CPFEにおける間質性肺疾患と肺気腫の特徴は様々である。委員会は、研究の定義と分類基準を提示し、CPFEに関する研究には、喫煙に関連した間質性線維症のような最近報告されたパターンを含む、放射線学的パターンと、可能であれば病理学的パターンの包括的な説明を含めることを提案する。

【結論】

 この声明は、CPFE の症候群を明確にし、研究の優先順位を明らかにするものである。

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肺胞上皮細胞CD38：細胞老化と線維化促進 IPF治療につながるか？

CD38 Mediates Lung Fibrosis by Promoting Alveolar Epithelial Cell Aging

Huachun Cui ,et al.

AJRCCM, https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2151OC       PubMed: 35687485

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202109-2151OC

【背景】特発性肺線維症（IPF）は肺胞上皮細胞（AEC）の様々な傷害に起因するとする一般的なパラダイムであり、AECの老化が病態の主要なドライバーであるとの認識が広まっている。しかし、肺線維症における肺胞上皮の老化が、どのような要因によって引き起こされるのかについては、まだ十分に解明されていません。肺胞上皮の老化を抑制し、病態の進行を抑制する方法は、依然として課題である。

【目的】 AEC CD38 (cluster of differentiation 38)が細胞の老化と肺線維化を促進する役割を明らかにすること。

【方法】 シングルセルRNAシークエンス、リアルタイムPCR、フローサイトメトリー、ウェスタンブロッティングを用いた。

【測定方法と主な結果】 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）ヒドロラーゼの基幹分子であるCD38が、AECの老化と肺線維化の促進に極めて重要な役割を果たすことを見いだした。IPF肺においてCD38の発現が増加し、患者の肺機能と逆相関していることを見出した。CD38は主にヒト肺実質のAECに存在し、IPFのAECでは顕著に誘導されていた。同様に、CD38の発現は、若齢マウスの線維化肺のAECで上昇し、老齢マウスのAECではさらに上昇した。これは、老齢動物におけるAECの老化表現型の悪化と肺線維化の悪化に対応していた。その結果、CD38の上昇は細胞内のNADを低下させ、NAD依存性の細胞・分子活動の老化を促進させることがわかった。さらに、CD38の遺伝的および薬理学的不活性化により、これらのNAD依存的事象が改善され、ブレオマイシン誘発肺線維症が改善されることを明らかにした。

【結論 】本研究は、肺胞CD38を標的とすることが、この病態を治療するための新規で効果的な戦略であることを示唆している。

第3相EMERGENT-2：統合失調症治療薬KarXTの効果確認、安全性プロファイルも確認

Positive Phase 3 Results for Novel Schizophrenia Drug (medscape.com)

ムスカリン受容体作動薬と抗コリン剤を組み合わせた治験薬xanomeline-trospium（KarXT、Karuna Therapeutics社）は、成人の統合失調症患者において精神病症状の改善に役立ち、体重増加や鎮静を伴わないことが、新しい研究により明らかに

EMERGENT-2試験（第3相試験）の主要評価項目であるPANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）スコアは、本薬投与群ではプラセボ投与群と比較してベースラインから有意に減少がみられた。

この結果は、「新規かつユニークな作用機序を持つKarXTが、世界中で2100万人の統合失調症患者の治療成功のあり方を再定義し、これらの患者のために50年以上ぶりに新しいクラスの医薬品を生み出す可能性を強調しています」と、カルナ・セラピューティクス社のCEO、社長兼会長であるスティーブ・ポール医学博士はプレスリリースで述べています。

主要評価項目を達成：同社は、統合失調症患者の約20〜33％は従来の治療法に反応しないと述べている。その多くは、現行の抗精神病薬による生涯にわたる治療にもかかわらず、機能的状態やQOL（生活の質）が低下しています。

KarXTは、現在の治療法とは異なり、ドーパミン作動性経路やセロトニン作動性経路に依存するものではなく、ムスカリン作動薬であるxanomelineとムスカリン拮抗薬であるtrospiumからなり、中枢神経系のムスカリン受容体を優先的に刺激するよう設計されています。

COPD:在宅リハビリテーションプログラムにてSTST改善

STSTは大腿四頭筋を代表とする筋力低下の指標で、在宅リハビリテーションの有効性指標にはなるのだろう

long COVID：持続的身体症状 12.7%が関連

解説記事：Researchers Propose List of Core Symptoms to Better Define Long COVID | MedPage Today 

研究者らは、オランダの観察的コホート研究に基づいて、long COVID中核症状のリストを提案

1,700人以上のCOVID患者のうち、少なくとも1つの中核症状（胸痛、呼吸困難、筋肉痛、加齢臭や無感覚、四肢のしびれや重さ、喉のしこり、暑さと寒さを交互に感じる、めまい、頭痛、吐き気、全身疲労など）が診断後90〜150日目に悪化したのは21.4％で、 COVIDを発症していない対照群の8.7％（4,130人中361人）

このことは、これらの患者の12.7％が感染の結果として持続的な身体症状を経験したことを示唆している、と彼らはThe Lancet誌に記している。注目すべきは、特定の症状について、研究者は男女間の違いを指摘し、女性は男性よりもCOVID-19後の症状の重症度上昇の持続時間が長いことを示した。

また、「COVID-19は脳機能や精神的健康にも影響を及ぼす可能性があることが研究により示されています。したがって、今後の研究では、メンタルヘルス症状（うつ病や不安症状など）や、本研究では評価されなかった追加の感染後症状（ブレインフォグ、不眠、労作後倦怠感など）を見逃してはならない」とRosmalen氏とチームは結論付けている。

"さらに、今後の交差研究は、民族性、性別、年齢、社会経済的地位、その他の社会的アイデンティティ、基礎となる慢性疾患の存在が、COVID-19を取り巻く症状動態やCOVID-19後の状態のリスクとどのように関連しているかを評価する必要がある"とも述べている

Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study

Aranka V Ballering, et al.

The Lancet . , VOLUME 400, ISSUE 10350, P452-461, AUGUST 06, 2022

Published:August 06, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01214-4

背景

COVID-19急性期から回復した後、患者はしばしば様々な症状を訴える。COVID-19後の症状に関するこれまでの研究では、COVID-19以前およびSARS-CoV-2感染のない集団におけるこれらの一般的な症状の有病率および重症度について補正されていない。我々は、SARS-CoV-2感染前に存在した症状を補正し、感染のない集団における症状の動態をコントロールしながら、COVID-19に関連する長期症状の性質、有病率、および重症度を分析することを目的とした。

研究方法

本研究は、オランダ北部に住む人々の健康と健康関連行動を調査する、学際的、前向き、人口ベースの観察的コホート研究であるLifelinesで収集されたデータに基づいている。18歳以上のLifelines参加者全員にCOVID-19デジタル質問票の案内を送付した。COVID-19診断（SARS-CoV-2α［B.1.1.7］変異型または過去の変異型による）を取り巻く23の身体症状の縦断的動態を、2020年3月31日から2021年8月2日の間に24回の繰り返し測定で評価した。COVID-19（SARS-CoV-2検査陽性または医師によるCOVID-19の診断）の参加者は、COVID-19陰性の対照者と年齢、性別、時間をマッチングさせた。COVID-19を発症した参加者のCOVID-19発症前後の症状の重症度を記録し、マッチさせた対照者と比較した。

調査結果

76 422人の参加者（平均年齢53-7歳［SD 12-9］，女性46 329人［60-8％］）が合計883 973枚の質問票を記入した。このうち4231人（5-5％）がCOVID-19を有し、8462人の対照者とマッチングされた。 

COVID-19後90-150日目のCOVID-19陽性の症状持続被験者をCOVID-19前とマッチ化対照を、呼吸困難、呼吸時胸痛、筋肉痛、味覚消失、嗅覚消失、tingling extremities(四肢知覚障害）、咽頭部違和感、交互的温冷症状、腕・下肢自重感、一般的倦怠感を比較

OVID-19陽性者1782人のうち381人（21-4％）に対してCOVID-19陰性対照者4130人のうち361人（8-7％）では、COVID-19診断後90-150日または一致した時点でこれらの中核症状の少なくとも1つが少なくとも中程度の重症度に大幅に増加しており、患者の12-7％において、これらの症状はCOVID-19によるものである可能性が示された。

 

解釈

本研究は、COVID-19以前に存在した個々の症状およびパンデミック時にSARS-CoV-2感染がなかった集団における症状の動態を補正しながら、COVID-19後の状態の性質および有病率を報告した最初の研究である。COVID-19後の症状を引き起こす潜在的なメカニズムを区別するためのさらなる研究が必要である。

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塩分過多気味の日本人に限り減塩指導無効というには無理がある SODIUM-HFトライアル

日本人の塩分摂取量から比べると治験前から非常に少ないのでは？

食塩量で、介入群　5.8g/日から4.2g/日、vs 対照群 5.3g/日から5.3g/日

これで、食塩摂取量の平均値は10.1g、男性10.9g、女性9.3g 令和1年 (2019)「国民健康・栄養調査」”という日本人において、減塩が心不全コントロール無効と言うには無理がある

Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial

Randomized Controlled Trial Lancet　. 2022 Apr 9;399(10333):1391-1400. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00369-5. Epub 2022 Apr 2.

Justin A Ezekowitz , et al. , SODIUM-HF Investigators

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00369-5/fulltext

ナトリウムの食事制限は、心不全患者の体液過負荷と有害な転帰を防ぐことが示唆されている。食事性ナトリウムの減少が将来の臨床的イベントの発生を減少させるかどうかを検証するために，心不全における100mmol以下の食事介入に関する研究（SODIUM-HF）を計画した。

研究方法

SODIUM-HFは、6カ国（オーストラリア、カナダ、チリ、コロンビア、メキシコ、ニュージーランド）の26施設で患者を登録した国際的なオープンラベルの無作為化対照試験である。対象は、18歳以上の慢性心不全（ニューヨーク心臓協会［NYHA］機能分類2-3）で、ガイドラインに基づいた最適な治療を受けている患者さんです。患者は，標準番号発生器を用いて，部位ごとに層別化した 2，4，6 ブロックの大きさで，地域のガイドラインに従った通常の治療と 100 mmol 未満の低ナトリウム食（すなわち，1500 mg/日）のいずれかに無作為に割り付けられた（1：1）．主要評価項目は，intention-to-treat（ITT）集団（すなわち，無作為に割り付けられたすべての患者）における，12 ヵ月以内の心血管関連の入院，心血管関連の救急部訪問，全死因死亡の複合とした．安全性は、ITT集団で評価しました。本試験はClinicalTrials.gov（NCT02012179）に登録されており、登録は終了しています。

調査結果

2014年3月24日から2020年12月9日の間に、806人の患者が低ナトリウム食（n=397）または通常ケア（n=409）に無作為に割り付けられた。年齢中央値は67歳（IQR 58-74）、268名（33％）が女性、538名（66％）が男性であった。ベースラインから12ヶ月の間に、ナトリウム摂取量の中央値は、低ナトリウム群で2286mg/日（IQR1653-3005）から1658mg/日（1301-2189）、通常ケア群で2119mg/日（1673-2804）から2073mg/日（1541-2900)に減少した。 

12か月までに主要転帰を構成するイベントが発生したのは，低ナトリウム食群397例中60例（15％），通常ケア群409例中70例（17％）だった（ハザード比［HR］0-89［95％CI 0-63-1-26］，p＝0-53）。 

全死亡は低ナトリウム食群で22例（6％）、通常ケア群で17例（4％）（HR 1-38［0-73-2-60］；p＝0-32 ）、心血管関連の入院は低ナトリウム食群で40例（10％）、通常ケア群で51例（12％）（HR 0-82［0-54-1-24］; p=0-36）、心血管関連の救急外来受診は低ナトリウム食群で17例（4％）、通常ケア群で15例（4％）に発生した（HR 1-21［0-60-2-41］、p=0-60）。 

いずれの群でも試験治療に関連する安全性イベントは報告されなかった。

解説

外来通院中の心不全患者において，ナトリウム摂取量を減らす食事介入は臨床イベントを減少させなかった。

資金調達

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