GLP-1アナログ：うっ血性心不全臨床安定化に機能せず

駆出率低下型高度心不全の病態に心代謝関連しているのは当然として、GLP-1アゴニストがその病初期において防御効果を示すか？


うっ血性心不全代謝異常として、脂質代謝・ATP産生のdown-reglulationが存在し、ブドウ糖依存的に心筋代謝変容しているはず・・・なら、GLP-1アナログが有効では？

という発想らしい

昨年　AHAで報告されている事案：http://www.endocrinologyadvisor.com/aha-2015/liraglutide-investigated-high-risk-heart-failure/article/453040/


Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
A Randomized Clinical Trial
Kenneth B. Margulies,e. al. ; for the NHLBI Heart Failure Clinical Research Network
JAMA. 2016;316(5):500-508. doi:10.1001/jama.2016.10260.


第2相二重盲検プラシーボランダム化トライアル
2013年8月〜2015年3月、米国24サイト

liraglutide (n=154)とプラシーボ (n = 146)
30日間投与量 1.8mg/d

プライマリエンドポイント：治療割り付け不問、全患者３つのhierarchical tier：階層段でのランクづけglobal rank score　: 

• 死亡までの期間
• 心不全再入院までの期間
• ベースラインから180日までのNT-pro-BNP値の時間平均化比率

高値ほど健康状況良好（安定）を意味する

ランダム化時300名(年齢中央値、61歳[IQR, 52-68歳]; 女性　64[21%]、2型糖尿病 178 [59%]、LVEF 中央値 25 [IQR, 19%-33%]; NT-pro-BNP値 2049 pg/mL [IQR, 1054-4235 pg/mL] 、うち271名研究完遂

プラシーボ比較で、liraglutideはプライマリエンドポイント有意効果認めず  (mean rank of 146 for the liraglutide group vs 156 for the placebo group, P =  0.31)


死亡数群間差有意差認めず　(19 [12%] in the liraglutide group vs 16 [11%] in the placebo group; ハザード比, 1.10 [95% CI, 0.57-2.14]; P =  0.78) or rehospitalizations for heart failure (63 [41%] vs 50 [34%], ; ハザード比, 1.30 [95% CI, 0.89-1.88]; P =  0.17) or for the exploratory secondary end points

事前設定サブグループ解析として糖尿病に関して群間差有意所見認めず

研究者報告高血糖イベント数は、liraglutide群 16 (10%) vs プラシーボ群 27 (18%)、低血糖イベントはそれぞれ 2[1%] vs 4 [3%])


結論：心不全入院直後患者・左室駆出率低下群において、liraglutideは入院後臨床的安定性改善をしめせなかった。

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有症状成人喘息：チオトロピウム・レスピマットadd-on治療の安全性耐用性

吸入ステロイドにLAMAとしてのチオトロピウム・レスピマットのadd-on治療の安全性・耐用性評価





Safety and tolerability of once-daily tiotropium Respimat® as add-on to at least inhaled corticosteroids in adult patients with symptomatic asthma: A pooled safety analysis
Michael Engel, et. al.
Respiratory Medicine
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2016.07.001



pII、pIIIプール化データ
3474名中2157チオトロピウム治療
adverse events(AEs)は、チオトロピウム5μg　60.8％、　プラシーボ　5μgプール 62.5%、　チオトロピウム2.5μg　57.1％、　プラシーボ　2.5μgプール 55.1%

最頻AEsは喘息、PEF低下（いずれもチオトロピウム群頻度低下）と鼻咽頭炎


口渇：チオトロピウム5μg　1.4 ％、　プラシーボ　5μgプール 1.4 %、　チオトロピウム2.5μg　1.4 ％、　プラシーボ　2.5μgプール 1.1 %


心血管イベント：チオトロピウム5μg　60.8％、　プラシーボ　5μgプール 62.5%、　チオトロピウム2.5μg　57.1％、　プラシーボ　2.5μgプール 55.1%

重大AEsは、チオトロピウム5μg　4.0 ％、　プラシーボ　5μgプール 4.9 %、　チオトロピウム2.5μg　2.0 ％、　プラシーボ　2.5μgプール 3.3%

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LABA/LAMA合剤レスピマットの安全性は？

緑茶による肥満への２型糖尿病リスク治療可能性

下記レビューで引用されたヒトでのエビデンスはこの２つ

Effect of green tea on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 17 randomized controlled trials
Kai Liu,  et. al.
Am J Clin Nutr August 2013  vol. 98 no. 2 340-348


Tea consumption and risk of type 2 diabetes: a dose–response meta-analysis of cohort studies
Wan-Shui Yang , et. al.
British Journal of Nutrition / Volume 111 / Issue 08 / April 2014, pp 1329-1339

あとは機序説明


Therapeutic potential of green tea on risk factors for
type 2 diabetes in obese adults – a review
M.A. Ferreira, et. al.
Obesity Comorbidity/Prevention
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.12452/abstract;jsessionid=52AAC057C8CA3E2AD912DE6F142E89B0.f04t03




まずは陳腐な機序説明・・・

ポリフェノール、カフェイン、脂肪分解経路。カテキン・ポリフェノールはノルアドレナリン（NA）分解酵素COMT阻害作用を示し、COMT阻害により、NAの作用増強。β—アドレナリン受容体へ結合し、Adenylatecyclase刺激。ATPからcAMPへ、そしてPKAを活性化する。HSL, hormone-sensitive lipaseはTGを分解脂肪酸とグリセロールへ。 PDE, enzyme phosphodiesteraseはcAMPを分解、脂肪分解作用を抑制。カフェインはPDE阻害として働くので脂肪分解促進でPKA：protein kinase機能を強化し、脂肪分解作用を増強する

epigallocatechin-3-gallateのブドウ糖脂肪分解作用
緑茶に多く含まれ、AMPK活性化、PKB活性化、GLUT4の細胞膜へのtranslocationにより促進。
AMPK, protein kinase by AMP;
PKB, protein kinase B
GLUT4, glucose transporter 4

2型糖尿病：インフルエンザワクチンによる入院・死亡抑制効果

類似報告

Working-age adults with diabetes experience greater susceptibility to seasonal influenza: a population-based cohort study
Diabetologia　April 2014, Volume 57, Issue 4, pp 690–698

今回
↓
Effectiveness of the influenza vaccine in preventing admission to hospital and death in people with type 2 diabetes
Eszter P. Vamos,et. al.
doi: 10.1503/cmaj.151059
CMAJ July 25, 2016 cmaj.151059
後顧的研究　イギリス　7年間、623 591 人年　
共役要素・残存寄与要素補正後

ワクチンは、卒中入院率低下　 (IRR 0.70, 95% 信頼区間 [CI] 0.53-0.91)、心不全発生低下(IRR 0.78, 95% CI 0.65-0.92) 、肺炎・インフルエンザ発症低下 (IRR 0.85, 95% CI 0.74-0.99),、全原因死亡低下 (IRR 0.76, 95% CI 0.65-0.83)

非有意ながら、インフルエンザ期間中、急性心筋梗塞減少　(IRR 0.81, 95% CI 0.62-1.04)

MESA:CT上の高密度域(HAA)は住民の肺障害定量指標：死亡率、間質性肺病変予測要素

High attenuation areas on chest computed tomography in community-dwelling adults: the MESA study
Anna J. Podolanczuk,
European Respiratory Journal 2016; DOI: 10.1183/13993003.00129-2016
http://erj.ersjournals.com/content/early/2016/07/28/13993003.00129-2016


気道上皮細胞浸潤、肺の炎症、調整外の細胞外マトリックス・リモデリングは、間質性肺疾患の肺線維化となるkey precursor event。初期障害後の数年で症状発症する間質性肺疾患では先行原因同定困難である。
CTスキャンでの間質性肺疾患の近年の知見で早期病変の理解に進歩があった。
CTのlung attenuationにて定量的試みを行い、HAA(high attenuation area)が間質性肺病変に先行したものと仮説

b)Peripheral basilar ground glass abnormality HAA 8.8%
c)Ground-glass opacity HAA 10.0%
d)Early peripheral reticular and cystic changes HAA 10.2%
e)Diffuse ground glass abnormality and an area of peripheral reticular changes HAA 27.7%

結論：定量CT densitometryによるlung attenuation部分増加は、IL-6、MMP-7値増加と相関し、さらに、FVC減少、ILAオッズ増加、全原因死亡率と相関する（寄与要素補正後）。HAAは新しいsubclinicalな肺障害定量指標であり、細胞外マトリックス・リモデリング指標であり、間質性肺病変発症リスク要素と考えられる。

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％LAAしめせるなら、％HAAも計算してくれそう・・・業者から多額請求されそうだが・・・



各種間質性肺炎副作用ある薬剤使用に関してこの所見意義があるのか無いのか・・・討議必要だと思う
http://www.jrs.or.jp/uploads/uploads/files/information/mhlw_IP_2016July.pdf

軽症COPDの新しいスパイロメトリ指標 拡張剤投与前FEV3/FEV6

確かにFEV1というのは気道の中でも中枢側、すなわち太い気道部位での変化指標であり、air-trappingなどの病態は末梢気道が主体なのだからFEV1%でCOPD診断というのは変な話だ

FEV3/FEV6を含めた指標、CT所見をCOPDGeneコホートにて検討

air-trappingと相関する、FEV3/FEV6は有意義な指標

A novel spirometric measure identifies mild chronic obstructive pulmonary disease unidentified by standard criteria
Asli Gorek Dilektasli,et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.06.047

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2540462
現行喫煙・既往喫煙者7853名
Hanseらの線形interatively-derived equation
気管支拡張剤投与前FEV1/FVC、FEV1/FEV6、FEV3/FEV6、FEV3/FVCの正常下限値決定

この値と、レントゲンと臨床データの相関性を一般線形・ordinal regression model解析


COPDGene p1研究 10,311名の内
不完全な定量CT・スパイロメトリデータは除外
7853名の研究対象

FEV1/FVC　正常下限4386名のうち、異常 FEV3/FEV6 15.4%
正常FEV3/FEV6とFEV1/FVC比較して、異常FEV3/FEV6例は、有意にガストラッピングを有する


St. George Respiratory Questionnaire score、mMRC dyspnea score、BODE index 、six-minute walking distance低下 (all P ＜　0.0001)と相関するも、CTでの気腫存在とは相関せず

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SubP末梢性感覚神経作用：障害受容体Redox-依存的調整作用

Neuropeptide substance P (SP) は、組織ダメージによ反応する末梢性感覚ニューロンのサブセット（nociceptor：障害受容体・受容器）から産生・遊離。


SPは、中枢神経では興奮性だが、末梢SPの役割は不明であった。


以下、作用メカニズムについての説明


Redox-Dependent Modulation of T-Type Ca2+ Channels in Sensory Neurons Contributes to Acute Anti-Nociceptive Effect of Substance P
Huang Dongyang, et. al.
Antioxid. Redox Signal. August 2016, 25(5): 233-251. doi:10.1089/ars.2015.6560.
http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/ars.2015.6560

SPの抗nociceptor作用の潜在メカニズム
SPは、pro-algesic （催疼痛）T-type Ca²⁺電流のROS依存的阻害作用を生じさせる
同時に、anti-algesic (抗疼痛）M-type K⁺電流の同時性促進作用を生じる

故に、内因性 analgesia(鎮痛）作用メカニズム理解に役立つ仕組みである


亜鉛感受性チャンネルのredox-依存tuningによりnociceptorのT-type channel活動性をmodulateするSP
この新知見のmodulatory pathwayが治療に役立つのかもしれない

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