中国中年以上女性：思春期の頃の運動は死亡率、心血管・がん死亡減少と関連

子供の頃の運動習慣はその後の人生に影響を与える・・・というのは大袈裟で、全年齢層において運動は健康上ベネフィットがあり、その開始が早いほど良いという程度という解説もなされている。

40−70歳の中国女性74941名の前向き研究で、成長期（13−19歳）運動は成人期運動と関連しない死亡率減少と効果を示す

Adolescent Exercise in Association with Mortality from All Causes, Cardiovascular Disease, and Cancer among Middle-Aged and Older Chinese Women
Sarah J. Nechuta1,et. al.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Published OnlineFirst July 31, 2015; doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0253

生下年や他の成長期要素補正後、青年期運動はがん、CVD、全死亡率と相関　 [HRs (95% CI),；　週1.33時間以下　0.83 (0.72–0.95), 0.83 (0.70–0.98)、0.78 (0.71–0.85)、週1.33時間超　0.83 (0.74–0.93), 0.62 (0.53–0.72),  0.71 (0.66–0.77),　 (reference = none)]


成人社会経済状況・ライフスタイル要素補正後関連性は減衰


スポーツチーム参加では、がん死亡率と逆相関する　[HR (95% CI), 0.86 (0.76–0.97)]


青年・成人期ジョイント運動は、全原因死亡率、ＣＶＤ、がん死亡率減少と相関　 [HRs (95% CIs), 0.80 (0.72–0.89), 0.83 (0.69–1.00), and 0.87 (0.74–1.01), respectively]、成人・成長期要素補正後、青年期の運動のみががん死亡率減少と逆相関　 [HR (95% CI), 0.84 (0.71–0.98)]

 子供の頃の運動が筋力の強度・耐用性を改善し、身体活動性の能力を向上させ、心身面に影響を与え、体重コントロール、自己ESTEEMの改善などに好影響を与えるのだろうと・・・。がんに於ける肥満関連機序も関連するという説明もなされている。

GLUCOLD 研究：COPD患者では、ステロイド吸入中止後1秒量低下再発

ＣＯＰＤへの吸入ステロイド（ＩＣＳ）投与はどの段階で行われるべきなのか・・・さらに悩みが深くなる。

ＩＣＳでは感染リスク増悪など疑問がある一方、ＦＥＶ１減少緩和効果も示されている。だが、その後中止するとＦＥＶ１減少効果消失する。

Relapse in FEV1 Decline After Steroid Withdrawal in COPD
Lisette I. Z. Kunz, et. al.; the GLUCOLD Study Group
Chest. 2015;148(2):389-396. doi:10.1378/chest.14-3091

背景: ICS治療30ヶ月でCOPDのFEV1減少緩和するという報告が筆者等からなされたが、ICS中止後再発あるかないかは不明であった。長期使用後でさえICS中断すると、FEV1減少、気道過敏性（AHR)、QOL悪化仮説の検証。


研究方法: GLUCOLD研究の一部として、フルチカゾン/サルメテロール（500/50 μg bid）、プラシーボ30ヶ月治療後、114名の中等症・重症COPDをフルチカゾン500μg bidを6ヶ月間あるいは30日間治療にランダム割り付け（GL1）
引き続く5年間で、年次前向きフォロー。GLUCOLDフォローアップ研究２として医師治療(GL2)。
気管支拡張剤後FEV1、AHR、QOLをベースライン、30ヶ月後（GL1）、年次調査（GL2）
Linear mixed-effects model解析

結果: GL1アドヒアランス101名患者、GL2完遂58名

GL1中ICS使用患者では、GL2期間中ICS使用0％−50％使用のみ（n = 56/79）で、GL-1に比べて、年次FEV1減少加速する； GL2-GL1差 [95% CI]: フルチカゾン/サルメテロール30-ヶ月間治療群　 −68 mL/y [−112 to −25], P = .002; 　フルチカゾン30ヶ月治療群　−73 mL/y [−119 to −26], P = .002)、AHRやQOL減少と関連。


結論: ＣＯＰＤ患者30ヶ月間のICS治療中断後、5年間フォローアップすると、肺機能減少は悪化し、AHR、QOLも低下する。
このことは、ICS治療は、治療中断後持続的な疾患修正効果を有しないことを示唆。

閉経後女性へのビタミンD投与は高用量でさえ骨密度、転倒、筋肉量・質へ影響与えない

そもそも、｢ビタミンD濃度増加≠臨床的ベネフィット｣である。ビタミンD濃度増加してもそれが臨床的ベネフィットにつながるかは？

ビスフォスフォネートの骨密度でも同様だと、私は思うのだが・・・Cochrane　Reviewで骨折に対しても一次予防効果認めず、二次予防で疑念有りながらやっと・・・。これで｢骨折予防にビスフォスフォネート｣などと言えるもんだと・・・

今回の報告は、筋骨格筋健康のための至適な25−水酸化ビタミンD（25[OH]D）濃度は？　ビタミンD欠乏閉経後女性に於ける、1年間の活性化ビタミン製剤：コルカルシフェロールの低用量、高用量、プラシーボ投与でのtotal fractional calcium absorption、bone mineral density、Timed Up and Go and five sit-to-stand testsとmuscle mass の変化評価

高用量ビタミンD投与しても、カルシウム吸収はさほど増えず、椎体、股部、全身の骨の骨密度増加は僅か１％程度増加するのみ。高用量だって、筋肉量や筋肉フィットネス、転倒へ影響を与えるほどの効果は無い。



Treatment of Vitamin D Insufficiency in Postmenopausal Women A Randomized Clinical Trial
 Karen E. Hansen, et. al.
JAMA Intern Med. Published online August 03, 2015

ランダム化二重盲検プラシーボ対照化臨床トライアル
ベースライン25（OH）D濃度　14−27　ng/mLの75歳以下の230名の閉経後女性・骨粗鬆症無し
介入  3群
・　daily white and twice monthly yellow placebo (n=76)
・　daily 800 IU vitamin D3 and twice monthly yellow placebo (n=75)
・　daily white placebo and twice monthly 50,000 IU vitamin D3 (n=79)
ビタミンD高用量レジメンは、25(OH)D濃度　30 ng/mL以上を維持目的

主要アウトカム・測定項目
1年後の、２つの安定アイソトープを用いたtotal fractional calcium absorption 、DEXA測定骨密度・筋肉量、 Timed Up and Go and five sit-to-stand tests、 functional status (Health Assessment Questionnaire), and physical activity (Physical Activity Scale for the Elderly)
偽所見率コントロールP値Benjamini-Hochberg補正


結果
ベースラインの吸収値補正後、カルシウム吸収率は高用量で1％ (10 mg/d) 増加(P = .005 vs 高用量群)、低用量で2％減少(P = .005 vs 高用量群)、プラシーボで1.3％減少(P = .03 vs 高用量群)。

椎体、平均総股部、平均大腿頚部、体全体骨密度、骨梁部骨スコア、筋肉量、Timed Up and Go や five sit-to-stand test scoreに関して群間差認めず

同様に、転倒数、転倒者数、身体活動、機能状況に群間差認めず

結論・知見
高用量コレカルシフェロール治療にてカルシウム吸収率を高めるが、その効果は乏しく、骨密度、筋機能、筋肉量、転倒へのベネフィット効果までは相当しない。
閉経後女性、血中25(OH)D　30 ng/mL以上を維持する専門委員会推奨のデータを見いだせなかった。
このコホートの25(OH)D濃度　30 ng/mL未満の女性の骨、筋肉への低用量・高用量コレカルシフェロールのアウトカム効果はプラシーボと同等

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US予防医療サービスタスクフォースでは、閉経後女性65歳以上で、転倒リスクのある場合ビタミンD補充を勧めている。

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/vitamin-d-and-calcium-to-prevent-fractures-preventive-medication

ビタミンDサプリメントの議論が終わり、米国の委員会での推奨を止め？

｢骨の健康｣のためと称して、ビタミンDサプリメントを否定すべき最終的根拠としたい。ビタミンD濃度が多く測定され、サプリメントが様々な量投与されているが、こういうことは止めた方が良いと報告。魚脂、全粒穀物・卵・乳製品高摂取組み合わせとともに、ビタミンD製剤接種によるビタミンD濃度増加に伴い、腎障害や消化管障害などの可能性さえある。

http://www.cbsnews.com/news/vitamin-d-supplements-do-not-protect-bones-of-older-women/

英国委員会は、ビタミンDは骨の健康に必須で補充十分すべきで、10mg投与必要としている。

ついにまともな早期膵がんバイオマーカー出現？

といっても、単一じゃなく３つのマーカーくみあわせなのだが・・・尿中LYVE-1、REG1A、TFF1

膵管腺癌（PDAC)の非侵襲的バイオマーカーは現時点で現実的なもの存在しない。早期PDAC同定可能な尿検査による候補報告


Identification of a Three-Biomarker Panel in Urine for Early Detection of Pancreatic Adenocarcinoma
Tomasz P. Radon, et. al.
Clin Cancer Res August 1, 2015 21; 3512

 LYVE-1、　REG1A、　TFF1を候補バイオマーカーとして選別。

健康対照者　87、　PDAC　192の尿試料を検討比較

AUC/ROCの結果トレーニング試験（データの70％）で0.89 [95% 信頼区間 (CI), 0.84–0.94]、確認試験（データ30％）で0.92 (95% CI, 0.86–0.98)

PDAC　Stage　I-II　（n=71）の正常対照比較で、AUCは、トレーニング試験　0.90 (95% CI, 0.84–0.96) 、 確認試験　0.93 (95% CI, 0.84–1.00)

この候補バイオマーカーに血中CA19-9を加えると、AUCは　　 0.97 (95% CI, 0.94–0.99) から0.99 (95% CI, 0.97–1.00, P = 0.04)へ増加するが、健康対照尿と比較してStage I-IIA PDAC比較では改善せず

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もうひとつは、同じくPDACの組織内マーカーの予後因子

 GSK3β 発現は、膵管腺癌（PDAC)の予後と強い相関あり、Stage（T)、N因子、腫瘍マージン、CA-19-9と独立した因子である。



Glycogen Synthase Kinase 3β predicts survival in adenocarcinoma of the pancreas
Edgar Ben-Josef, et. al.
Clinical Cancer Research 
Published OnlineFirst August 3, 2015; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0789

閉経後女性：心血管脂肪は閉経後経過期間、性ホルモン変化に関連し、心血管合併症リスクとなる

心血管系脂肪、Cardiovascular fat、CFは、内臓脂肪より心血管系悪化要素として知られている　（Iacobellis G, Gao YJ, Sharma AM. Do cardiac and perivascular adipose tissue play a role in atherosclerosis? Curr Diab Rep. 2008; 8:20 –24.）。CFのCHD病因の重要性エビデンス蓄積しているとのこと


閉経期間・閉経後経過した女性では、閉経前・閉経前後の女性に比べ、年齢、肥満、他の寄与要素に関連せず、心臓周囲脂肪：CFが増加する。内因性女性ホルモンは閉経後において、CFと関連し、CFはCHD高リスクと関連している。




Cardiovascular Fat, Menopause and Sex Hormones in Women: The SWAN Cardiovascular Fat Ancillary Study
Samar R. El Khoudary, et. al.
J Clin Endocrinol Metab press.endocrine.org/journal/jcem
http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/JC.2015-2110



目的: CF蓄積と、閉経状態、内因性性ホルモンの関連性検討

デザイン：横断・長軸研究

セッティング: The Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Heart

被験者：　女性456名（平均年齢：50.75歳）；　　62% pre-/early peri-, 38% late peri-/postmenopausal


介入：　閉経状態、内因性性ホルモン、CF量、入手可能なら循環血中エストラジオール4.8年前のデータ

主要アウトカム測定：　CF量（ (epicardial (EAT), paracardial (PAT), total heart (TAT􏰀＝EAT＋􏰁PAT)）、 　aortic perivascular adipose tissues (PVAT))

結果：　最終モデルとして、 閉経前後から期間過ぎた後女性では、閉経前/閉経直後女性に比べ、EAT　9.88％、　PAT　20.72％、TAT　11.69％多い　P 􏰂<　0.05

PVATは、閉経状態と相関しない


最終モデルとして、エストラジオール濃度は、PAT増加、TAT増加と相関　P 􏰂<　0.05。

ベースラインでのエストラジオール濃度かなり減少した症例では、軽度低下した症例に比べPAT量多い　 P＝ 􏰀0.02.

尿酸とアルコール性肝障害の関連：尿酸・ATPはアルコール性肝障害の肝細胞・免疫細胞クロストークを介在する

 尿酸とアルコール性肝障害の関連

NLRP3インフラマソームは、鋭利な末端を有する刺激性粒子である尿酸結晶やアスベストなどによってリソソームの膜が損傷を受けた際には過度に活性化し、重篤な組織障害を引き起こす。よって、NLRP3インフラマソームは、感染症や炎症性疾患の有力な治療標的と考えられている。

・・・痛風治療薬である微小管重合阻害剤コルヒチンが尿酸結晶によるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する機序を明らかにした 

http://shushoku-signal.com/soshiki/kobo/saito.html


アルコール性肝障害は可逆性のステージから進行するには炎症プロセスが必須。腸管から肝臓へのLPSのtranslocationがアルコール性肝障害の炎症プロセスに必要とまでは分かっていたが、炎症に必要な内因・代謝的危険信号は不明であった。


内因性代謝性危険シグナルである、尿酸、ATPが、肝細胞と免疫細胞の炎症性クロストークに関わり、アルコール誘因肝障害にクリティカルな役割を果たしていることが分かった。



Metabolic danger signals, uric acid and ATP, mediate inflammatory cross-talk between hepatocytes and immune cells in alcoholic liver disease
Jan Petrasek, et. al.
JLB,Published online before print May 1, 2015

尿酸とATPが主要な炎症誘発危険シグナルであることを、健康ボランティアあるいはヒト肝細胞へのエタノール暴露にて評価。in vitroでは、NLRP3欠損マウスにエタノール食を与え、尿酸、ATPのシグナリングダウンストリーム評価。
肝細胞が内因性炎症性シグナルの重要な発生源であることが示され、障害幹細胞と免疫細胞間のパラクライン炎症クロストークにおいて尿酸、ATPが介在している。IL-1β、TNF-α発現増加する。尿酸・ATPのリガンドセンシング成分であるNLRP3欠損マウスでは、アルコール肝障害予防的にとなり、肝障害・脂肪肝が減少する。

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非アルコール性脂肪肝疾患は？




http://www.nature.com/nri/journal/v9/n4/box/nri2510_BX2.html

中等症・重症喘息のバイオマーカー特性

中等症・重症喘息において、気道閉塞可逆性高度例では、肺機能低下が多く、Th2バイオマーカー増加と関連する。しかし、気道閉塞可逆性軽度・高度ともその多くにTh2-バイオマーカー特性がある


気道可逆性があるということは、リモデリング進んでないということで、病期としてより早期の状態にあると判断すべきなのか？そういうPhenotype一群なのか？わからないことだらけなのだが、FeNO高値例はTh2ターゲット治療が奏功しやすいと考えて良いのだろう。


　　　
Biomarker Profiles in Asthma with High vs. Low Airway Reversibility and Poor Disease Control
William W. Busse , et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.14-2457

２つの臨床トライアルのデータを利用した後顧的解析 

気道閉塞可逆性高反応と低反応、血清IgE値、末梢血好酸球、FeNOを用い、Th2-高値 vs Th-1-低値フェノタイプをACQ　１．５〜2.143のWell controlじゃない患者と、very poorly controlの患者で測定　　 

気道閉塞可逆性の高い場合は、

• Th2-高値バイオマーカー多く (40.1% vs 29.4% p = 0.006 )
• 肺機能低下し(FEV2 63.5 vs 67.9 % pred p < 0.001)
• アトピーを有する場合が多い (93.7% vs 86.5% p=0.005)

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FeNO低値の中等症・重症喘息症例について、いかに判断し、治療戦略勧めていくべきか・・・そちらの方が興味ある。治療不応性FeNO高値維持例の処遇も・・・