スタチン vs 非スタチン(LDL受容体upregulation作用) ：LDL減少効果と血管イベント抑制効果の関連概ね同等

LDL受容体のup-regulationは、血中LDLコレステロールをコントロールするkey mechanism


LDL受容体発現upregulationに作用する非スタチン介入
(ie, 食事、胆汁酸排泄促進剤、ileal bypass、エゼチミブ)

“スタチン系薬物はコレステロール合成の重要酵素であるヒドロキシメチルグルタリルCoA還元酵素を阻害し，これはLDL受容体のアップレギュレーションおよびLDLクリアランスの亢進”に関与。また、“胆汁酸陰イオン交換樹脂は腸管からの胆汁酸再吸収を阻害し，肝LDL受容体のアップレギュレーションを起こさせて循環血液中のコレステロールを胆汁合成に動員する”
（http://merckmanual.jp/mmpej/sec12/ch159/ch159b.html）

エゼチミブは肝臓へのコレステロール供給を全体的に減少させ、肝臓内コレステロールを減少させ、SREBP（sterol regulatory element-binding protein）の遊離増加、ひいてはLDL-受容体upregulationを生じる

食事に関しては、肝臓へのコレステロール供給阻害食

LDL受容体upregulation関与非スタチンとスタチン群で、心血管イベント発生抑制効果差があるか？LDL減少効果や到達値と薬剤種類との関連性を評価

スタチンでなければならない・・・というわけではなさそう


Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions
A Systematic Review and Meta-analysis
Michael G.
Silverman,  et. al.
JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985.



意義  LDL-コレステロール低下非スタチン治療の臨床的ベネフィットは未だ不明

目的  様々なスタチン・非スタチン治療横断的検討:LDL-C低下と相対的心血管リスク減少関連性評価

データ源・研究選択  MEDLINE と EMBASE データベースを検索 (1966-July 2016)
key inclusion criteriaは、ランダム化臨床トライアル、心筋梗塞を含む臨床的アウトカム報告
6ヶ月未満、60臨床イベント未満の研究除外
LDL-C受容体アップレギュレーション関与：9種類

データ抽出と作成  2名の著者が独立してデータ抽出・標準化データシートに入れデータをメタ回帰分析


主要アウトカムと測定  絶対的LDL-C減少値による主要心血管イベント(心血管死、急性心筋梗塞や他急性冠症候群、冠動脈再検、卒中)相対リスク(RR);主要冠動脈イベント5年発生率のLDL-C到達値との相関


結果  312,175名(平均年齢 62歳;女性 24%; ベースラインLDL-C 3.16 mmol/L[122.3 mg/dL)、49トライアル、39,645名主要血管イベントを含む


LDL-C値　1-mmol/L(38.7 mg/dL)減少あたりの主要血管イベント減少相対リスク
スタチン 0.77 (95% CI, 0.71-0.84; P < 0.001)
LDL受容体発現upregulationに作用する非スタチン介入(ie, 食事、胆汁酸排泄促進剤、ileal bypass、エゼチミブ)　0.75 (95% CI, 0.66-0.86; P ＝ 0.002)
(between-group difference, P ＝ 0.72)

これら5種治療組み合わせだと、LDL-C値　1-mmol/L(38.7 mg/dL)減少あたりの主要血管イベント減少相対リスクは　 0.77 (95% CI, 0.75-0.79, P < 0.001)

他の介入に関して、LDLコレステロール減少程度に対する、観察相対リスク vs 予想相対リスクは

ナイアシン　 0.94 (95% CI, 0.89-0.99) vs 0.91 (95% CI, 0.90-0.92) (P ＝ 0.24)
フィブラート　0.88 (95% CI, 0.83-0.92) vs 0.94 (95% CI, 0.93-0.94)  (P ＝ 0.02)　・・・これは、予測 (ie, greater risk reduction)よりかなり低い効果
cholesteryl ester transfer protein inhibitor　1.01 (95% CI, 0.94-1.09) vs 0.90 (95% CI, 0.89-0.91)  (P ＝ 0.002)・・・これは予測 (ie, less risk reduction)より高い効果
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor　0.49 (95% CI, 0.34-0.71) vs 0.61 (95% CI, 0.58-0.65) 　 (P ＝ 0.25)


一次予防トライアルに関して、到達レベル絶対的LDC-Cは、主要冠動脈イベント(冠動脈疾患死あるいは心筋梗塞を含め、11,301イベント)絶対的発生率と有意相関
(1.5% lower event rate [95% CI, 0.5%-2.6%] per each 1-mmol/L lower LDL-C level; P ＝ 0.008)
二次予防トライアルに関しては、4.6% lower event rate [95% CI, 2.9%-6.4%] per each 1-mmol/L lower LDL-C level; P < 0.001)

結論と知見  このメタアナリシスにおいて、スタチンと、LDL受容体発現upregulation作用非スタチン治療では、LDL-C値変化あたりの主要血管イベントの相対リスクは同等
LDL-C達成値は、主要冠動脈イベント発生率低下と相関する

非重度OSAの肥満低換気症候群への非侵襲的人工呼吸効果

OSA重度でない肥満低換気症候群において、非侵襲的人工呼吸は、昼間の動脈血炭酸ガス分圧低下、QOL、眠気、PSGパラメータ改善、および、救急部門受診低下など医療リソース利用率低下をもたらす

ここでのNIVは、“bilevel pressure with assured volume (ie, volume targeted pressure support)”で、通常のｃPAPとは異なる



Non-invasive ventilation in obesity hypoventilation syndrome without severe obstructive sleep apnoea
Juan F Masa, et. al.
Thorax 2016;71:899-906 doi:10.1136/thoraxjnl-2016-208501
http://thorax.bmj.com/content/71/10/899.abstract
http://thorax.bmj.com/content/71/10/899.full

肥満低換気症候群(OHS)に関して、閉塞型無呼吸症候群(OSA)合併ならNIV(非侵襲的人工換気)が有効(原文のままだとそうなる)
しかし、重度OSAのないOHS患者でNIV有効性はエビデンス不足
RCTにて、昼間のPaCO2使用しNIV vs ライフスタイル変容(対照)を比較

2009年5月から2014年12月まで重症OSAなしOHS連続患者

365名登録、58名除外
重度OSA　221名、重度OSAなし　86名
重度でないOSAの方をランダム化

NIVは

• P_aCO₂有意改善　−6 (95% CI −7.7 to −4.2) mm Hg versus −2.8 (95% CI −4.3 to −1.3) mm Hg, (ｐ＜0.001) 
• HCO3-有意改善　 −3.4 (95% CI −4.5 to −2.3) versus −1 (95% CI −1.7 to −0.2 95% CI)  mmol/L (ｐ＜0.001)

• NIVコンプライアンス補正後P_aCO₂変化は群間有意差改善を示さず
• 眠気、特定の健康関連QOL評価、PSG指標は、ライフスタイル変容よりNIV群で有意改善
• 加え、NIV群では医療リソース使用低下傾向に有り

DOAC: 抗凝固検査 システマティック・レビュー

これら、DOACは各メーカーが決死になって営業プロモーション行う商品である
経口トロンビン阻害剤：ダビガトラン
経口Xa因子阻害剤：リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン

非弁膜症性心房細動、静脈血栓塞栓への適応とされるが
ACCPは2016年1月、非がん関連VTEへの第一選択
AHA/ACC/HRS　2014年ガイドラインでは、心房細動卒中予防への適応ではあるが、他での推奨は行ってない

また、量調整のためのルーチン検査モニタリング必要とされない、固定量投与である
本当は、必要ないのではなく、測定できないというのがホントの所

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Laboratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): A Systematic Review
Bethany T.
Samuelson, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1462

登録研究112、ダビガトラン35、リバーロキサバン　50、アピキサバン　9、エドキサバン　13

APTT、PT/INRを含む標準抗凝固検査パフォーマンスは、DOACｓ、reagentともにばらつき
多くの分析では、標準抗凝固検査は、臨床的薬剤レベル否定を含め、DOAC効果の信頼性評価と十分な相関性認めず

ダビガトランの予測濃度範囲においてDilute thrombin time assayは、線形相関の程度強い　(r2 = 0.67-0.99) 、予測濃度広範囲に及び、ecarin-based assayも同様

リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンの薬剤濃度広範囲において、Calibrated anti-Xa assayは線形相関高い　(r2 = 0.78-1.0)

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結論から言えば、
抗トロンビン製剤：ダビガトランは、dilute thrombin time assasy or escarin-based assay
抗Xa因子阻害剤： anti-Xa assays with drug-specific calibrator

この研究にはないが、
ダビガトランではトロンビン時間やAPTT
Xa因子阻害剤では、APTT
・・・をより推奨すると結論
最終投与時間、相互作用薬剤の有無、腎肝臓機能がその作用に影響を与えるだろう・・・

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ウェアラブルデバイス無念：減量介入に追加効果認めず

AppleWatchを初代から使い続けているけど・・・2代目ゲット

38mｍ→42mmにしたところ、見やすくはなったが、手足の短い人間には、42mmは少々もてあまし気味。ただ、老眼には優しい。一長一短のようだ


ウェアラブルデバイスによる、身体活動性（量）のモニターとフィードバックは果たして、ライフスタイル変容を伴う行動的減量介入内において減量効果をもたらすか？


470名の若年成人、、行動的介入により2.4kg減量反応
ただ、減量効果において、ウェアラブルデバイスによるモニター・フィードバックは、標準的行動的介入と差はみとめず

JAMA 2016 20 Sep.のRCT記事

ウェアラブルデバイスを用いた介入の方が減量効果悪い・・・

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Effect of Wearable Technology Combined With a Lifestyle Intervention on Long-term Weight Loss
The IDEA Randomized Clinical Trial
John M. Jakicic, et. al.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2553448

2010年10月〜2012年10月
471名:年齢 25-40歳未満；range 18-35歳、　非白人 28.9%、女性 77.2%

低カロリー食、身体活動活発化処方、グループカウンセリングセッション行った上で電話カウンセリングセッション、テキストメッセージ・プロンプト、ウェブサイト研究材料へのアクセス
標準群：ウェブサイトを用いた食事・身体活動性自己モニタリング
enhanced介入群：ウェアラブルデバイスを用いた介入促進、食事・身体活動モニターのためのウェブインターフェース





enhanced介入群 233  標準介入群(対照)  237 研究完遂 74.5%

enhanced介入群 ベースライン平均体重 96.3 kg (95% CI, 94.2-98.5) 、24ヶ月後 92.8 kg (95% CI, 90.6-95.0)
標準介入群はそれぞれベースライン平均体重  95.2 kg (95% CI, 93.0-97.3) 、24ヶ月後 89.3 kg (95% CI, 87.1-91.5)

24ヶ月後体重変化は
ウェアラブルデバイス用いたenhanced介入群　estimated mean weight loss, 3.5 kg [95% CI, 2.6-4.5}
標準介入群 5.9 kg [95% CI, 5.0-6.8]; 差 2.4 kg [95% CI, 1.0-3.7]; P =0.002)

両群、体組成、フィットネス、身体活動性、食事改善するも、群間差認めず

米国の骨・骨塩関係学会：乳製品ヨーグルトはカルシウム・蛋白摂取と独立した骨塩減少予防効果

乳製品ヨーグルトは、カルシウム・蛋白摂取と独立して、閉経後女性の骨塩減少抑制効果

733名の閉経後女性、ベースラインと3年後比較

BMI、身体活動性、総カルシウム、総蛋白摂取量補正後
コホートの91%超に相当するヨーグルト摂食者は、非摂食者に比べ、5.3%ほど椎体棘骨密度4.4%高値
遠位橈骨 3.4%、脛骨皮質　5.3%増加


American Society of Bone and Mineral Research 2016 Annual Meeting; September 18, 2016; Atlanta, Georgia. Abstract 1112. http://www.medscape.com/viewarticle/869209


ヨーグルト摂食者に於ける、全股関節、遠位橈骨のBMI減少減衰がみられ、これは、BMI、身体活動性、カルシウム・蛋白摂取と独立
例えば、hip BMIはヨーグルト1サービング以上摂食者では、＋0.1％、それ未満の摂食者では-0.4%、非摂食者では-0.6％

摂食者vs非摂食者の有意な差は、橈骨皮質領域でも有意(P = .007)
一方、腰椎棘でのBMD差はみられない

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FLEX studyだと、5年程度のアレンドロネートで、椎体BMD　プラシーボ比較　+3.8％

付加的効果なら無視できない効果・・・

AZALEA:喘息急性増悪にアジスロマイシン投与無効

昨今の“喘息病態への好中球関与” (e.g. Neutrophils in asthma—A review Respiratory Physiology & Neurobiology, Volume 209, Issue null, Pages 13-16)


マクロライドの抗炎症作用
C.pneumoniaeやM. pneumoniaeの喘息発作関与の可能性

・・・とのことでマクロライドの効用に対し報告
http://www.medscape.com/viewarticle/767328


ガイドラインでは、喘息発作への抗生剤使用は"against"の立場
テリスロマイシンでベネフィット報告(e.g.
N Engl J Med 2006; 354:1589-1600April 13, 2006)あるも、副作用を考えれば使用限界あり



Azithromycin for Acute Exacerbations of Asthma
The AZALEA Randomized Clinical Trial
Sebastian L.
Johnston, et. al.; For the AZALEA Trial Team
JAMA Intern Med.
Published online September 19, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5664


ランダム化二重盲検プラシーボ臨床トライアル
Azithromycin Against Placebo in Exacerbations of Asthma (AZALEA)
UK多施設、救急ケア必要成人: 2011年9月から2014年4月まで
6ヶ月超喘息病歴成人、48時間内、ステロイド経口もしくは全身投与必要な急性悪化所見

アジスロマイシン500mg連日 or プラシーボ　×3日間

主要アウトカム・測定
プライマアウトカム:ランダム化後10日間の日記カードシステム症状スコア:仮説定義治療effect size -0.3
セカンダリアウトカム:日記カードシステム症状スコア、QOL質問、肺機能変化、急性悪化日から10日までの全て、症状スコア50%軽減までの期間

結果:31センター、4582名スクリーン、プラン化380名中199名48時間内ランダム化

非登録理由は抗生剤を受けていること　(スクリーン患者)　2044 [44.6%]
症状発現から薬物投与までの期間中央値 22時間(IQR, 14-28 時間)
急性増悪特性は治療群・センター間でバランス化


プライマリアウトカム喘息スコア　増悪時と10日目　平均(SD)
アジスロマイシン群: 4.14 (1.38) 、2.09 (1.71)
プラシーボ群:　4.18 (1.48) 、2.20 (1.51)

多レベルモデリング使用にて、10日目症状スコア群間有意差認めず (差, −0.166; 95% CI, −0.670 to 0.337)、急性増悪日〜10日目いずれの日で有意差無し

QOL質問、肺機能においても、急性増悪日〜10日目まで群間差認めず、症状スコア半減期間でも有意差認めず

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久々のブログ更新だが・・・ネガティブ報告

patient-level meta-analysis : COPD患者の血液中の好酸球数と肺炎リスク 吸入ステロイド：好酸球比率２％戦略

COPD患者の血液中の好酸球数と肺炎リスク

要するに・・・

好酸球比率２％未満　と　吸入ステロイド（ICS）投与の関係
・好酸球比率２％未満の場合は吸入ステロイド使用有無と無関係に肺炎リスクを増加させる（ただし、20週間未満のようだが・・・）
TORCHトライアルにて特に顕著


この知見で、どう戦略を形成するか？・・・難しいと思う。
COPD初期評価でのICS使用適否判断には使えるとしても、ICS長期使用に関してどうするか？ 喘息要素のない、中等度以上の重症COPD患者では、6ヶ月過ぎたらICS使用適否考慮すべきなのだろうか？　解釈困ってしまう。


Blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a patient-level meta-analysis
Ian D Pavord, et .al.
The Lancet Respiratory Medicine Volume 4, No. 9, p731–741, September 2016
http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(16)30148-5/fulltext

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30148-5

背景：
吸入ステロイドはCOPD管理にとって重要だが、中等度/重症COPD患者の肺炎リスク軽度増加の可能性。血中全白血球のうち好酸球数2％以上患者では、2％未満に比べICS（吸入ステロイド）反応良好で、血球好酸球数がCOPD患者の肺炎リスクへ影響を与えるのではないかと考えられた
post-hocメタ解析にて、2％を閾値としてICS治療に関連せず肺炎リスク同定可能か？


方法：　 GlaxoSmithKline trial registryにおいてCOPD患者のランダム化二重盲検臨床トライアル；ICS arm(プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール）；対照群（吸入フルチカゾン使用無し）
ランダム化前血中好酸球数、24週間内の評価
Medical Dictionary for Regulatory Activitiesの特異的用語を使用し、患者レベルの肺炎副作用イベント同定
肺炎イベント患者数を計算、ベースライン好酸球数(全白血球　2％未満 vs 2%以上)、ICS投与受けたか否か

結果：
1998-2011年施行(10トライアル)、好酸球数データ参照可能 10,861名のCOPD
好酸球比率　2%未満 4043、2%以上 6818名


肺炎副事象1回以上　2%未満患者  2149(3.7%) vs 2%以上患者 215(3.2%)  (ハザード比 [HR] 1.31; 95% CI 1.06–1.62)

ICS無治療患者において、40(3.8%) vs 48(2.4%) (HR 1.53; 95% CI 1.01–2.31)
ICS治療患者において、 107( 4.5%) vs 164 (3.9%( HR 1.25; 95% CI 0.98–1.60)

結論：
ベースライン好酸球比率2％を用い、COPD好酸球比率低値群では、寄り肺炎イベントリスクが高い。
この増加リスクのmagnitudeは小さく、大規模前向き研究が必要
COPDとベースライン好酸球比率2％未満での患者においてICSの反応性が乏しいことを含め、治療意思決定に際しこれらデータを加味すべき