FDA承認：非小細胞肺癌へのNeoadjuvant免疫療法(ニボルマブ＋プラチナ製剤） PD-L1 status不問

新しい局面を迎えたようだ・・・

"オプジーボ360mgと組織型に基づくプラチナ製剤を含む化学療法2剤との併用療法を3週間間隔で3回投与する群、またはプラチナ製剤を含む化学療法2剤を3週間間隔で3回投与する群のいずれかに無作為に割り付け":CheckMate-816トライアル結果に基づく承認

First Neoadjuvant Immunotherapy OK'd in Lung Cancer

— FDA approves nivolumab plus chemotherapy in resectable, non-small cell lung cancer

by Mike Bassett, Staff Writer, MedPage Today March 7, 2022

https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/97534

FDAは、切除可能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する成人に対するネオアジュバント治療として化学療法と組み合わせたニボルマブ(オプジーボ)を承認したと、ブリストルマイヤーズスクイブが発表した。

同社によると、承認はNSCLCの手術前の免疫療法ベースの治療の最初のマークであり、CheckMate-816試験の結果に基づいて患者のPD-L1ステータスに関係なく使用が認められた。

CheckMate-816では、切除可能なNSCLC(腫瘍≥4cmまたはノード陽性)を有する358人の患者を無作為化し、手術前に単独で白金ダブレット化学療法またはプラチナダブレット化学療法と組み合わせたニボルマブのいずれかを受けた。

研究者は、免疫療法ベースの組み合わせは、化学療法単独と比較して、進行、再発、または死亡のリスク(HR 0.63、95%CI 0.45-0.87、P=0.0052)で統計的に有意な改善をもたらしたことを発見しました。

ニボルマブ群は、化学療法単独で治療された患者に対して20.8ヶ月(95%CI 14.0〜26.7)と比較して31.6ヶ月(95%CI 30.2-到達していない)の中央値EFSを有していた。さらに、ニボルマブ群では、化学療法単独で2.2%であったのに対し、24%の病理的完全応答率が認められた(P<0.0001)。

全生存に関する事前に指定された中間分析により、HRは0.57(95%CI 0.38-0.87)となり、ブリストル・マイヤーズスクイブは「統計的有意性のために境界を越えなかった」

“ヒポクラテスの誓い”の音楽表現

"Primum non nocere"("Primum non nocere" : 内科開業医のお勉強日記 (exblog.jp))について以前指摘したことがあるが、“ヒポクラテスの誓い”はその後の欧州のキリスト教の影響による解釈が主で原型は何だったんだろうという疑問がもたげる。代わりの“いかにも由緒あり伝統ありげなもの”をみつけるのがめんどくせぇってことで・・・って批判したら怒られるか・・・

“ヒポクラテスの誓い”の音楽表現だそうで・・・　日本人音楽家も紹介されてるよってことで・・・

気道閉塞：PRISｍは移ろいやすい

拡張剤投与後

• PRISm : FEV₁予測比 < 80%  &  FEV₁/FVC ≧ 0.7)
• COPD(Global Initiative) grade 0 : FEV₁予測比 ≧ 80%  &  FEV₁/FVC ≧ 0.7
• 閉塞 : FEV₁/FVC < 0.7

Editorialから

CHEST誌の最新号でWanらは、PRISmの会員資格( individual membershipと本当に記載)は流動的であり、閉塞型と正常型の両方のスパイロメトリーに頻繁に移行し、肺機能の時間的な著しい変化と関連していると報告している。本研究では、被験者が2つ以上のスパイロメトリーカテゴリーに属し、連続した2回の診察の間にFEV1% and/or FVC%予測値において10%を超える変化があった場合、有意な移行:significant transitionと定義している。本研究では、登録時、5年後、10年後のフォローアップ時にスパイロメトリーが実施された。PRISmに該当する被験者の約半数は、各診察時にPRISmに移行したり、PRISmから外れたりした。したがって、肺機能の長期的な軌跡は、PRISmが保たれている被験者を識別するための前提条件であると思われる。スパイロメトリックの横断的研究は、リスクと併存疾患のプロファイルの観点から慎重に解釈する必要がある。

スパイロメトリーは複雑な呼吸プロセスの結果であり、肺機能の変化はさまざまな生物学的または病理学的プロセスを反映していることを認識することが重要である。スパイロメトリーだけでは、適切な診断を行うことはできても、それを裏付けることはできない。スパイロメトリーだけに基づく一次元的な病態の定義や分類は避けなければならない。そうでなければ、スパイロメトリーは、Hutchinson1が最初に定式化したように、手頃なグローバルヘルスマーカーとして容易に使用することができる：FVCが低下している積極的なスクリーニング対象者は、制限の存在と考えられる特定の原因を特定するために、少なくとも肺容量測定を含む総合評価を行う必要がある。ネットワーク医療は、生命維持能力の指標としてのVCを超えた、根本的な生物学的プロセスの解明に役立つかもしれない。正しい視点に立てば、スパイロメトリーは金となり得る

Significant Spirometric Transitions and Preserved Ratio Impaired Spirometry Among Ever Smokers

Portions of this work were presented in abstract form at the American Thoracic Society International Conference, Virtual, August 5-10, 2020.

Emily S.Wan, et al.

https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.09.021Get rights and content

【背景】縦断的研究から得られた新たなデータは、FEV1およびFVCの比例的減少によって定義される保存率障害スパイロメトリー（PRISm）は、正常および閉塞性スパイロメトリーの個人と比較して、他の肺機能カテゴリーへの移行が頻繁に起こる不均質な集団であることを示唆するものである。これらの遷移の臨床的意義については議論がある（例：遷移は単に測定値のばらつきやノイズを反映しているだけかどうか）。

【研究課題】PRISmの患者は、肺機能の実質的な変化と関連するトランジションに富んでいるか？

【研究デザインおよび方法】Genetic Epidemiology of COPD（COPDGene）研究に登録され、第1期から第3期（登録、5年フォローアップ、10年フォローアップ）においてスパイロメトリーが可能な現在および過去の喫煙者を分析対象とした。気管支拡張後の肺機能カテゴリーは以下の通り。PRISm（FEV1＜予測値80％，FEV1/FVC比≧0.7），Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease grade 0（FEV1≧予測値80％，FEV1/FVC≧0.7），閉塞（FEV1/FVC＜0.7）である．2つ以上のカテゴリーに属し，連続した診察の間にFEV1 % predictedおよび/またはFVC % predictedに10%以上の変化があった場合，有意な移行状態であると判定した。Ever-PRISmは、被験者がいずれかの診察時にPRISmを有していた場合に存在した。ロジスティック回帰により，年齢，性別，人種，予測FEV1 %，現在の喫煙，喫煙年数，BMI，および気管支拡張薬反応陽性歴で補正し，有意な移行とever-PRISm状態の関連性を検討した．

【結果】10.1年±0.4年の追跡調査期間中にデータが揃った被験者（N = 1,775）において、PRISmの有病率は第1期から第3期まで一貫して10.4～11.3％であったが、約半数のPRISmの被験者は各調査時にPRISmに移行またはPRISmから脱却していることがわかった。全対象者のうち、19.7％が有意な移行を経験した。ever-PRISmは有意な移行の有意な予測因子であった（未調整OR, 10.3; 95％ CI, 7.9-13.5; 調整OR, 14.9; 95％ CI, 10.9-20.7 ）。結果は、X線肺気腫とガストラップの追加調整、正常下限基準による肺機能分類、およびFEV1単独（予測FVC％の変化に関係なく）による有意な移行を定義した場合にも同様であった。

【解釈】PRISmは不安定なグループであり、時間の経過とともに閉塞と正常の両方のスパイロメトリーへの有意な移行が頻繁に見られる。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Duchenne muscular dystrophy ：最大呼気筋力(MEP)は優れた内腹斜筋脂肪置換指標

Duchenne muscular dystrophy (DMD) では、収縮時にsarcomereのintegrityを維持するのに重要なdystrophin proteinの機能欠落により、骨格筋や心筋の機能が低下するため、 inexorable clinical declineが見られ、呼吸筋の状態を評価するための現在の選択肢は、肺機能検査室で行われる機能測定であり、機能低下が見られると疾患の進行を追跡するのに優れているが、疾患の初期には役に立たないことが多い。Barnard らは、MRI技術を適応して、呼吸筋群を選択するため下肢骨格筋を評価、fat fraction(FF)を肺機能検査で機能評価に用いられている結果指標:maximum expiratory pressure (MEP)と比較して、DMDの患者さんで比較。先行論文でBernardら(CHEST, Volume 161, Issue 3, March 2022, Pages 753-763, Journal of Neurology volume 266, pages2752–2763 (2019) )は、呼吸時の胸壁と横隔膜のエクスカーションを評価するために動的に実行されるMRI検査を用い、胸壁と横隔膜の動きの減少と最大吸気圧の間に正の相関があることを実証した。次に、DMD患者と対照の腹筋（腹直筋、外腹斜筋、内腹斜筋）のFFの違いを調査し、今回の論文につながる研究を簡単に報告していた。

Barnardら3名が、3つの腹筋におけるFFの相対的な進行と、肺機能検査との幅広い相関を調査し、これをさらに推し進めた。 副腎皮質ステロイド治療を受けている患者のFVCと呼気流量で報告されているのと同様に、腹筋のFFが50％に到達する時期には3～4年の遅れがあった。 彼らは、腹筋のFFの上昇に伴ってFVCがわずかに低下することを示したが、興味深いことに、同じ比較をするとMEPははるかに大きく低下した。これは、MEPがFVCよりもかなり前に低くなることから、FFの上昇が呼吸筋機能のこの初期の低下を知る窓となる点で特に興味深い

Characterizing Expiratory Respiratory Muscle Degeneration in Duchenne Muscular Dystrophy Using MRI

CHEST Volume 161, Issue 3, March 2022, Pages 753-763

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369221038551

背景

 Duchenne muscular dystrophy (DMD)は、筋細胞が損傷し、線維性脂肪組織に置き換わる変性筋疾患であり、呼気筋力の低下と気道確保障害は、呼吸機能障害の初期症状である。呼気筋の病態と咳および気道確保能力との関係についてはほとんど知られていない。しかし、脂肪による筋肉の置換の程度はMRIを用いて推定することができ、 fat fraction (FF)として表現することが可能である。

研究課題

DMDの abdominal expiratory muscle fatty infiltration change(腹部呼気筋脂肪浸潤)は経時的にどのように変化し、臨床的な呼気機能と関連するか？

研究デザインおよび方法

DMD患者に対し、腹部の縦断的MRI検査を実施し、内腹斜筋、外腹斜筋、腹直筋の呼気筋のFFを測定した。FFデータは、非線形混合効果および累積分布関数を用いた呼気筋変性のモデルの推定に使用された。MRIの臨床的相関として、FVC、最大吸気・呼気圧、ピーク咳嗽流量が収集された。

結果

40人のDMD患者（ベースライン時6-18歳）が36ヶ月間に最大5回の診察に参加した。モデリングにより、内腹斜筋(internal oblique)は最も早く進行し、平均年齢13.0歳で脂肪による置換率が50％に達したと推定された（外斜角筋、14.0歳、腹直筋、16.2歳）。コルチコステロイド未治療者（n = 4）は、治療者よりも3～4年早く脂肪による筋肉の50％置換に到達した。軽度の臨床的ジストロフィー表現型を持つ個人（n = 3）は、副腎皮質ステロイド治療を受けた個人よりも4～5年遅れて、脂肪による筋肉の50％置換に到達した。50％に近い内・外腹斜筋のFFは、最大呼気圧:meximal expiratory pressure < 60cmH2Oおよびpeak cough flow < 270L/minと関連していた。

解釈

これらのデータは、低換気の発症前に気道クリアランスの機能不全として典型的に現れるDMDの呼吸器系障害の初期段階についての理解を深め、呼気筋脂肪浸潤と肺機能指標を関連づけたものである。

アルコール少量でも脳萎縮・死刑細胞減少・白質繊維のintegrityの低下

私はもう手遅れかもしれない

Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank

Remi Daviet, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 1175 (2022) Cite this article

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28735-5

大量のアルコール摂取は、脳の萎縮、神経細胞の減少、白質繊維のintegrityの低下と関連しています。しかし、軽度から中等度のアルコール摂取が脳構造と同様の負の相関を示すかどうかについては、相反する証拠が存在する。そこで我々は、英国バイオバンクに登録された一般に健康な中高年者36,678人のマルチモーダル画像データを用いて、アルコール摂取と脳構造の関連性を、多くの潜在的交絡因子を制御しながら検討した。先行文献と同様に、アルコール摂取と脳のマクロ構造および微細構造との間に負の相関があることがわかった。特に、アルコール摂取は、グローバルな脳体積測定、局所灰白質体積、および白質微細構造と負の相関があることがわかった。また、アルコール摂取量と脳のマクロ構造および微細構造との負の相関は、1日平均1〜2単位のアルコール摂取で既に明らかになり、アルコール摂取量が増えるにつれて強くなることが示された。

オミクロン：3回目ブースター効果も10週間もすれば減る

医療従事者、そろそろ10週過ぎる頃

オミクロン対応ワクチンがないとやっぱり姑息的な手段でしかないということか・・・

選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント COUGH-1 and COUGH-2 :The Lancet・・・

COUGH-1,COUGH-2に関して前も記載した気がするが・・・話題の偉大なjournalに 誌上発表ということもあり、そろそろ、リフヌア錠として市場へでるようだし・・・

ラ行・ワ | 医療用医薬品情報 | キョーリン製薬 医療関係者向け情報 (kyorin-pharm.co.jp)

4. 効能又は効果

難治性の慢性咳嗽

5. 効能又は効果に関連する注意

最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮すること

確かに、結核や喘息、間質性病変、心不全など評価除外してから使用して欲しい薬剤ではある 

MSD、選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント」について2つの第3相試験の結果を公表

https://www.nikkei.com/article/DGXLRSP540470_W0A910C2000000/

Merck&Co.,Inc.,Kenilworth,N.J.,U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、難治性または原因不明の慢性咳嗽の経口治療薬として開発中の選択的P2X3受容体拮抗薬ゲーファピキサント（MK-7264）の有効性と安全性を評価するために実施中の2つの第3相試験（COUGH-1およびCOUGH-2）の結果を公表しました。COUGH-1およびCOUGH-2は、原因疾患を適切に治療しても咳嗽が持続する難治性慢性咳嗽や、詳細な検査にも関わらず原因が特定できない原因不明の慢性咳嗽を対象として初めて実施する2つの第3相試験です。両試験において、ゲーファピキサント45mgを1日2回投与した成人患者では、24時間の咳嗽頻度（24時間の録音により1時間あたりの咳回数を客観的に測定）が、プラセボ群と比較して、投与12週時（COUGH-1）（プラセボと比較して18.45%低下、95% CI[-32.92,-0.86;p=0.041]）および投与24週時（COUGH-2）（プラセボと比較して14.64%低下、95% CI[-26.07,-1.43;p=0.031]）において統計学的に有意に低下しました。いずれの第3相試験でもゲーファピキサント15mgを1日2回投与した群では主要有効性評価項目は達成されませんでした。

Roy Baynes博士は、「COUGH-1とCOUGH-2は、難治性または原因不明の慢性咳嗽に対する初の2つの第3相試験であり、当社はこのような患者さんを対象としてゲーファピキサントの可能性を研究しています。いずれの試験も45 mg1日2回投与群で主要評価項目を達成し、患者さんの咳嗽頻度を有意に低下しました。

Efficacy and Safety of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in refractory chronic cough and unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH-2): results from two double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled, phase 3 trials

Prof Lorcan P McGarvey, MD,et al.

The Lancet,　Published:March 05, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02348-5

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02348-5/fulltext

【背景】Gefapixantは経口P2X3受容体拮抗薬で、これまでに難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽に対して有効性と安全性が確認されている。そこで、難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽を有する被験者を対象に、gefapixantの有効性および安全性を確認することを目的とした。

【方法】COUGH-1およびCOUGH-2は、いずれも二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照の第3相試験です。COUGH-1は17カ国156施設で、COUGH-2は20カ国175施設で行われた。難治性の慢性咳嗽または期間1年以上の原因不明の慢性咳嗽と診断された18歳以上の被験者を登録した。また、参加者はスクリーニングとベースライン時に咳嗽重症度Visual Analogue Scaleスコアが40mm以上であることが条件とされた。対象者は、コンピュータで作成された割付表を用いて、プラセボ、gefapixant 15 mg 1日2回、gefapixant 45 mg 1日2回の3つの治療群のいずれかにランダムに割り付けられた（1：1：1）。すべての治療は経口投与された。COUGH-1試験では12週間、COUGH-2試験では24週間の主試験期間、その後延長期間を経て、両試験とも最大52週間の治療が行われました。主要評価項目は、COUGH-1試験では12週間、COUGH-2試験では24週間におけるプラセボ調整後の24時間咳嗽頻度の平均変化量としました。両試験はClinicalTrials.govに登録され、NCT03449134（COUGH-1）およびNCT03449147（COUGH-2）であった。

【調査結果】

2018年3月14日（最初の参加者のスクリーニング）から2019年7月26日（最後の参加者のスクリーニング）までに、COUGH-1では732人、COUGH-2では1317人の患者さんが募集された。 

COUGH-1は730人（プラセボ243人［33×3％］、ゲファピキサン15mg1日2回投与244人［33×4％］、ゲファピキサン45mg1日2回投与243人［33×3％］）を無作為に割り付け治療し、 

COUGH-2は1314人（プラセボ435人［33×1％］、ゲファピキサント15mg1日2回投与440人［33×5％］、ゲファピキサント45mg1日2回投与439人［33×4％］）を無作為に割り当て、治療した。 

参加者の多くは女性であった（COUGH-1では730名中542名［74×2％］、COUGH-2では1314名中984名［74×9％］）。平均年齢はCOUGH-1で59×0歳（SD 12×6）、COUGH-2で58×1歳（12×1）、平均咳嗽期間はCOUGH-1で11-6年（SD 9-5）、COUGH-2で11-2年（9-8）であった。 

Gefapixant 45 mg 1日2回投与は，COUGH-1では12週目に18-5%（95% CI 32-9-0），COUGH-2では24週目に14-6%（26-1-1），p=0-031でプラセボと比較して24時間の咳回数に著しい減少を示した．Gefapixant 15 mg 1日2回投与は，両試験においてプラセボに対する咳嗽頻度の有意な減少を示さなかった． 

主な有害事象は味覚障害に関連するもの

ageusia COUGH-1  (36 [4.9%] / 730), COUGH-2  86 [6.5%] /1314)

dysgeusia  COUGH-1  118 [16.2%], COUGH-2 277 [21.1%] 

hypergeusia COUGH-1  3 [0.4%] , COUGH-2 6 [0.5%] 

hypogeusia COUGH-1 19 [2.6%] , COUGH-2 80 [6.1%]  

taste disorder COUGH-1 28 [3.8%] , COUGH-2 46[3.5%) 

【解釈】

Gefapixant 45 mg 1日2回投与は、難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽に対する第3相臨床試験において、許容できる安全性プロファイルで有効性を示した初めての治療法である。

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