医療従事者、そろそろ10週過ぎる頃
オミクロン対応ワクチンがないとやっぱり姑息的な手段でしかないということか・・・
2022年3月4日金曜日
選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント COUGH-1 and COUGH-2 :The Lancet・・・
COUGH-1,COUGH-2に関して前も記載した気がするが・・・話題の偉大なjournalに 誌上発表ということもあり、そろそろ、リフヌア錠として市場へでるようだし・・・
4. 効能又は効果難治性の慢性咳嗽5. 効能又は効果に関連する注意最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮すること
確かに、結核や喘息、間質性病変、心不全など評価除外してから使用して欲しい薬剤ではある
MSD、選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント」について2つの第3相試験の結果を公表
Merck&Co.,Inc.,Kenilworth,N.J.,U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、難治性または原因不明の慢性咳嗽の経口治療薬として開発中の選択的P2X3受容体拮抗薬ゲーファピキサント（MK-7264）の有効性と安全性を評価するために実施中の2つの第3相試験（COUGH-1およびCOUGH-2）の結果を公表しました。COUGH-1およびCOUGH-2は、原因疾患を適切に治療しても咳嗽が持続する難治性慢性咳嗽や、詳細な検査にも関わらず原因が特定できない原因不明の慢性咳嗽を対象として初めて実施する2つの第3相試験です。両試験において、ゲーファピキサント45mgを1日2回投与した成人患者では、24時間の咳嗽頻度（24時間の録音により1時間あたりの咳回数を客観的に測定）が、プラセボ群と比較して、投与12週時（COUGH-1）（プラセボと比較して18.45%低下、95% CI[-32.92,-0.86;p=0.041]）および投与24週時（COUGH-2）（プラセボと比較して14.64%低下、95% CI[-26.07,-1.43;p=0.031]）において統計学的に有意に低下しました。いずれの第3相試験でもゲーファピキサント15mgを1日2回投与した群では主要有効性評価項目は達成されませんでした。
Roy Baynes博士は、「COUGH-1とCOUGH-2は、難治性または原因不明の慢性咳嗽に対する初の2つの第3相試験であり、当社はこのような患者さんを対象としてゲーファピキサントの可能性を研究しています。いずれの試験も45 mg1日2回投与群で主要評価項目を達成し、患者さんの咳嗽頻度を有意に低下しました。
Efficacy and Safety of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in refractory chronic cough and unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH-2): results from two double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled, phase 3 trials
Prof Lorcan P McGarvey, MD,et al.
The Lancet, Published:March 05, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02348-5
【背景】Gefapixantは経口P2X3受容体拮抗薬で、これまでに難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽に対して有効性と安全性が確認されている。そこで、難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽を有する被験者を対象に、gefapixantの有効性および安全性を確認することを目的とした。【方法】COUGH-1およびCOUGH-2は、いずれも二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照の第3相試験です。COUGH-1は17カ国156施設で、COUGH-2は20カ国175施設で行われた。難治性の慢性咳嗽または期間1年以上の原因不明の慢性咳嗽と診断された18歳以上の被験者を登録した。また、参加者はスクリーニングとベースライン時に咳嗽重症度Visual Analogue Scaleスコアが40mm以上であることが条件とされた。対象者は、コンピュータで作成された割付表を用いて、プラセボ、gefapixant 15 mg 1日2回、gefapixant 45 mg 1日2回の3つの治療群のいずれかにランダムに割り付けられた（1：1：1）。すべての治療は経口投与された。COUGH-1試験では12週間、COUGH-2試験では24週間の主試験期間、その後延長期間を経て、両試験とも最大52週間の治療が行われました。主要評価項目は、COUGH-1試験では12週間、COUGH-2試験では24週間におけるプラセボ調整後の24時間咳嗽頻度の平均変化量としました。両試験はClinicalTrials.govに登録され、NCT03449134（COUGH-1）およびNCT03449147（COUGH-2）であった。【調査結果】2018年3月14日（最初の参加者のスクリーニング）から2019年7月26日（最後の参加者のスクリーニング）までに、COUGH-1では732人、COUGH-2では1317人の患者さんが募集された。
COUGH-1は730人（プラセボ243人［33×3％］、ゲファピキサン15mg1日2回投与244人［33×4％］、ゲファピキサン45mg1日2回投与243人［33×3％］）を無作為に割り付け治療し、
COUGH-2は1314人（プラセボ435人［33×1％］、ゲファピキサント15mg1日2回投与440人［33×5％］、ゲファピキサント45mg1日2回投与439人［33×4％］）を無作為に割り当て、治療した。
参加者の多くは女性であった（COUGH-1では730名中542名［74×2％］、COUGH-2では1314名中984名［74×9％］）。平均年齢はCOUGH-1で59×0歳（SD 12×6）、COUGH-2で58×1歳（12×1）、平均咳嗽期間はCOUGH-1で11-6年（SD 9-5）、COUGH-2で11-2年（9-8）であった。
Gefapixant 45 mg 1日2回投与は，COUGH-1では12週目に18-5%（95% CI 32-9-0），COUGH-2では24週目に14-6%（26-1-1），p=0-031でプラセボと比較して24時間の咳回数に著しい減少を示した．Gefapixant 15 mg 1日2回投与は，両試験においてプラセボに対する咳嗽頻度の有意な減少を示さなかった．
主な有害事象は味覚障害に関連するもの
ageusia COUGH-1 (36 [4.9%] / 730), COUGH-2 86 [6.5%] /1314)
dysgeusia COUGH-1 118 [16.2%], COUGH-2 277 [21.1%]
hypergeusia COUGH-1 3 [0.4%] , COUGH-2 6 [0.5%]
hypogeusia COUGH-1 19 [2.6%] , COUGH-2 80 [6.1%]
taste disorder COUGH-1 28 [3.8%] , COUGH-2 46[3.5%)
【解釈】Gefapixant 45 mg 1日2回投与は、難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽に対する第3相臨床試験において、許容できる安全性プロファイルで有効性を示した初めての治療法である。
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2022年3月3日木曜日
問題だらけのThe Lancet
The Lancetって色々問題ある論文掲載するからなぁ、英字医学ジャーナル界の“朝日（毎日・東京）新聞”（非難されると困るから削除）ともいうべきか・・・
医学論文雑誌って編集の主義主張への好き嫌いにかかわらず、読まざる得ないから朝日新聞とは違い、無視するという手段が執れず、却ってやっかい
問題の論文
Clinical transplantation of a tissue-engineered airway
The Lancet , Vol. 272 P2023-2030, DECEMBER 13, 2008
Prof Paolo Macchiarini, Philipp Jungebluth, Tetsuhiko Go, M Adelaide Asnaghi, Louisa E Rees, Tristan A Cogan, et al.
Show all authors
Published:November 19, 2008
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61598-6
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(08)61598-6/fulltext
随分前にも問題になってるが、今でもretractionされてなくて同じ英国のジャーナルBMJへの意見投稿記事
Letters Letter to the editor
Time to retract Lancet paper on tissue engineered trachea transplants
BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o498 (Published 02 March 2022)
Cite this as: BMJ 2022;376:o498
Macchiariniらによる「組織工学的気道の臨床移植」に関する2008年のLancet誌の論文の撤回を求めます。この論文は「世界初の組織工学による臓器移植」として国際的なメディアで取り上げられ、著者の一人であるMartin BirchallはBBCで「20年後には事実上あらゆる移植臓器がこの方法で作られるだろう」と語っています。 現実は誇大広告と一致せず、「組織工学による気道」を受けたその後の患者のほぼすべてが死亡しました。 ランセット誌は、論文の主要所見が誤りであることを2018年5月に通知されています。このこと、そしてその後、私たちや他の人たちが論文の撤回を要求したにもかかわらず、Lancetは何の説明もなく、撤回を拒否しています。2008年の論文では、ヒト死体の気管を脱細胞化し、レシピエントの「幹細胞」でコロニー化させたと報告しています。この移植片は狭窄した左主気管支の代わりとなった。2つの文章がその主張を要約している。「移植片は直ちに患者に機能的な気道を提供し、彼女の生活の質を向上させ、4ヶ月後には正常な外観と機械的特性を有していた。患者は抗ドナー抗体を持たず、免疫抑制剤も使用していなかった」。2018年7月23日、私たちの一人（PM）からのメールに対して、この手術が行われたバルセロナ病院クリニックの新任医長であるAntoni Castellsは、5月に...
随分前にも、同じ英国科学雑誌Natureにも問題指摘
人工気管移植で知られる外科医の複数論文に不正
Nature ダイジェスト Vol. 12 No. 8 | doi : 10.1038/ndigest.2015.150810
人工気管移植で知られる外科医の複数論文に不正 | Nature ダイジェスト | Nature Portfolio (natureasia.com)
原文：Nature (2015-05-28) | doi: 10.1038/nature.2015.17605 | Surgeon commits misconduct
David Cyranoski
Paolo Macchiariniが発表した論文では、先駆的な人工気管移植手術の成功について偽りの報告がなされていた。
Macchiariniの方法では、移植の患者の骨髄に由来する幹細胞をポリマー製の気管に播種する。損傷を受けた気管をこの人工気管によって置換すれば、幹細胞が適切な種類の組織を形成して、周囲組織との隙間を埋めてくれるというのがこの方法のアイデアだった。Macchiariniはこのような人工気管を8人の患者に移植した。調査対象となった論文と関連しているのはこれらの手術のうち3例のみで、彼は、人工気管が天然の組織ときちんと結合していたことを示す兆候がいくつか見られたと報告している。だが、移植手術を受けたこれらの患者のうち2人が死亡し、もう1人は手術後に集中治療に入ったままだ。Macchiariniは以前Natureに、患者が直面した問題と移植は無関係だったと述べた。 ・・・いくつかのケースでは、患者を診察したという証拠がなかったにもかかわらず、論文では改善が見られたと記述されていた。「これは偽造です」とGerdinは言う。Macchiariniについて、彼はこう付け加える。「科学の基本的なルールは、全ての報告を文書で証明することです。しかし彼はそれを行っていないのです」。・・・ラットモデルの論文には体重増加とコンピューター断層撮影（CT）データが含まれているが、それらのデータは食道移植が実際よりももっと成績が良いと示唆するように誤った解釈がなされていた、とGerdinは言う。 Gerdinは、この間違った説明が意図的なものだったと結論付けている。・・・・4月9日、スウェーデンの医薬品庁（MPA）は、カロリンスカ研究所が問題の3例の移植実施に当たって正式な承認を得ておらず、医療法に抵触するとして、スウェーデンの検察当局に訴状を提出した。これらの手術は、カロリンスカ研究所の関連機関であるカロリンスカ大学病院で行われた。MPAの臨床試験部門の臨床査定官Ann Marie Janson Langは、この人工気管は「先進的な医療製品」の定義に合致しているが、患者に使用する前に当局からの許可が必要であるにもかかわらず、許可の申請は行われていなかったと述べている。この違反行為が確定した場合、誰が責任が負うかは明確ではない。
昨年のThe Lancetの問題を記載した記事
How the Lancet lost our trust
https://spectatorworld.com/topic/lancet-lost-trust-coronavirus-journals/
1823年の創刊以来、Lancetは単なる医学雑誌ではない。この雑誌の創刊編集者である消化不良の外科医で検視官でもあったトーマス・ウェイクリーは、雑誌の名前を、無駄な組織や病気の組織を切り取る鋭いメスのようにわざとつけた。彼はこの雑誌を運動機関として、不正や悪い考え、悪い習慣に反撃するために使った。・・・昨年2月、動物学者のピーター・ダザック（Peter Daszak）が組織したSARS-CoV-2コロナウイルスの起源に関するグループレターを掲載したとき、この雑誌が医学界の御用達であることがこれ以上ないほどはっきり示されたのだ。この書簡は、ウイルスが自然発生しないという「陰謀論」を「強く非難」するとともに、中国のすべての科学者と医療従事者への「連帯」を表明し、ソ連時代の奇妙な表現で締めくくっている。最前線にいる仲間たちとともに立ち上がれ！」。最前線にいる仲間たちと一緒に立ち上がりましょう！ 私たちは声を合わせて話します」。この手紙には、ダスザック自身が、「研究室リーク」の憶測の中心となっている武漢ウイルス研究所でウイルス学研究に携わっていたことは明かされていない。医学雑誌は通常、潜在的な利益相反、例えば、臨床試験が製薬会社から資金提供を受けている場合などには細心の注意を払うが、この場合、Lancetはそれを見過ごしたのである。・・・Lancet誌が賞賛したのは中国の科学者や医療従事者だけではない。昨年5月、編集長のリチャード・ホートンは国営放送の中国中央テレビに出演し、中国共産党がいかに「途方もなく果断に」パンデミックに対処したかを賞賛した。また、「COVID-19とシノフォビアの危険性」と題した社説をはじめ、中国に関する複数の論説を執筆している。その中で、「ウイグル族への弾圧」「台湾への好戦性」など、「中国に不利な点」にも触れている。パンデミックは友人同士の和解、尊敬、誠実の瞬間である」と結んでいる。・・・最もよく知られているのは、もちろんアンドリュー・ウェイクフィールドである。彼は、1998年に自閉症とMMRワクチンに関するほぼ完全な捏造論文をLancet誌に掲載することに成功し、失脚した医師である。この論文は12年間も撤回されず、その間、最悪の反ワクシング派は自分たちの考えが権威ある雑誌に真剣に取り上げられたと主張することができたのである。・・・2011年に同誌が発表した慢性疲労症候群の運動と心理療法に関する研究「PACE試験」についても、このオープン性の欠如が原因で大炎上しました。この研究の批評家（多数）は、データを見るために情報公開請求を行い、何年も待たなければなりませんでした。・・・また、Lancet誌はCOVIDに関する最も重要な研究のいくつかを掲載しているにもかかわらず、2020年5月に、COVID患者の死亡率がヒドロキシクロロキンによって高くなったとするハーバード大学の研究者による論文を掲載し、その記録を塗りつぶしてしまったのです。最終的に役に立たないこの薬の記録的なファンであるドナルド・トランプをもう一回やりこめたい人々にはたまらないが、この論文の発表はとんでもない決断であったことが判明している。ハーバード大学の研究者たちは、Surgisphereという名の怪しげな会社からすべての結果を受け取っており、いくつかの異常を確認するためにSurgisphereに生データを求めたところ、拒否されたのである。ハーバード大学の科学者も、ランセット誌の査読者や編集者も、出版前にデータをチェックしようとは考えなかったのである。その結果、論文発表のわずか2週間後に、またしても厄介な撤回を余儀なくされたのである。・・・1823年当時、Lancet誌の目的は、医学界の不道徳と自己満足を一刀両断することであった。ワクリーとホートンの間には多くの類似点がある。ツイッターにアクセスできる後者だけが、敵対者を攻撃するために意地の悪い社説を使うのだが、ワクリーは、自分の雑誌が今やその体制を象徴しているのを見て、唖然としたことだろう。説明責任を果たさない、あるいは部分的にしか説明責任を果たさないエリートが、しばしば進歩を遂げながらも、その多くの欠点を忌々しくも直視しないことを体現しているのだ。2021年、私たちは、この体制に対する最善の反撃は、新しいウェイクリースタイルのジャーナルではなく、科学とその出版方法について考える全く新しい方法であることに気づくかもしれません。どのようにしたらそれが実現できるのか、いくつかの提案がなされています。次に切り離すべき腐ったものは、ジャーナルシステム、そしてLancetそのものかもしれません。
日本でも承認間近：重症喘息治療薬 抗TSLP標的:Tezipire(Tezepelumab-ekko)
好酸球レベルが高い患者さんや特定のアレルギー体質、バイオマーカーの状態など、特定のタイプの重症喘息に限定されない初めての治療薬がFDAの承認された。また、気道の炎症に関与する分子であるthymic stromal lymphopoietinを標的とした初めての喘息治療薬である。 Tezpireとして販売されているTezepelumab-ekkoは、12歳以上の重症喘息患者に対する追加維持療法として4週間ごとに皮下注射される生物学的製剤。アストラゼネカ社とアムジェン社によって開発され、安全性や有効性、重篤な症状の予防や患者さんのアドヒアランスの向上において、利用可能な選択肢に比べて著しい改善を示すという意味で、優先審査によりFDAから承認されている。同社の発表によると、欧州連合、日本、その他数カ国で規制当局による審査が行われている。
Therapy Approved for All Types of Severe Asthma | Adolescent Medicine | JAMA | JAMA Network
2022年3月2日水曜日
IPF急性増悪の候補的役割：Toll-like Receptor 3 L412F 多型
Toll-like receptor 3 Leu412Phe (TLR3 L412F) 多型は、細胞の抗ウイルス応答を減弱させ、特発性肺線維症（IPF）の疾患進行の加速と関連している。
エディトリアルから
特発性肺線維症（IPF）の臨床経過は予測不可能であり、かなりの患者さんで予後に大きな影響を与える急性増悪のエピソードが見られることが特徴。これらの事象は「急性増悪」と呼ばれ、特発性の場合もあれば、肺手術、化学療法、放射線療法、あるいは肺塞栓症、心不全、感染症などの既知の危険因子が認められる場合もある。しかし、IPFにおけるAEの発症機序はほとんど解明されておらず、有効な治療法がないのが現状。本号では、McElroyら（550-562頁）が、IPF患者のAEにおける細菌およびウイルス感染に対する反応の役割について詳細に検討している。この興味深い研究の出発点は、Toll様受容体3（TLR3）のSNPであるLeu412Phe（TLR3 L412F）がIPF患者の予後不良と関連することを示した同じ著者らによる過去の研究( O’Dwyer DN, Armstrong ME, Trujillo G, Cooke G, Keane MP, Fallon PG, et al. The Toll-like receptor 3 L412F polymorphism and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1442–1450.)である。本研究では、この観察を拡張し、同じSNPが感染症に対する反応に影響を与え、それがIPFのAE関連死（AE-IPF）と関連するかどうかを確立した。228人のIPF患者を調査し、そのうち107人が412Fヘテロ接合体または412Fホモ接合体であった。興味深いことに、彼らは、412F変異型IPF患者では、野生型L412 IPF患者と比較して、AE関連死亡が有意に増加していることを報告している。
著者らは、412F変異型IPF患者におけるAE関連死亡のリスク上昇は、感染症に対応できないことがある程度関係していると仮定している。実際、彼らは、この多型を発現するIPF患者由来の初代ヒト肺線維芽細胞は、異なるTLR病原体関連分子パターンに対する宿主免疫反応の低下と、IFN刺激遺伝子の転写の減少を示し、したがって、細菌およびウイルス感染に対する反応が損なわれていることを示唆していることを実証している。
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５−１１歳へのCovid-19ワクチン：オミクロン変異予防効果限定的
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.25.22271454v1.full.pdf
【重要性】 小児、特に5～11歳、オミクロン変種出現後の小児に対するBNT162b2ワクチンの有効性に関するエビデンスは限られています。
【目的】 2021年12月と2022年1月の間に5-11歳および12-17歳の小児のCOVID症例および入院に対するBNT162b2ワクチンの有効性を推定する。
【デザイン】 州全体の予防接種、検査、入院のデータベースをリンクして構築したコホートの分析。設定／参加者。ニューヨーク州の5～17歳の子どもたち。
【主な結果/指標】 実験室で確認されたCOVID-19の新規症例と入院。比較は，発生率比（IRR），ワクチン接種状況による転帰の比較，推定ワクチン効果（VE：1-[1/IRR]）で行った．
【結果】2021年12月13日から2022年1月30日まで、12～17歳の852,384人と5～11歳の365,502人の完全ワクチン接種児において、症例に対するVEは12～17歳では66%（95% CI: 64%, 67%）から51%（95% CI: 48%, 54%）に、5～11歳では68%（95% CI: 63%, 72%）から12%（95% CI: 6%, 16%）に低下
1月24日から30日の週では、11歳児のVEは11％（95％CI：-3％、23％）、12歳児は67％（95％CI：62％、71％）
入院に対するVEは、12～17歳児では85％（95％CI：63％、95％）から73％（95％CI：53％、87％）、5～11歳児では100％（95％CI：-189％、100％）から48％（95％CI：-12％、75％）に減少
2021年12月13日から2022年1月2日に新たに完全接種を受けた子どもたちでは、12～17歳の子どもたちの完全接種後2週間以内の症例に対するVEは76％（95％CI：71％、81％）、28～34日までは56％（95％CI：43％、63％）となっている。5-11歳児では、症例に対するVEは65％（95％CI：62％、68％）から28-34日までに12％（95％CI：8％、16％）に低下していた。
【結論と関連性】 オミクロン時代、BNT162b2の症例に対する有効性は、小児、特に5-11歳の小児で急速に低下した。しかし、5-11歳の小児へのワクチン接種は重症化に対して予防的であり、推奨される。これらの結果は、小児に対するワクチンの代替投与法の研究の必要性と、感染と伝播を防ぐためのマスク着用などの二重防護の継続的な重要性を強調するものである。
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2022年3月1日火曜日
レボチロキシンジェネリック同士変更での有効性同等の確認
甲状腺剤においてメーカー異なるジェネリック製品でも効果に統計学的違いは無かった。知らなかったが、米国でもレボチロキシンは専門家から異なるジェネリックへの変更は望ましくないという推奨がなされていたらしい。それを否定するための検討ということになる
日本の厚労省団体の安直な同等性宗教とは異なり実地検証主義なのはさすが・・・
薬－２関連（参考人資料）0710緒方先生修正版 課内会議後 (mhlw.go.jp)
今年からrefillが本格的にはじまるが、他社製造あるいは同一製造メーカーでも異なる製造工程ジェネリックが処方という一手間を省いて薬局で袋詰めされることになる・・・利用者や関与する医療関係者に不安は発生しないのだろうか？
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