身体活動と心血管リスク：午前の遅い時間帯の身体活動が重要

 糖代謝系ではこのような報告があった

午後夕方の身体活動増加パターンはインスリン抵抗性低下と関連・・・骨格筋ミトコンドリアの概日リズム関連？

https://kaigyoi.blogspot.com/2022/11/blog-post_7.html

早朝ランニングしている身としては・・・ちょっと、くじかれた気分だった

以下の報告では、早朝ではなく、それよりやや遅い午前中の身体活動が重要という報告になっている

ニコチンアミドモノヌクレオチド(ビタミンB3の１種)は乳癌動物モデルでがん有病率・脳転移リスク増加が示される

ナイアシン：ビタミンB ₃

ニコチンアミドモノヌクレオチド - Wikipedia

ニコチンアミドモノヌクレオチド（nicotinamide mononucleotide、略称:NMN、β-NMN）は、リボースとニコチンアミドに由来するヌクレオチドである。NMNはヒトの体内に入ると、補酵素NAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に変換され、サーチュインを活性化することがマウスによる研究で判明。サーチュインは「長寿遺伝子」であり、老化を遅らせ健康寿命を延ばす可能性のある物質として研究されている^[1]。

A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism

Author links open overlay 

Tamara Marica, et al.

Biosensors and Bioelectronics Volume 220, 15 January 2023, 114826

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0956566322008661?via%3Dihub

ニコチンアミドリボシド（NR）はビタミンB3の一種であり、細胞内のNAD+レベルを回復させる化合物として最も研究されており、多くの代謝性および加齢性疾患における臨床的可能性を示している。NRは強力な栄養補助食品として広く市販されているが、様々な細胞や組織でのNRの取り込みに関する理解は、非侵襲的なin vivoイメージングツールがないため、臨床応用には大きく制限されている。

本論文では、生体外および生体内におけるNRの取り込みを非侵襲的に経時的にイメージングするための生物発光NR取り込みプローブ（BiNR）の開発と検証を報告する。さらに、ルシフェラーゼ遺伝子を細胞に導入することなくNRフラックスをモニタリングできるアッセイを最適化し、ヒトT細胞で実証したように、臨床サンプルでのBiNRプローブの使用を可能にした。最後に、BiNRを用いて、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）動物モデルにおけるがんの広がりと転移の形成におけるNRの取り込みの役割を調査しました。その結果、NRの補給により、TNBCのがん有病率および脳への転移が有意に増加することが実証された。これらの結果は、がん代謝におけるNRのような強力な栄養補助食品の重要な役割と、特定の患者集団におけるその使用を個別化する必要性を概説するものである。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

肺MAC症におけるレントゲン的胸膜肺実質線維弾性症（PPFE）所見の意義

Second Division, Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Shizuoka, Japanからの報告

Prognostic significance of radiological pleuroparenchymal fibroelastosis in Mycobacterium avium complex lung disease: a multicentre retrospective cohort study

Yuya Aono,et al.

Thorax Published Online First: 11 November 2022. doi: 10.1136/thorax-2022-219116

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/11/11/thorax-2022-219116

胸膜肺実質線維弾性症 PPFE

概要

背景 Mycobacterium avium complex（MAC）は、多様な臨床像と予後を有する慢性呼吸器感染症である。胸膜肺実質線維弾性症（PPFE）は、胸膜線維化および隣接する肺胞内線維化、肺胞隔壁の弾力化を特徴とするまれな疾患で、胸部高分解能CT（HRCT）特有の特徴を有する（radiological PPFE）。呼吸器感染症の再発とPPFE形成の関連は仮説として考えられてきたが、MAC肺疾患におけるPPFEの臨床的意義は依然として不明である。

方法 この後ろ向き多施設研究では、MAC肺疾患患者における放射線学的PPFEの有病率、臨床的特徴および転帰との関連について調査した。放射線学的PPFEはHRCT所見に基づいて診断された。予後因子は、Cox比例ハザードモデルおよびFine-Grayモデルを用いて同定した。

結果 定義されたMAC肺疾患を有する連続した850人の患者のうち、101人（11.9%）が放射線学的PPFEを呈した。放射線学的PPFEを有する患者は、放射線学的PPFEを有さない患者に比べ、肥満度が低い、生存率が低い（5年累積生存率、63.1％ vs 91.7％；p＜0.001 ）、呼吸関連死亡の発生率が高い（5年累積発生率、31.1％ vs 3.6％；p＜0.001 ）といった独特の特徴を有していた。多変量解析では、放射線性PPFEの存在は、全死亡（調整後HR、4.78；95％CI、2.87～7.95；p<0.001）および呼吸関連死（調整後HR、3.88；95％CI、2.14～7.01；p<0.001）と独立して関連することが示された。

解釈 この大規模な研究により，MAC肺疾患患者では放射線学的PPFEが一般的であり，この表現型は独特の臨床的特徴および予後不良，特に呼吸器関連死と関連することが示された．このサブグループに対する具体的な管理方法を確立する必要がある。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

院外心肺停止(OHCA)後自然循環蘇生(ROSC)患者への院内収容までの酸素設定低くコントロールする意義はなさそう

院外心肺停止(OHCA)後自然循環蘇生(ROSC)患者への院内収容までの酸素飽和度目標設定量の介入

論文序文からこの治験が酸素飽和度高値設定による"reperfusion injury"による有害性の恐れからなされたということが記述されている

2014年から2016年のオーストラリアのデータによると、病院外心停止（OHCA）で自然循環回復（ROSC）を達成した患者の大部分は昏睡状態のままで、病院への搬送中に補助換気を必要とする（約80％）。病院外での標準診療は、救急科に到着するまで100％の吸入酸素分率（Fio2）を供給し、Fio2は地域の人工呼吸と逮捕後の治療プロトコルに従って調節される。しかし、動物実験や臨床研究から、安静後早期の100％酸素投与は高酸素症を引き起こし、それに伴う神経障害やあまり好ましくない臨床転帰をもたらす可能性が指摘されている。高酸素の害のメカニズムは、神経細胞を傷害することが知られている酸素フリーラジカル分子の産生の増加（再灌流障害）に関連していると考えられている。EXACT（Reduction of Oxygen After Cardiac Arrest）試験は、病院外での心停止からの蘇生後、末梢酸素飽和度（Spo2）を90%から94%に目標値を設定し、98%から100%の目標値と比較して、酸素分率を下げることが退院時の生存率を改善するかを検討するために実施されたものである。

Effect of Lower vs Higher Oxygen Saturation Targets on Survival to Hospital Discharge Among Patients Resuscitated After Out-of-Hospital Cardiac Arrest

The EXACT Randomized Clinical Trial

Stephen A. Bernard, et al.; for the EXACT Investigators

JAMA. 2022;328(18):1818-1826. doi:10.1001/jama.2022.17701

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2798013

ポイント

問. 院外心停止後に自然循環が回復した患者において，集中治療室入室までの酸素飽和度を98％～100％と比較して90％～94％を目標にすることは生存率を改善するか？

知見. COVID-19の流行により早期に中止された425例を含むこの無作為化臨床試験において，酸素飽和度を98％～100％と比較して90％～94％を目標にすることは，退院までの生存率を有意に改善しなかった（退院までの生存率，38.3％対47.9％）．

意義 この知見は、心停止からの蘇生後の病院外の環境において、90％～94％の酸素飽和度目標を使用することを支持しない。

要旨

重要性 院外心停止で自然循環が回復した後に高率の酸素を投与すると，再灌流脳障害が増加する可能性がある。

研究目的 院外心停止に対する蘇生後のケアの初期段階において、酸素飽和度を低く設定することが、退院時の生存率を改善するかどうかを明らかにする。

デザイン，設定，被験者 この多施設共同並行群間無作為化臨床試験は，自然循環が回復し，100％酸素投与中の末梢酸素飽和度（Spo2）が95％以上であった無意識の成人を対象とした。本試験は、2017年12月11日から2020年8月11日にかけて、オーストラリアのビクトリア州と南オーストラリア州の2つの救急医療機関と15の病院で実施され、救急車と病院の医療記録からデータを収集しました（最終フォローアップ日：2021年8月25日）。本試験では、計画された1416人の患者のうち428人が登録された。

介入 集中治療室到着まで、酸素飽和度90％～94％（介入、n＝216）または98％～100％（標準ケア、n＝212）のいずれかを達成するために酸素漸増を行うよう、救急隊員が患者を無作為に選択した。

主要アウトカムと測定法 主要アウトカムは退院までの生存率であった。低酸素エピソード（Spo2＜90％）および再休息を伴う低酸素症を含む事前に指定した重篤な有害事象を含む9つの副次的アウトカムが収集された。

結果 COVID-19の大流行により，試験は早期に中止された。無作為化された428例のうち，425例が一次解析に組み込まれ（年齢中央値65.5歳，女性100例［23.5％］），全員が試験を完遂した。 

全体として，介入群では 214 例中 82 例（38.3%）が退院まで生存したのに対し，標準ケア群では 211 例中 101 例（47.9%）だった（差，-9.6% [95% CI，-18.9% ～ -0.2%]; 未調整オッズ比，0.68 [95% CI，0.46-1.00]; P = .05)． 

入院中に収集した事前に規定した 9 つの副次的転帰のうち，8 つは有意差を示さなかった． 

集中治療前の低酸素症エピソードは，介入群の 31.3%（n = 67）および標準ケア群の 16.1%（n = 34）に認められた（差は 15.2% [95% CI, 7.2%-23.1%]; OR, 2.37 [95% CI, 1.49-3.79]; P < 0.001）．

結論と意義 院外心停止後に自然循環が回復した患者において，集中治療室入室までの酸素飽和度を98～100％ではなく90～94％に目標設定しても，退院までの生存率を有意に改善することはなかった．この試験はCOVID-19の流行による早期終了という制約があるが，心停止からの蘇生後の院外での酸素飽和度目標値を90～94％とすることは支持されない．

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03138005

新しいクラスの降圧剤:アルドステロン合成選択的阻害剤 Baxdrostat

Selective inhibition of aldosterone synthase、抵抗性高血圧の治療薬として長い間待ち望まれていた新しいクラスの薬剤を開発し、試験に成功した最初の例

このような薬の開発には、薬の標的であるアルドステロンを作る酵素と、必須ステロイドホルモンであるコルチゾールを作る別の酵素を一致させることが障害となっていた

Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension

Mason W. Freeman, M.D.,et al. for the BrigHTN Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169

背景 アルドステロン合成酵素はアルドステロンの合成を制御しており、数十年にわたり高血圧治療の薬理学的標的となっている。コルチゾール合成はアルドステロン合成酵素と 93％の配列類似性を持つ別の酵素によって触媒されるため、アルドステロン合成酵素の選択的 阻害が不可欠であるが、その達成は困難である。前臨床試験および第1相試験において、バクストロスタットは100：1の酵素阻害選択性を示し、バクストロスタットはいくつかの用量で血漿アルドステロン濃度を低下させるが、コルチゾール濃度は低下させない。

方法 この多施設共同プラセボ対照試験では、血圧130/80mmHg以上の治療抵抗性高血圧症で、利尿剤を含む少なくとも3種類の降圧剤の安定投与を受けている患者を、バクストロスタット（0.5mg、1mg、2mg）1日1回12週間投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した各バクスドロスタット群のベースラインから12週目までの収縮期血圧の変化であった。

結果 合計248名の患者が試験を完了した。 

収縮期血圧の用量依存的な変化は、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ-20.3mmHg、-17.5mmHg、-12.1mmHg、-9.4mmHgが観察された。 

2-mg群とプラセボ群の収縮期血圧の変化の差は-11.0mmHg（95％信頼区間［CI］、-16.4～-5.5；P＜0.001）、1-mg群とプラセボ群のこの変化の差は-8.1mmHg（95％CI、-13.5～-2.8；P＜0.003） 

試験中に死亡はなく，治験責任医師によりバクストロスタットに起因するとされた重篤な有害事象はなく，副腎皮質機能不全の例もなかった． 

バクスドロスタットに関連した6.0mmol/L以上のカリウム値の上昇が2人の患者で発生したが、これらの上昇は、薬剤の中止と再投与の後に再発することはなかった。

結論 バクストロスタットを投与された治療抵抗性高血圧患者は、用量に関連した血圧の減少を示した。 (Funded by CinCor Pharma; BrigHTN ClinicalTrials.gov number, NCT04519658. opens in new tab.)

 

体重増加気味の成人：運動は脳とくに辺縁系のインスリン感受性保護的に働く

Exercise restores brain insulin sensitivity in sedentary adults who are overweight and obese. 

Kullmann, S., et al. (2022) 

JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.161498.

https://insight.jci.org/articles/view/161498

被験者：BMI　27.5〜45.5の21〜59歳の女性14名と男性7名。

8週間のモニター付き持久力トレーニングの前後で、機能的磁気共鳴画像法（MRI）を用いて、脳内のインスリン感受性測定

運動プログラムにより、脳内のインスリン作用が健康体重の人と同レベルまで改善。

運動介入により、特に空腹感や満腹感の感知、意欲や報酬、感情と運動行動の相互作用に関与する脳領域のインスリン刺激活性が向上

脳のインスリン感受性が改善されると、代謝に良い影響を与え、空腹感が減少し、不健康な内臓脂肪が減少

(A）運動介入前から介入後にかけて脳血流が増加した被殻のクラスターを示す画像。カラーマップはT値に対応する（P < 0.001表示補正なし）。(B-D）箱ひげ図は、インスリン点鼻前と後の右被殻の絶対脳血流の変化を示す（ΔCBF＝fMRI-2-fMRI-1）。(B）過体重および肥満者（n = 18、PFWE < 0.05）における8週間の運動介入前後。CとDは、比較群となる既発表のデータセットに基づく。運動介入を行わない8週間の前後、プラセボ経口摂取後（n = 19）（50）（C）、および健康体重（n = 17）および過体重/肥満（n = 17）の個人における1時点の断面図（13）（D）。プロット中，枠は第1，第3四分位値（25，75パーセンタイル），枠内の線は中央値，上下のひげは1.5×四分位範囲を示す。CBF、脳血流。*pfwe < 0.05 svc.

(A）画像は、運動介入前から介入後にかけて、デフォルトモードネットワークの前内側前頭前野（黄色の領域）への機能的結合が増加した右海馬のクラスター（青色）（PFWE < 0.05 SVC）。赤から黄色のカラーマップは、fMRI-1における群平均のデフォルトモードネットワークに対応する（t検定、PFWE < 0.05）。(B）箱ひげ図は、8週間の運動介入前後の右海馬と内側前頭前野の機能的結合性の変化（fMRI-2 - fMRI-1）を示す（n = 21; PFWE < 0.05）。(C）8週間の運動介入後の脳内インスリン作用の変化と認知機能との関連。y軸は運動介入前から介入後までのインスリン作用の変化（ΔFCpost-8week-ΔFCpre）、x軸はTMT B scoreを秒単位で表示したもの。

(A）y軸は、運動介入前から運動介入後までのインスリン経鼻剤に対する右被蓋血流量の変化（ΔCBFpost-8-week - ΔCBFpre）を表示する。x軸は、インスリン経鼻投与に対する空腹感評価の変化（ΔVASpost-8-week - ΔVASpre）を示す。(B）8週間の運動介入前と運動介入後における内臓脂肪組織のfold変化。(C）骨格筋線維の最大結合骨格筋ミトコンドリア呼吸の8週間の運動介入前から介入後までのfold変化。CBF, 脳血流; VAS, 視覚的アナログスケール。

ケトン食:急性炎症反応に有害だが、病原体除去には有益

ポートランド州立大学の研究者による新しい研究は、飽和脂肪のみを多く含む食事を食べると、マウスの免疫系を再プログラムし、感染と戦うことができるが、敗血症を含む全身性炎症状態の影響を受けやすくなるということを報告。ケトジェニックまたは「ケト」ダイエットは、減量やてんかん発作の制御に使用される人気のある高脂肪ダイエットです。この研究は、マウスが飽和脂肪を多く含むケトン食療法を食べると、免疫系に大きな影響を与える可能性があることを示している。炎症性サイトカインの存在は、パルミチン酸が炎症を引き起こすことによって免疫系に影響を与えている可能性があることを示唆していましたが、それよりも複雑で興味深い。オリーブオイルを含む多くの植物ベースの油に含まれる多価不飽和脂肪であるオレイン酸は、細胞内でストレス応答を開始し、敗血症を引き起こす過炎症反応に関与する可能性のある脂肪物質であるセラミドの合成をブロックする可能性がある。

解説：https://medicalxpress.com/news/2022-11-diet-high-saturated-fat-reprogram.html

Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection

Amy L Seufert, et al.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

https://elifesciences.org/articles/76744　Oct 20, 2022　 https://doi.org/10.7554/eLife.76744

trained immunityとは、一次的な微生物または無菌刺激によって誘導される自然免疫記憶反応で、単球やマクロファージを二次的な病原性暴露に対して感作し、感染や炎症疾患に対する宿主応答を再プログラミングする。食餌性脂肪酸などの栄養成分は炎症刺激として働くことができるが、自然免疫記憶の文脈で一次刺激として働くことができるかどうかは不明である。

飽和脂肪酸（SFA）のみを濃縮した飼料（ケトジェニックダイエット：KD）を与えたマウスでは、食事によるマイクロバイオームや血糖の調節とは無関係に、全身性リポ多糖（LPS）に対する炎症反応が亢進し、死亡率が上昇することを見いだした。

KDが造血幹細胞（HSC）コンパートメントの組成を媒介し、KDを与えたマウスの骨髄由来のマクロファージは、ベースラインの炎症に変化はなかったが、二次炎症チャレンジに対する反応が亢進していることを見出した。リピドミクスにより、KDマウス血清中の遊離パルミチン酸（PA）およびPA関連脂質の増加が確認された。

生理的に適切な濃度のパルミチン酸で前処理すると、マクロファージが再プログラムされ、LPSによる二次的なチャレンジに対して高炎症性応答を引き起こすことを見出した。この反応はセラミドの合成に依存し、セラミド合成酵素阻害剤で処理すると可逆的であることがわかった。In vivoでは、全身性LPSに対する急性炎症反応の間、全身性PAが炎症と死亡率を増加させ、この表現型はPA曝露後7日間まで可逆的でないことを見いだした。

PA処理はエンドトキシン血症の結果には有害であるが、PA曝露はRag1-/-マウスのCandida albicansのクリアランスを促進することを見いだした。さらに、細胞内セラミドを減少させる一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸（OA）が、LPSで処理したマクロファージで示されたPA誘導性の高炎症反応を逆転させ、LPSエンドトキシン刺激の重症度と死亡率を減少させることを示し、SFA依存性の生体内での内毒素血症の重症化抑制の可塑性を強調した。

これらの結果は、食餌性SFA、特にPAが、急性炎症反応時には有害であるが、病原体の除去には有益な長寿命の自然免疫記憶の誘導に関与していることを示す初めてのデータである。