ACOS

結論には、めあたらしい概念ではなく、"Dutch hypothesis"(1961年)（Orieら）から臨床で多く遭遇する病態・問題であり、時を経てあらためて提起された課題。



Phynotypingさかんなタイミング、COPD薬剤マーケット開発など、注目される歴史的必然といったところか・・・



The Asthma–COPD Overlap Syndrome
Dirkje S. Postma, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1241-1249September 24, 2015 

喘息とCOPDは世界の住民の12名に1人が関係している病気。喘息とCOPDは全く異なる疾患分類だが、これら２つの病気はheterogenousでしばしばオーバーラップする。
"Asthma-COPD overlap syndrome" (ACOS)は、喘息・COPDの両者の臨床特性を同時にもつ患者において適応される病名である。

Asthma is an inflammatory disease that affects the large and small airways.・・・・

COPD is also an inflammatory airway disease, one that affects the small airways in particular・・・

喘息とCOPDの気道炎症は異なり、喘息は好酸球性炎症、Th2リンパ球関連炎症で特徴づけられ、COPDは好中球炎症とCD8リンパ球の関与する炎症で特徴付けられる。


高齢者の場合特に、喘息とCOPDは臨床的に類似してくる。喘息気道リモデリング患者では時と共に非可逆性気道閉塞が存在し、COPDに類似する。COPD患者での可逆性気道閉塞の場合も喘息類似COPD患者のそれと類似する。

http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/ACOS_2015.pdf

GINAとGOLDで、ACOSジョイント文報告
どちららしいかということを因子にて評価


閉塞性肺疾患の15％〜45％に存在すると推定。だが、二重盲検前向き研究報告無く、当然治療法に関する情報はなく、未知のままである。

・・・・

このレビューは、２つの疑問
１）喘息、COPD、ACOSの適正な診断ラベルづけをどのように決定すべきか
２）ACOS診断をうけた患者の治療方法をいかにすべきか
について議論



・進行性気道閉塞：ヒトの肺の成長は成人なりたてまで続き、30歳までで成長が終了する。肺容積が増加しFEV1測定の肺機能は改善する。その後成人初期では1年間に25から50mｌずつFEV1正常でも減少し、喘息患者では年に80ml、COPD患者では150ml低下する場合もある。FEV1年次減少速度で喘息、COPD鑑別できるかのエビデンスは乏しい。・・・寿命延長に伴い小児期喘息発症などの長期喘息暴露と重症喘息患者の存在増加がACOSの疫学に関わる可能性がある・・・


・気道過敏性

・気道可逆性

・アトピー

・気道炎症

・FeNO

・臨床実践上明確？

・現行治療
・喘息と付随COPD患者
・COPDと付随喘息患者

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気道過敏のある群ではFEV1/FVC比低下急峻

http://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/22014/96S.pdf


気道過敏性と喫煙の相互関連はクリアに存在する

コロトコフ音：spring-mass-damper model

spring-mass-damper modelというのが「Korotkoff音」のtime domain waveformとして最適らしい


The origin of Korotkoff sounds and the accuracy of auscultatory blood pressure measurements Charles F. Babbs, MD, PhDcorrespondenceemail
JASH　
Published Online: September 22, 2015
Manuscript DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jash.2015.09.011 



 さっぱりわかりませんが・・・

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ステレオ聴診器は良かったけど、結局は、元に戻った
携帯性が良くて満足
↓
http://www.mmm.co.jp/hc/littmann/stethoscope/m_cardiology/



血圧計るにはぺらぺらの聴診器の方が良いといってたゲストの医師・・・同意

タモリ倶楽部　9月4日放送～最新医療ギアカタログ
http://halohalo-online.blog.jp/archives/1039180494.html

Stiotoloレスピマット（LABA/LAMA）トライアル ENERGITO研究・OTEMTO 1 and 2 解析

Stiotolo ^TM Respimat ^TM

 Inhalation spray: Each actuation fr om the mouthpiece contains 3.124 mcg tiotropium bromide monohydrate, equivalent to 2.5 mcg tiotropium, and 2.736 mcg olodaterol hydrochloride, equivalent to 2.5 mcg olodaterol.

要するに、チオトロピウムとオロダテロールの合剤吸入スプレー


ERSで以下２つ報告


ENERGITO研究(NCT01969721)

• ６週間I ENERGITO^® ランダム化・二重盲検・２重ダミー・アクティブ対照・４治療期間・完全交差研究
• STIOLTO RESPIMATは、すべての肺機能エンドポイントに到達(FEV₁ AUC_0–12がプライマリエンドポイント　; FEV₁ AUC_0–24, FEV₁ AUC_12–24 とトラフ FEV₁がセカンダリエンドポイント、いづれも記載日のみ評価 )
• FEV₁ AUC_0-12 は、１日１回のSTIOLTO RESPIMAT６週後、１日２回２倍量　LABA/ICS salmeterol/fluticasone propionate (50/500 µg: 129 mL; 50/250 µg: 125 mL)と比較して増加。

OTEMTO　1 & 2 post-hoc analysis (NCT01964352/NCT02006732),

• GOLD stage 2のCOPD患者において、プラシーボ、チオトロピウム単独と比較して SGRQ total scoreは、スコア平均低下（すなわち、改善）

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スピリーバ・レスピマットの安全性危惧は、TIOSPIRトライアルでなかったことになってる。日本語訳、ついにされなかった。安全性疑惑・・・逃げ切ったわけかぁ・・・。感慨深いなぁ・・・。

UK BiLEVE：タバコ吸うのに肺機能低下しない、タバコ吸わないの肺機能低下する １秒量低下関連共有遺伝子;喫煙習慣関連遺伝子も・・・

英国のBiobankでの肺機能極端値調査で、肺機能と喫煙行動との新しい遺伝的知見をみつけたとの報告。


喫煙者の中には肺疾患発症するものもいれば、しないものもいる。遺伝子要素がその鍵となるであろうことは想像されていたが、具体的な遺伝子シグナルの報告。

 ただ、プレスリリースにも書かれているが、喫煙関連疾患、たとえば、COPD、がん、心疾患のようなものの予防の一番は禁煙というのは事実。


Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank Louise V Wain, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine
http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600%2815%2900283-0/abstract

２００６年３月１５日から２０１０年７月７日までのUK Biobank登録者
UK BiLEVE study（２０１２年１１月２２日開始、２０１２年１２月２０日終了）からサンプル選択。尿サンプル５万８個、FEV1低値１万２例、重度喫煙者・喫煙既往なし両群からFEV1高値５千２例 。


FEV1低値の共有遺伝子原因を、重度喫煙・喫煙既往なし群両群で見出し(p=2·29 × 10−16)、医師診断喘息有無共有でも見出した(p=6·06 × 10−11)


FEV1極端例と関連する新しいゲノムワイド有意シグナルは、４つの新発見Locusのシグナル(KANSL1, TSEN54, TET2, RBM19/TBX5)を含み、報告済みの２つのlocusでの独立したシグナル (NPNT and HLA-DQB1/HLA-DQA2)であった。

これらの変異は、COPDと相関示し、喫煙既往なしでも認める。

KANSL1の5'末端を含む150 kb regionのコピー数は、エピジェネティック遺伝子制御上重要な遺伝子で、FEV1異常値と関連する。


同時に 、喫煙行動と関連する５つの新しいゲノムワイド有意シグナルを見出し、脳組織でのNCAM1発現にtrans effectを示す　NCAM1 (chromosome 11)の変異、第２染色体 の変異　(between TEX41 and PABPC1P2)がそれ。

運動トレーニング：レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系への効果

renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS)への運動トレーニング効果についてのシステマチック・レビュー


血圧は、運動トレーニング効果として、収縮期・拡張期とも減少、血中レニン活性も低下するが、相互に関連性認めず

アルドステロン、アンジオテンシンIIには影響ないため、RAAS抑制による調整ではない


Effect of exercise training on the renin–angiotensin–aldosterone system in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis
Karla Goessler, et. al.
Hypertension Research , (24 September 2015) | doi:10.1038/hr.2015.100

１８歳以上健康成人対象の４週間以上継続ランダム化対照トライアルを検討、Fixed effects model使用、データは加重平均と９５％信頼区間限界

１１のRCT、３７５名で検討。
血中レニン活性は運動トレーニング後低下 　 (n= 7 trials, standardized mean difference −0.25 (95% CL −0.5 to −0.001), P=0.049)
血中アルドステロン　((n= 3 trials; standardized mean difference −0.79 (−1.97 to +0.39)) 、angiotensin II (n=3 trials; standardeized mean difference −0.16 (−0.61 to +0.30)には、影響なし

 収縮期血圧低下　　 −5.65 mm Hg (−8.12 to −3.17) 、拡張期血圧低下　−3.64 mm Hg (−5.4 to −1.91)


ネットの変化として血中レニン活性変動と血圧変動に相関認めず　(P>0.05)

 

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運動の種類によっては、発汗→循環血液量減少→PRA増加しそうなものだが・・・

アンジオテンシンが、酸化ストレス、NO産生にもっとも影響をあたえると考えられるが、果たして・・・この結果はどう解釈したら良いのだろう？

鎖骨下静脈挿入は、他部位より血行感染・有症状血栓リスク低い しかし、気胸リスクは高い

中心静脈カテーテル部位による合併症の違い

非トンネル化中心静脈カテーテル：成人ICUでの多施設トライアルランダム割り付け


鎖骨下、内頸静脈、大腿静脈　
・3部位穿刺可能なら 　１：１：１ 割り付け（３選択スキーム）
；2部位穿刺可能なら 　１：１割り付け（2選択スキーム）

プライマリアウトカムはカテーテル関連血行性感染と有症状性血栓症

Intravascular Complications of Central Venous Catheterization by Insertion Site
Jean-Jacques Parienti,et. al. for the 3SITES Study Group
N Engl J Med 2015; 373:1220-1229September 24, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1500964

3027名に3471カテーテル

3選択比較スキーム
プライマリアウトカムイベントは、鎖骨下　8例、頸静脈　 ２０，大腿静脈　22名　(1.5, 3.6,  4.6 per 1000 catheter-days; P=0.02)


pairwise 比較では、 鎖骨下より大腿静脈アプローチの方がプライマリアウトカムリスクは有意に高い　(ハザード比, 3.5; 95%信頼区間 [CI], 1.5 to 7.8; P=0.003)、鎖骨下より頚静脈アプローチの方がリスク高い　(ハザード比, 2.1; 95% CI, 1.0 to 4.3; P=0.04)

しかし、 大腿静脈群リスクは頚静脈群リスクと同等　(ハザード比, 1.3; 95% CI, 0.8 to 2.1; P=0.30)


3群比較では、胸腔チューブ挿入必要な気胸は鎖骨下静脈挿入で13（1.5％） 、頚静脈挿入で4（0.5％）

CHAIN研究：より厳格なAsthma-COPD overlap syndromeは予後良好

GINA/GOLDジョイントより、より厳しい、より曖昧性を排除した定義のACOS




Defining the Asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort
Borja G. Cosio, et. al.  on behalf of the CHAIN study
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-1055

背景:  Asthma-COPD overlap syndrome (ACOS)は、国際的ガイドラインで近年記載されている。両疾患の通常の特性を用いたステップワイズアプローチが推奨されているが、現実的臨床的応用は難しいアプローチである。


方法: ACOS患者を同定するため、COPD患者で特性のはっきりしたコホートで、1年間までフォローアップされたものを解析。このCOPDコホートでの喘息関連特異的特性を評価し、メジャー・クライテリア（気管支拡張試験　400ml超及び15％超の改善と、喘息病歴既往）と、マイナー・クライテリア（血中好酸球比率　5％超、IgE　100UI/ｍｌ超、あるいは、2つの独立した拡張剤効果　200ml及び12％）を用いた。
 メジャー・クライテリア一つもしくは2つのマイナー・クライテリアをACOSと定義。
ベースライン特性、健康状態（CAT)、BODE指数、急性増悪率、死亡率を1年間フォローアップまでACOSクライテリア有り無しで比較。


結果: 　831名のCOPD患者のうち、125（15％)でACOSクライテリアを満たし、1年後までこのクライテリア維持しているのは98.4％。
ACOS患者は主に男性 　(81.6%)、軽症から中等症症状が多く　 (67%)、吸入ステロイド処方が多い(63.2%)
ベースライン特性では有意差認めず、1年間のフォローアップ後、非ACOSのCOPD患者では生存率悪化　(p <0 .05="" br="">
結論:  今回提案のACOSクライテリアでは、COPD患者コホートの15％で存在。これらのACOS患者では、非ACOSクライテリア無しのCOPD患者での同様な臨床重症度の状態よりむしろ1年後予後は良好。
ClinicalTrials.gov Identifier:  NCT01122758