メトホルミン；心不全関連急性増悪リスク累積減少効果示せず

メトフォルミンの心不全へ累積的リスク減少効果あるのか？


既存心不全患者への血糖降下剤選択の重要性クローズアップされてきた昨今、
2型糖尿病患者において、欧米ではメトフォルミンが第1選択として用いられているが、時間推移で心不全へどのような影響を与えているか


time-varying cumulative historyのflexibly modelにて検証


このモデルだと、メトフォルミンの心不全への効果は否定的であった



Acute vs cumulative benefits of metformin use in patients with type 2 diabetes and heart failure
Diabetes, Obesity and Metabolism
First published: 23 June 2018 https://doi.org/10.1111/dom.13448

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.13448

1）現行使用、2）過去の総投与期間、3）30日内、10日内使用

flexible 荷重累積暴露(WCE : weighted cumulative exposure)モデル

心不全発症 7,620名糖尿病患者解析

平均年齢 54(SD 8)、男性 58% (4,440)

メトフォルミン暴露 3,799、50％、　心不全入院発生 837 (11%)、平均フォロパップ期間1.7年間

通常モデルでは、10日間以内のメトフォルミン使用による急性ベネフィット (補正ハザード比 (aHR): 0.76, 95% CI: 0.60-0.97)

WCEモデルでは、でーたへのbetter fitないことよりsystematic effectが無いことを示唆(aHR: 0.91, 95% CI: 0.69- 1.20)

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s心不全関連安全性懸念は、axagliptin（オングリザ）とalogliptin(ネシーナ)というDPP-4阻害剤のFDA警告(https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm486096.htm)など代表的

SGLT-2のひとり勝ち？

COPD：ニューロパチーという併存症

中枢神経、末梢神経とも神経障害をCOPDでは有意に認める



evaluation of central and peripheral neuropathy in patients with chronic obstructive pulmonary disease
International Journal of COPD 2018:13 1857–1862


COPD　41名と　対照　41名比較
平均年齢　61.8歳　罹病期間10.3歳　年齢、BMI、喫煙状態、生化学パラメータ差無し


視覚誘発電位（Visual evoked potentials, VEP）検査だと、対照群に比べ、患者群では、latency遅延、amplitude縮小

筋電図では、伝導速度、amplitueは全神経で患者群にて低下

同様、COPDでは、全ての神経のlatency値は高い

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COPDの併発症は多く、QOL、生存率に関わる心血管疾患、骨粗鬆症、うつ、低栄養、メタボリックシンドローム、糖尿病、肺癌など。全身性炎症が疾患プロセスと関連するという報告もあり、非活発性、質の低い食事、低酸素、栄養などがあり、神経への悪影響を与える可能性有り。
脱髄かを伴う軸索喪失に伴う病理的特徴を有する感覚系主体の末梢神経障害が見られることが多く、COPD患者の末梢性ニューロパチーの存在として報告されてきた。

COPD:吸入大麻効果無し

オランダはじめヨーロッパはカンナビス（大麻）に対して愛着持ってるようで・・・突如こういう報告が出てくる

結論は効果無しだが・・・

Effect of Vaporized Cannabis on Exertional Breathlessness and Exercise Endurance in Advanced COPD: A Randomized Controlled Trial
Eur Respir J 2018; 52: 1801095 [https://doi.org/10.1183/13993003.01095-2018].
https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201803-198OC     
PubMed: 30049223

vaperizedカンナビスのCOPD患者への肺機能への急性効果
16名のCOPD重症患者ランダム化対照トライアル

35 mg inhaled vaporized cannabis (18.2% delta-9-tetrahdyrocannabinol (THC), <0 .1="" cannabidiol="" nbsp="" p="">vs.
35 mg of a placebo control cannabis (CTRL; 0.33% THC, <0 .99="" cbd="" nbsp="" p="">

心肺サイクルendurance運動中の生理学的、知覚的変化、安静中スパイロメトリ・iOS、認知機能、精神活動、気分を急性効果として比較



対照 CTRLと比較し、カンナビス効果無し

• isotimeにおける運動中息切れ強度rating  (cannabis, 2.7±1.2 Borg units vs. CTRL, 2.6±1.3 Borg units)
• 運動耐用時間  (cannabis, 3.8±1.9 min vs. CTRL, 4.2±1.9 min)
• 安静時・運動中の、心、代謝、ガス交換、換気、呼吸パターン and/or 肺容量パラメータ
• 安静時 iOS-derived pulmonary function test parameter
• 認知機能、心理・気分

特発性炎症性筋症：稀な病気だが、スタチンと関連

オーストラリアの住民ベース(South Australian Myositis Database )症例対照研究

組織所見確認のIdiopathic inflammatory myosis(IIM)：特発性炎症性筋症

診断時スタチン暴露 68/221(30.8%) vs マッチ化対照 142/662(21.5%) p=0.005

ほぼ２倍の尤度 補正オッズ比 1.79 95% 信頼区間 ;1.23 - 2.60 p=0.001

壊死性筋炎(necrotizing myositis)を除外した場合でも同様の結果


Association of Statin Exposure With Histologically Confirmed Idiopathic Inflammatory Myositis in an Australian Population
JAMA Intern Med. Published online July 30, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2859
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2687990

スタチン関連のmyalgia(筋痛)を含む筋骨格系副作用は稀で、発生頻度 １万人年対 0.4
しかもスタチン中止すれば回復する事が多い
しかし、炎症性筋炎を生じる事例報告、稀で臨床的にheterogenosu、自己免疫性筋疾患とも考える

序文

Idiopathic inflammatory myositis commonly appears as painless, proximal limb girdle weakness with multisystem involvement. Creatinine kinase levels are commonly elevated, and treatment includes high-dose corticosteroids and other forms of immunosuppressive therapies. There are a number of distinct subsets of IIM that are distinguished by clinical features, characteristic histopathologic features, and the presence of myositis-specific autoantibodies. Subsets of IIM include polymyositis, dermatomyositis, inclusion body myositis, and immune-mediated necrotizing myositis. The latter, immune-mediated necrotizing myopathy, has been reported in association with a number of factors, including viral infections, connective-tissue disorders, or exposure to a statin medication. More recently, statin-associated autoimmune myopathy has been recognized as a distinct entity, with the presence of a specific autoantibody against HMG-CoA reductase

ステロイド治療必要で、筋炎特異的抗体にて鑑別
HMG-CoAリダクターゼに対する特異抗体を有する別のentityの存在も認識されている

血圧自己測定デバイス→無駄な救急外来受診増加

あんまり家庭血圧測定というものだから、カナダでは高血圧による救急受診が著増しているそうな・・・　
e.g.

仮面高血圧は脳卒中リスク増大と関連、冠動脈性心疾患とは関連示せず　https://kaigyoi.blogspot.com/2018/07/blog-post_27.html

「血圧150/90だから心配になって予定外受診しにきた」というのは良くあるけど・・・「血圧値上昇→脳梗塞・脳出血・心臓発作」というイメージをもってる場合が多い。基本的にはパンフレットにて、自覚症状のない"silent killer”であることと累積リスクの一つであることを平易な表現で説明することになる。初めての高血圧治療するときは薬剤使用有無にかかわらず説明するのだが・・・それでも納得してないケースも多々。
家庭内血圧啓発は合理的だとおもうが、片方で、医療リソースの無駄遣いになる部分もある


注意喚起になる報告と思い、取り上げた・・・



自宅あるいは薬局血圧デバイス使用後救急受診患者の特性とアウトカム
後顧的観察研究、カナダ・オンタリオ州5つの地域・三次病院での高血圧診断、ED受診（2010年4月〜2011年3月）

The Characteristics and Outcomes of Patients Who Make an Emergency Department Visit for Hypertension After Use of a Home or Pharmacy Blood Pressure Device
 [Ann Emerg Med. 2018;-:1-10.]
https://www.annemergmed.com/article/S0196-0644(18)30497-9/fulltext



ED受診を「家庭血圧測定後」、「薬局血圧測定後」、「医師受診後」、「詳細不明その他」に分け、入院・ED治療（降圧剤投与、処方箋提供）、EDクリニックイベント（フォローアップケア、ED再受診、長期全死亡率）を群間検討


該当1,508名、ED血圧中央値   182/97 mm Hg (IQR 164 to 200/85 to 109 mm Hg)
「家庭血圧測定後」、「薬局血圧測定後」、「医師受診後」、「詳細不明その他」は、それぞれ　40.9%, 8.3%, 13.3%, 37.5%

入院は 109名(7.2%)
比率は、「家庭血圧測定後」あるいは「薬局血圧測定後」、「医師受診後」、「詳細不明その他」で、　3.1%、11.9%、11.0%
2年生存率は「家庭血圧測定後」、「薬局血圧測定後」、「医師受診後」、「詳細不明その他」各々　5.4%, 0.0%, 6.5%, 5.3%
ED退院後92.8%のうち1年内に他のED受診　11％



結論：高血圧理由救急外来受診患者の半数が自己血圧測定デバイスによる血圧高値のための受診
そのうち3％のみ真に入院必要

仮面高血圧は脳卒中リスク増大と関連、冠動脈性心疾患とは関連示せず

ほんとは「マスクをつけた、仮面をつけた」高血圧というのが正確な気がする、いわばマスク化（覆面化）高血圧が正しいと思う。故に、仮面高血圧って表現個人的にはいつまでも好きになれないが、まぁ公式にそうなってるようなので・・一応そういう名称で・・・

その"仮面高血圧”と心血管疾患イベントの臨床的関連性検討で、"家庭血圧測定(home bllood pressure monitoring;HBPM)が卒中イベント発生リスク増加と関連すると日本の一般臨床での報告。HBPM使用により、改善された血圧関連リスク評価が達成され、心血管イベント予防の観点から新しい治療介入となるだろう”と要約


自治医科大学などからの報告

4261名の外来患者コホートで、仮面高血圧は"コントロ−ル血圧レベル”の対照に比べ、卒中リスク増大と関連、一方、冠動脈性心疾患リスクとは関連しない

Association of cardiovascular outcomes with masked hypertension in a Japanese general practice population
JAMA Cardiology — July 26, 2018
JAMA Cardiol. 2018;3(7):583-590. doi:10.1001/jamacardio.2018.1233



日本の71のプライマリ治療あるいは大学病院、4,261名の外来治療患者
Japan Morning Surge–Home Blood Pressure study として2005年1月1日〜2012年12月31日登録

心血管疾患病歴もしくはリスクありで、2,015年3月31日までフォローアップ
受診時2回のoccasional血圧測定と14日間朝夜HBPM測定
ベースライン時尿中アルブミン/Cr比、血中BNPを心血管疾患終末臓器障害のマーカーとして測定
2017年7月1日〜2017年10月31日までデータ解析
4つの血圧群形成

• 仮面高血圧：masked hypertension—hypertensive home BP levels (systolic, ≥135 mm Hg; diastolic, ≥85 mm Hg) and nonhypertensive clinic BP levels (systolic, <140 diastolic="" hg="" li="" mm="">
• 白衣高血圧：white-coat hypertension—nonhypertensive home BP levels (systolic, <135 and="" bp="" clinic="" diastolic="" hg="" hypertensive="" levels="" li="" mm="" systolic="">
• 持続的高血圧：sustained hypertension—hypertensive home and clinic BP levels
• コントロールされた血圧：controlled BP—nonhypertensive home and clinic BP levels.

主要アウトカム・測定は、卒中・冠動脈疾患発生

総数4261名登録、女性 2,266(53.2%)、降圧剤服用 3,374(79.2%)、平均年齢(SD) 64.9(10.9)歳　フォローアップ中央値 3.9(2.4-4.6)年間

卒中 74(1千人年対 4.4) 、冠動脈性心疾患 77(1千人年対 4.6)、

仮面高血圧 vs 対照にてリスク増加　従来心血管リスク・尿中Cr/アルブミン比・血中BNP値と独立増加　ハザード比 2.77; 95% CI 1.20-6.37
データでは仮面高血圧は冠動脈性心疾患リスクと関連せず

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家庭血圧必須・・・

"仮面高血圧”　19．0％　白衣高血圧　14．4％　で、むしろ仮面高血圧の方が多い・・・　こんなものなのか？　

閉塞型無呼吸と高血圧:醒反復ではなく間歇的低酸素こそ、OSA患者での昼間血圧増加の主たる要素

閉塞型睡眠時無呼吸：Obstructive sleep apnoea (OSA)を合併している可能性が"治療抵抗性高血圧患者”，"心血管イベントの既往歴”，"正常血圧であっても左室肥大”の特徴を有する高血圧患者では，OSAを念頭に置いた診療が必要・・・ってのが循環器系医師たちの見解かな？

論文の序文から"OSAは有意に心血管疾患特に昼間の血圧増加と高血圧に関係。CPAPは重要な心血管健康マーカー改善、治療抵抗高血圧、血管内皮機能を改善"と書かれてるが、あんまり降圧効果無いと思う。

さておき、間歇的低酸素、睡眠断片化が、OSAでの高血圧発症に関わるだろうと推定。
低酸素が悪さするなら、酸素を投与すればいいじゃないか（小柳ルミ子（パスコースがなければ作れば良い）風）



Effect of Supplemental Oxygen on Blood Pressure in Obstructive Sleep Apnea (SOX): A Randomised, CPAP Withdrawal Trial
https://doi.org/10.1164/rccm.201802-0240OC
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201802-0240OC

Rationale: 閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)は全身性高血圧と関連する。overnightの間歇的低酸素血症あるいは反復的覚醒がOSAで生じ、昼間血圧の増加をもたらす可能性がある。

Objectives: 間歇的低酸素のOSA患者の早朝血圧増加への役割

Methods: ランダム化二重盲検交叉トライアルで、overnight補完的酸素 vs air(sham)の比較：早朝血圧、CPAP療法継続中断、中等度〜重度OSA患者

プライマリアウトカム：14日間夜間CPAP中断後の酸素 vs airでの早朝血圧変化
セカンダリアウトカム：　oxygen desaturation index (ODI)、apnoea hypopnoea index (AHI)、 主観的 (Epworth sleepiness score) 、客観的 (Oxford sleep resistance test) 眠気

測定と主要結果：補充的酸素投与はCPAP中断後の血圧増加をバーチャルに消しさり、有意に平均血圧増加を減少 (-6.6mmHg; 95% 信頼区間 or CI -11.3 to -1.9; p=0.008)する、同様平均拡張期血圧 (-4.6mmHg; 95% CI -7.8 to -1.5; p=0.006)、平均ODI(-23.8/h; interquartile range -31.0, -16.3; p<0 .001="" p="">

AHI、主観的、客観的眠気に有意差無し


結論：CPAP中断中補完的酸素投与は早朝血圧増加をバーチャルに消し去る。
補完的酸素投与は間歇的低酸素を減少させるが、覚醒マーカーの効果はAHI含め最小で、主観的・客観的眠気への効果少ない
故に覚醒反復ではなく間歇的低酸素こそ、OSA患者での昼間血圧増加の主たる要素と考えられる。
Clinical trial registration available at www.isrctn.com, ID ISRCTN 17987510.

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中枢型無呼吸判別されてない症例では危険な賭となるであろう、無呼吸への酸素投与