LoDoCo2 ：Circulation誌とりあげてるぞ 日本の専門医団体どうする！

コルヒチンって発音も難しい

colchicineの発音記号と読み方: 英語の発音インフォ (hatsuon.info)

Circulation誌に開催されたから、日本の冠動脈疾患専門医もさすがにスルーできないだろう

Long-Term Efficacy of Colchicine in Patients With Chronic Coronary Disease: Insights From LoDoCo2 | Circulation (ahajournals.org)

慢性冠動脈疾患患者は最適な医学管理が行われていても冠動脈イベント再発リスク状態にある。残余リスクは血管の炎症継続の為とも思われ、COLCOT(Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial)トライアルやLoDoCo2(Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease 2)トライアルでコルヒチン抗炎症作用による心血管イベント減少が、recent MIと慢性冠動脈疾患患者でそれぞれ示された。より短期間に限定すべきか、長期治療中のaccrueとして継続するべきか疑問が残る

LoDoCo2トライアルは5522名をコルヒチン 0.5mg/d vs プラシーボにほぼ同数ランダム化選択、中央期間28.6ヶ月(IQR 20.5-44.4)。46-83歳、既存慢性冠動脈疾患6ヶ月以上臨床的に安定患者。プライマリ有効性エンドポイントは心血管死亡・心筋梗塞・虚血卒中・虚血による血管再建の複合。

でも安価な薬剤だからメーカーうごかないだろう・・・後は日本の専門医団体の矜持次第・・・

Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease

Stefan M. Nidorf, et al. for the LoDoCo2 Trial Investigators*

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021372

背景

最近の試験で、コルヒチンの抗炎症作用が最近の心筋梗塞患者における心血管イベントのリスクを減少させることが示されたが、慢性冠疾患患者においてそのようなリスク減少を示すエビデンスは限られている。

方法

無作為化対照二重盲検試験において、慢性冠疾患患者をコルヒチン0.5mg1日1回投与群またはマッチングプラセボ投与群に割り付けた。主要評価項目は、心血管死、自然発症（非手術）心筋梗塞、虚血性脳卒中、虚血性冠動脈再血行再建術の複合であった。主要な副次的エンドポイントは、心血管死、自然発症の心筋梗塞、虚血性脳卒中の複合であった。

結果

5522名の患者が無作為に割り付けられ、2762名がコルヒチン群に、2760名がプラセボ群に割り付けられた。追跡期間の中央値は28.6ヵ月であった。主要評価項目はコルヒチン群187例（6.8％）、プラセボ群264例（9.6％）に発生しました（発生率、100人年当たり2.5 vs. 3.6 イベント、ハザード比、0.69；95％信頼区間［CI］, 0.57 to 0.83；P<0.001 ）。主要な副次評価項目であるイベントは、コルヒチン群で115例（4.2％）、プラセボ群で157例（5.7％）に発生しました（発生率、100人年当たり1.5 vs. 2.1 イベント、ハザード比、0.72、95％CI, 0.57 to 0.92; P0.007)。自然発症の心筋梗塞または虚血駆動冠動脈再灌流（複合エンドポイント）、心血管死または自然発症の心筋梗塞（複合エンドポイント）、虚血駆動冠動脈再灌流、自然発症の心筋梗塞の発生率もコルヒチンはプラセボより有意に低値であった。非心血管疾患による死亡の発生率は、プラセボ群に比べコルヒチン群で高かった（発生率、100人年当たり0.7 vs. 0.5イベント、ハザード比、1.51、95％CI、0.99 to 2.31 ）。

結論

慢性冠動脈疾患患者を対象とした無作為化試験において、コルヒチン0.5mgを1日1回投与した群では、プラセボを投与した群に比べ、心血管イベントのリスクが有意に低下した。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。 (Funded by the National Health Medical Research Council of Australia and others; LoDoCo2 Australian New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12614000093684. opens in new tab.)

喘息外来終焉の予感 (ICS-formeterol OTC化の足音(朝日風；軍靴の音)が・・・)

 ICS-Formeterol as-needed治療の有益性が確認された

As-needed ICS-formoterol offers a therapeutic alternative to maintenance low-dose ICS plus SABA in asthma and may be the preferred option when prevention of severe exacerbation is the primary aim of treatment.

ICS-formoterol reliever versus ICS and short-acting β2-agonist reliever in asthma: a systematic review and meta-analysis

ERJ Open Research 2021 7: 00701-2020; DOI: 10.1183/23120541.00701-2020

まあ、結局はこうなるわね

 懐疑論者は、ICS-FABAまたはアルブテロールのいずれであれ、OTC救助療法へのより容易なアクセスは、喘息のない患者(代替吸入器の定期的な使用を必要とする慢性閉塞性肺疾患の患者を含む)による不適切な使用につながる可能性があり、危険な自己管理を促進する可能性があると主張するかもしれない。しかし、これらの懸念は、少なくともある程度は、適切な教育を通じて対処することができる。

Switching to Over-the-Counter Availability of Rescue Inhalers for Asthma

William B. Feldman, et al.

JAMA. Published online February 21, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1160

FDAは、患者の安全性を高めるために、オンライン自己選択フォームや薬局でのインタラクティブディスプレイを含む新しいラベリング戦略を採用するために、OTCステータスを求める医薬品メーカーにガイダンスを発行しました

直近の問題リフィル含め今後も喘息外来再診経営難しい局面になりそう。だが、患者側から見れば薬剤へのアクセス容易になることでベネフィットは大きい。ただ、正しい喘息診断が前提。

小児コントロール不良喘息に対するアジスロマイシンRCT

成人においてはAMAZESトライアル

Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Randomized Controlled Trial Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):659-668. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31281-3. Epub 2017 Jul 4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28687413/

小児についてRCT

Azithromycin for Poorly Controlled Asthma in Children: A randomized controlled trial

Jagat Jeevan Ghimire, et al.

Published:February 21, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.02.025

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)00293-8/pdf

【背景】アジスロマイシンは免疫調節作用を有し、その有益な効果は喘息患者で実証されている。小児に関するデータは限られている。

【研究課題】コントロール不良の小児喘息（P）において、標準治療（C）にアジスロマイシン経口剤（I）を追加すると、標準治療単独と比較して喘息コントロール（O）は改善されるか？

【試験デザインおよび方法】このオープンラベル無作為化比較試験は、喘息コントロールテスト（ACT）/小児喘息コントロールテスト（CACT）スコア19点以下で定義されるコントロール不良の喘息児（5～15歳）を対象としたものである。小児は，アジスロマイシン（10 mg/kg/回）を週3回，3カ月間，標準治療とともに投与する群と，標準治療のみを投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、3ヵ月後のACT/CACTスコアとした。副次的アウトカムは、GINAガイドラインによる喘息コントロール、増悪回数、スパイロメトリーパラメータの変化、FeNOの変化、咽頭スワブ陽性率、副作用であった。

【結果】試験には120名（男児89名）の小児が参加した（各群60名ずつ）。平均年齢（SD）は9.9（3）歳であった。ベースラインパラメータは各群で同様であった。 

介入3ヵ月後の平均（SD）ACT/CACTスコア（115人分）は、アジスロマイシン群と対照群でそれぞれ［21.71（2.17） vs 18.33（2.19）； p＜0.001］であった。 

GINA ガイドラインに従って喘息が良好にコントロールされている小児の数は，アジスロマイシン群とコントロール群でそれぞれ 41/56 対 10/56 であった（p 値 <0.001）． 

救急受診やステロイドの使用を必要とした増悪の回数の中央値（IQR）は、アジスロマイシン群で少なかった［0（3） vs. 1（6）、p値＜0.001］。FeNO、スパイロメトリーパラメーター、咽頭スワブ陽性、副作用については、両群間に差はなかった。

【解釈】コントロール不良の小児喘息患者にアジスロマイシンを使用することで、喘息コントロールの改善と増悪の抑制がもたらされた。

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リスク・ベネフィット議論巻き起こるだろう・・・良き対象者描出のための議論であれば建設的になるのだろうが・・・真っ向から否定のみのものが跋扈したら困る

イベルメクチンRCT：当然の如く重症抑制効果否定

世界保健機関（WHO）がイベルメクチンの使用を臨床試験に限定するよう勧告しているにもかかわらず，イベルメクチンはCOVID-19に広く処方されているし、現時点でも一部医療専門家（東京都医師会・・・）がその使用を抑制しようとしてない（彼らには修正能力が無いようだ）

マレーシアの高リスクCOVID-19患者を対象に，イベルメクチンの重症化抑制効果を無作為化臨床試験で検討

Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities

The I-TECH Randomized Clinical Trial

Steven Chee Loon Lim,; for the I-TECH Study Group

JAMA Intern Med. Published online February 18, 2022.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2789362

キーポイント

Question 安価で広く入手可能な抗寄生虫薬であるイベルメクチンを標準治療に加えることで、COVID-19と併存疾患を持つ患者の重症化リスクは低下するか？

所見 マレーシアの高リスクのCOVID-19患者を対象としたこの非盲検ランダム化臨床試験では、発病1週目にイベルメクチンを5日間経口投与しても、標準治療単独と比較して重症化リスクは減少しなかった。

意味 本研究の知見は，COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用を支持するものではない。

要旨

【重要性 】

COVID-19の治療には，安価で広く入手可能な抗寄生虫薬であるイベルメクチンが処方されている。イベルメクチンの使用について賛否を問うエビデンスに基づくデータが必要である．

【目的】

 COVID-19の高リスク患者における重症化予防のためのイベルメクチンの有効性を明らかにすること。

【デザイン、設定、参加者】

 Ivermectin Treatment Efficacy in COVID-19 High-Risk Patients（I-TECH）試験は、2021年5月31日から10月25日の間にマレーシアの公立病院20施設およびCOVID-19検疫センターで実施した非盲検ランダム化臨床試験である。患者の症状発現から1週間以内に、検査でCOVID-19が確認され、併存疾患があり、軽症から中等症の50歳以上の患者を登録しました。

【介入】

 患者を1対1の割合で、イベルメクチン（0.4mg/kg体重）を1日5日間経口投与する群と標準治療を行う群（n=241）、または標準治療のみを行う群（n=249）のいずれかに無作為に割り付けました。標準治療は、対症療法と、臨床所見、臨床検査結果、胸部画像に基づく早期悪化の兆候の監視から構成されていた。

【主要評価項目 】

主要評価項目は、パルスオキシメトリーによる酸素飽和度95％以上を維持するために酸素補給を必要とする低酸素状態と定義される重症化した患者の割合であった。副次的アウトカムとして，人工呼吸，集中治療室への入院，28日間の院内死亡率，有害事象の発生率を検討した．

【結果】

 一次解析に含まれる490人の患者（平均［SD］年齢、62.5［8.7］歳；女性267人［54.5％］）のうち、イベルメクチン群では241人中52人（21.6％）、対照群では249人中43人（17.3％）が重症に進行した（相対リスク［RR］、1.25；95％CI、0.87-1.80；P = 0.25）。事前に規定したすべての副次的転帰について、群間における有意差は認められなかった。機械的換気は4人（1.7%）対10人（4.0%）で発生し（RR, 0.41; 95% CI, 0.13-1.30; P = .17）、集中治療室入院は6人（2.4%）対8人（3.2%）、28日の院内死亡は3人（1.2%）対10人（4.0%）（RR、 0.31; 95% CI, 0.09-1.11; P = 0.09 ）であった。最も多く報告された有害事象は下痢であった（イベルメクチン群14例［5.8％］、対照群4例［1.6％］）。

【結論と関連性】

 軽度から中等度のCOVID-19の高リスク患者を対象としたこの無作為化臨床試験では、発病初期のイベルメクチン治療では、重症化への進行は防げなかった。この試験結果は、COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用を支持するものではない。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04920942

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カナダ・オンタリオでのオミクロン変異の重症度影響推定

日本のオミクロン株比率がわからないのだが、1月中旬で84％という報告

この辺も厚労省は仕事してないなぁ・・・実態を把握してないのに｢まんぼう｣とか行政施策良く立てられるなぁ・・・と思う。日本の行政は事後検証なしでやりっぱなしってのが基本だからしかたないのかもしれない。その辺のおっさんがやった方がマシな行政ができるのではないか？

日本のオミクロン比率は"no data"ということになっている

↓

Share of SARS-CoV-2 sequences that are the omicron variant, Feb 14, 2022 (ourworldindata.org)

で、カナダ・オンタリオでのオミクロン変異の臨床重症度への影響調査

まぁ目新しいものはなく、以前の報告結果を確認した結果になっている

Estimates of SARS-CoV-2 Omicron Variant Severity in Ontario, Canada

Ana Cecilia Ulloa, MPH¹; Sarah A. Buchan, PhD¹; Nick Daneman, MD, MSc¹; et al

JAMA. Published online February 17, 2022. doi:10.1001/jama.2022.2274

WHOは2021年11月26日、Omicronを懸念される変種に指定。Omicronはスパイクタンパク質に37の変異があり、免疫回避性高く世界的にデルタに代わって急速に優勢な亜種となりつつある。Omicronの重症度がデルタと比較してどうなのかは、あまり明らかではありません。南アフリカ共和国の初期のデータでは、Omicronは以前の系統よりも重症度が低い可能性が示唆されていた。しかし、感染者の平均年齢が低いこと、過去の感染の程度、ワクチン接種率が低いことが、他の特定の国への一般化可能性に影響しているかのうせいがあった。カナダのオンタリオ州では，Omicron に感染した患者の入院と死亡を，マッチさせた Delta に感染した患者と比較して検討。

オンタリオ州全体のデータセットを用いて，オミクロン変異体およびデルタ変異体に感染した患者の集団規模のマッチドコホート研究を実施した．

 

マッチさせたセット内のクラスタリングを考慮したCox比例ハザードモデルを用いて、R（バージョン4.1.0；R Foundation）で、オミクロンとデルタの症例の入院、集中治療室入室、死亡のハザード比（HR）と95％CIを決定した。統計的有意性は，95％CIが1を除く場合とした．性，年齢群，ワクチン接種の有無によるリスクの差を評価するために，層別解析を行った．感度分析では，潜在的な偶発症例（入院当日または前日の初回陽性検体採取）を除外した．Public Health Ontario Ethics Review Boardは，非識別化集団データを使用したため，倫理委員会の承認やインフォームドコンセントは不要であると判断した。

適格基準を満たした37 296のOmicron症例を同定し、そのうち9087（24.4%）をDelta症例と1：1でマッチングさせた（表1）。

追跡期間の中央値は24日（IQR, 21.0-28.0）であった。マッチングされたオミクロン症例では53件の入院（0.6%）と3件の死亡（0.03%）があったのに対し、マッチングされたデルタ症例では129件の入院（1.4%）と26件の死亡（0.3%）であった。デルタ症例と比較したオミクロン症例の入院または死亡の HR は 0.41（95% CI, 0.30-0.55; 感度分析では 0.33 [95% CI, 0.19-0.56] ），集中治療室入院または死亡の HR は 0.19（95% CI, 0.09-0.39 ），死亡の HR は 0.12（95% CI, 0.04-0.37 ）であった．年齢、性別、ワクチン接種の有無によるオミクロン重症度の層別推定値は、いずれもオミクロン重症度の低下を示していた（表2）。

考察

オンタリオ州の9000人以上のオミクロン症例を対象としたこのマッチング研究では、入院または死亡のリスクは、デルタ症例に比べオミクロン症例で低かった。この結果は、オミクロンに関連するリスクの大幅な減少を示した南アフリカ、スコットランド、イングランドの知見と一致している。

この研究にはいくつかの限界があり、特に、追跡調査期間が短いこと、入院スクリーニングによる偶発的な所見により誤判定の可能性があること、発生率の増加に伴い公衆衛生上のフォローアップが不完全であることが挙げられる。オミクロン症例では重症度は低下するかもしれませんが、オミクロンの発生率が高いため、入院の絶対数や医療制度への影響は大きいと思われる。

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Real World:CPAP 中止 vs 継続 生命予後、心不全発生で差

propensity score matchingだけで交絡要素ホントに補正されてるのだろうか？

Propensity  score matching was based on the following factors: patient demographics (age and sex); insurance coverage; socioeconomic status; and comorbidities (stroke, heart failure, peripheral arterial occlusive disease, hypertension, diabetes mellitus, other cardiovascular diseases, chronic obstructive pulmonary disease, bariatric surgery, neurotic disorders, use of psychotropic medication, and kidney diseases). 

そういう疑問がまとわりつく

この文脈での傾向スコアマッチングは、利用可能な情報のみに基づく事後的な処理であるため、いくつかの限界がある。つまり、OSAの重症度、眠気、健康行動、アドヒアランスデータ、肥満度などのOSA曝露とアウトカムとの関係を修正するかもしれない重要な共変量について傾向マッチングを可能にするデータがないのである。いくつかの研究では、眠気の表現型、OSA重症度（すなわち低酸素負荷）、および心血管イベントの発生との間の関連性を取り上げている。  

特にこのアドヒアランスデータの欠如は致命的では？

Relationship between CPAP termination and all-cause mortality: a French nationwide database analysis

Jean-Louis Pépin, et al.

Open AccessPublished:February 14, 2022D

OI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.02.013

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)00263-X/pdf

【背景】

無作為化比較試験において、持続的気道陽圧（CPAP）療法が死亡率に影響を与えることは証明されていない。しかし、これらの試験には、CPAPの装着率の低さ、患者の選択、死亡イベントの少なさなど、多くの重要な限界がある。

【背研究課題】

ALASKA（nAtionwide cLAimS data laKe for sleep Apnoea）試験の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）患者において、初年度のCPAP療法終了は全死亡にどのような影響を及ぼすか？

【背研究デザインおよび方法】

フランス国民健康保険診療報酬システムデータベース（SNDS）から、18歳以上のすべての新規CPAP使用者のデータを解析した。SNDSには、フランスに住む全個人の99％以上について、医療費償還に関する包括的、個別的、匿名化されたデータが含まれている。OSAの診断は特定の疾患コードに基づき、CPAPの処方は特定の治療方法コードを用いて特定されました。CPAP治療の終了は、フォローアップを担当する呼吸器内科医または睡眠専門医によって引き起こされたCPAPの払い戻しの停止と定義された。初年度に治療を終了した患者とCPAPの使用を継続した患者を傾向スコアでマッチングさせた。主要アウトカムは全死因死亡率とした。3年生存率はKaplan-Meier曲線を用いて可視化した。また、死亡率に寄与する要因も明らかにした。

【結果】

88,007人の患者を含む2つのマッチンググループからのデータが含まれた（平均年齢60歳、64％が男性）。

CPAP療法の継続は、CPAP療法の中止と比較して、全死亡のリスクを有意に低下させた（ハザード比0.61、95％信頼区間0.57-0.65、ログランクp<0.01）。また、CPAP療法を継続した患者と終了した患者では、心不全の発生が少なかった（ハザード比0.77、95%信頼区間0.71-0.82、p<0.01）。

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IPF薬物治療のシステマティック・レビューとネットワークメタアナリシス

シルデナフィルをガイドラインに加えるか検討必要ということと、pamrevlumabとpentraxinに関して治験結果後検討というお話だと思う

Medical treatments for idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and network meta-analysis

Tyler Pitre, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/02/09/thoraxjnl-2021-217976

概要

【背景 】

特発性肺線維症（IPF）は、予後不良の呼吸器疾患である。我々の目的は、承認または研究されている22のIPF薬物治療の比較有効性を評価することである。

【方法】

 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、clinicaltrials.govを創刊から2021年4月2日まで検索した。22の薬物治療のうち1つ以上を投与されたIPFの成人患者を対象とした無作為化対照試験（RCT）を対象とした。ペアのレビュアーが独立して、IPF患者において1つ以上の対象医療を比較した無作為化試験を同定した。ネットワークメタ解析のGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）アプローチにより、エビデンスの確実性を評価した。プールされた相対リスク（RR）比を算出し、GRADEの枠組みで95％信頼性区間（95％CI）とともに直接推定値またはネットワーク推定値を提示した。

【結果】

 分析の対象となる48試験（患者数10 326人）が同定された。ニンテダニブ［RR 0.69（0.44～1.1）］, ピルフェニドン［RR 0.63（0.37～1.09）; 直接推定］、シルデナフィル［RR 0.44（0.16～1.09）］ は死亡率をおそらく低下（すべて中程度の確実性）。

ニンテダニブ（2.92％（1.51～4.14））、ニンテダニブ＋シルデナフィル（157 mL（88.35～411.12） ）、ピルフェニドン（2.47％（-0.1～5））、pamrevlumab （4.3％（0.5～8.1））とpentraxin（2.74％（1～4.83））により overall forced vital capacity低下を減少（いずれも中程度確実性）。

シルデナフィルのみが、急性増悪と入院をおそらく減少させる（中程度の確実性）。

コルチコステロイド+アザチオプリン+N-アセチルシステインは、プラセボに対して重篤な有害事象のリスクを増加させた（確信度大）。

 

【結論と関連性】

 今後のガイドラインでは、IPFに対するシルデナフィルを検討すべきであり、パムレブルマブやペントラキシンなどの有望なIPF治療薬については、第3相試験が終了した時点でさらなる研究が必要である。