血液検査でALS診断

血液検査だけで、ALS診断できるって朗報

診断delayが劇的に減ることを期待

NEWS RELEASE 30-AUG-2022

New blood test for ALS promises rapid diagnosis

Peer-Reviewed Publication

BRAIN CHEMISTRY LABS

https://sciencesources.eurekalert.org/news-releases/963361

米国国立ALSバイオリポジトリに保管されている50名のALS患者の血液サンプルと50名の対照者の血液サンプルを盲検下で比較したところ、5つのマイクロRNA配列の遺伝子指紋がALS患者と健常者を正確に識別...この新しい血液検査の検証は、ジャクソンホールのブレイン・ケミストリー研究所で行われており、同研究所はこの検査に関する特許を申請している。彼らは、この検査を世界中の神経科医や医師のために商業的に開発できる診断会社を見つけることを望んでいる

現論文

miRNA extracted from extracellular vesicles is a robust biomarker of amyotrophic lateral sclerosis

Sandra Anne Banack, et al.

Journal of Nerurological Sciences , Open AccessPublished:August 29, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120396

https://www.jns-journal.com/article/S0022-510X(22)00258-1/fulltext 

ハイライト

-miRNAバイオマーカー研究は、再現性の欠如によって妨げられてきた。

-EVのL1CAM免疫親和性捕捉により、再現性の高いサブ集団が生成された。

-NEE の qPCR 定量化により、堅牢で再現性の高い miRNA フィンガープリントを生成。

-この5つのmiRNAフィンガープリントはALS患者を非ALS対照群と区別する。

-L1CAMイムノアフィニティにより、幅広いALS患者集団におけるmiRNAデータの再現性が改善された。

概要

背景と目的

大規模かつ多様なALS患者および対照群を用いて、血液サンプル中の細胞外小胞から抽出したALSのmiRNAバイオマーカーを検討した。研究者により採血や保存のプロトコルが異なるため、miRNA解析の再現性に影響を与える可能性がある。免疫親和性精製技術を用いて細胞外小胞から抽出されたmiRNAは、研究者、研究室、ALS患者集団の枠を超えて、堅牢で再現性があるという仮説を検証した。

方法

U.S. National ALS Biorepositoryから入手した身元不明の患者血漿サンプルと非ALS対照者の血漿を比較した。L1CAM免疫親和性精製法を用いて細胞外小胞を抽出し、単離した。トータルRNAを抽出し、慎重な品質管理措置に従ってqPCRでmiRNAを定量した。8つのmiRNAの遺伝子倍率は、Mann-Whitney両側検定を用いて比較された。

結果

100の血漿サンプルを盲検化し、分析した。男性35名、女性15名のALS患者と、男性30名、女性20名からなる対照群とが比較された。ALS患者コホートでは、散発性ALSを示唆するALS患者の家族を報告した者はいなかった。これまでに発表された8種類のバイオマーカーのうち5種類は、ALS患者サンプルと対照サンプルを有意に識別することができた。

考察

本研究で用いた手法により、ALS患者サンプルと対照サンプルを統計的に区別するmiRNAバイオマーカーを再現性高く測定することができました。ALS患者コホートとコントロールの両方を幅広く含む基準、および異なる研究者による血液サンプルの収集は、これらの方法が堅牢であり、臨床応用を目指したさらなる研究開発の良い候補となることを示唆している。

症候性COVID-19では条件付き疼痛調節障害が多い

CONDITIONED PAIN MODULATION

https://www.medoc-web.com/conditioned-pain-modulation

条件付き疼痛調節（Conditioned Pain Modulation: CPM）とは、「痛みが痛みを抑制する」という手段で中枢性疼痛抑制を検証する心理物理パラダイムの1つを表す用語である。動物モデルにおけるCPMの並行現象はDiffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC)と呼ばれる...試験刺激に対する反応が測定されるもので、単独の試験刺激と条件刺激の影響下にある試験刺激との間で報告された痛みのデルタが「CPM反応」である...健常者と疾患におけるCPMの研究が数多くなされてきた。その結果、疼痛症候群の患者と健常対照者との間で、CPM能力に差があることが多く指摘されている。これは過敏性腸症候群、線維筋痛症、片頭痛、変形性関節症などで観察されている。これらの疼痛症候群では、健常対照者と比較してCPMの効率が低いことが指摘されている。現在までのところ、CPM反応の欠損と特発性疼痛症候群との因果関係は完全には明らかにされていない。CPMが薬剤や物理的な介入によって影響を受けることを指摘する証拠があり、特定のCPMプロファイルが特定の薬剤に対する治療反応や術後の慢性疼痛を発症する傾向などの予後を決定する可能性がある。

Symptomatic but not Asymptomatic COVID-19 Impairs Conditioned Pain Modulation in Young Adults

Jessica A. Peterson,et al.

Journal of Pain ;USASP

Published:July 21, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jpain.2022.06.010

https://www.jpain.org/article/S1526-5900(22)00359-5/fulltext

COVID-19の患者では疼痛がよく報告される症状。conditioned pain modulation (CPM)、 exercise-induced hypoalgesia (EIH) などの内因性疼痛調節機構の障害は、慢性疼痛疾患において発見されているが、COVID-19のような疼痛症状を誘発する急性疾患では見落とされがちである。

目的は、過去にCOVID-19を症状および無症状で発症した人と健常対照群との間で圧痛感受性、CPM、EIHの機能を比較することであった。

59名の被験者を対象に、

1）利き足を冷水（2℃）に1分間浸す、

2）最大収縮の25%で課題遂行不能まで等尺性膝伸展を行う、その前後で前腕と脚の圧痛閾値を圧力計を用いて評価した。

 

図1. 脚部における症候性COVID-19群、無症候性COVID-19群、コントロール群のCondition Pain Modulationの群間差。*有症者と無症状者の間に有意差があることを示す。IP＝直後、15P＝15分後。

 

CPM反応は，症状のあるCOVID-19感染者（N=26）では，症状のないCOVID-19感染者（N=13）に比べ，腕（-1.0%±20.3 vs 33.3%±26.2; P<0.001）および脚（12.8%±22.0 vs 33.8%±28.2; P0.014），対照（N=20）では腕だけ（-1.0%±26.2 vs 23.4%±28.2; P0.004）減弱していた．

 EIH反応に群間差はなかった。

 COVID-19の症状がある人ではCPM障害があり，これは痛みの調節に長期的に影響する可能性がある．

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ステロイドは脳へ悪影響を与える;吸入ステロイドでも影響・・・経口ステロイドは影響大

全身性グルココルチコイドは、毎年人口の0.5%〜3%によって使用されると推定される。グルココルチコイドは効果的ですが、その使用にはいくつかの重大な筋骨格系および心血管系の副作用が伴います。最近のBMJ Open研究は、全身および吸入グルココルチコイドの使用が灰白質体積(GMV)および白質微細構造の変化と関連しているという仮説を検証するために断面分析を実施した。全身性および吸入されたグルココルチコイドが、いくつかの脳画像パラメータの変化と関連していることが観察された。また、これまでの研究で報告されていた白質微細構造に対するグルココルチコイド効果も本研究で検出されました。

吸入および全身グルココルチコイドの使用は、白質完全性の低下に関連していることが判明した。換言すれば、対照と比較して、より低いFAおよびより高い平均拡散度(MD)が観察された。この観察と大きなサンプルサイズが考慮されたという事実に基づいて、グルココルチコイドの有害作用は非常に広範であると結論付けることができた。

慢性グルココルチコイド使用は、白質微細構造に対する持続時間依存的または用量依存的な効果を示した。最も顕著な効果は慢性的な全身性グルココルチコイド使用者で観察され、幾分有意な効果は全身性グルココルチコイド使用者で観察され、最小の効果は吸入グルココルチコイド使用者の場合に観察された。合成グルココルチコイドは一般的な神経精神医学的副作用を有し、それらを報告した患者の治療に役立つ可能性があるため、この知見は重要である。

Inhaled glucocorticoids linked to changes in brain matter (news-medical.net)

Association between use of systemic and inhaled glucocorticoids and changes in brain volume and white matter microstructure: a cross-sectional study using data from the UK Biobank 

Merel van der Meulen, et al.

https://bmjopen.bmj.com/content/12/8/e062446

目的 全身および吸入グルココルチコイドの使用は灰白質体積（GMV）および白質微細構造の変化と関連するという仮説を検証すること。

デザイン 横断的研究。

設定 2006年から2010年にかけて英国で募集された成人の前向き人口ベースコホート研究であるUK Biobank。

参加者 神経学的、精神医学的、内分泌学的既往、向精神薬の使用に基づいて除外した後、T1および拡散MRIデータが利用可能な全身性グルココルチコイド使用者222人、吸入グルココルチコイド使用者557人、対照者24 106人を対象とした。

主要評価項目 主要評価項目は、グルココルチコイド使用者と対照者の間の22の体積および14の拡散画像パラメータの差で、潜在的交絡因子で調整した線形回帰分析により決定した。副次的アウトカムは、認知機能（6つのテスト）および情動症状（4つの質問）であった。

結果 全身性および吸入ステロイドの使用は、対照群と比較して白質統合性の低下（分画異方性（FA）の低下および平均拡散率（MD）の上昇）と関連しており、全身性ステロイド使用者においてより大きな効果量（FA：調整平均差（AMD）=-3. 7e-3, 95% CI=-6.4e-3 to 1.0e-3; MD: AMD=7.2e-6, 95% CI=3.2e-6 to 1.1e-5） が、吸入ステロイド使用者（FA: AMD=-2.3e-3, 95% CI=-4.0e-3 to -5.7e-4; MD: AMD=2.7e-6, 95% CI=1.7e-7 to 5.2e-6) に比べて、より大きな効果を示していました。

 

また、全身ステロイド使用者は対照群に比べ、尾状核GMVが大きく（AMD=178.7 mm3, 95% CI=82.2 to 275.0）、吸入ステロイド使用者は扁桃体GMVが小さく（AMD=23.9 mm3, 95% CI=-41.5 to -6.2）なっていました。

 

副次的な結果としては、全身性使用者は記号数字置換課題での成績が悪く（AMD=-0.17 SD, 95% CI=-0.34 to -0.01）、より多くの抑うつ症状（OR=1.76, 95% CI=1.25 to 2.43 ）を報告した。 25 to 2.43）、無関心（OR=1.84, 95% CI=1.29 to 2.56）、緊張・不安（OR=1.78, 95% CI=1.29 to 2.41）、疲労感・無気力（OR=1.90, 95% CI=1.45 to 2.50）などを対照者と比較し、より多く報告した。吸入剤使用者は、疲労感/無気力（OR=1.35、95% CI=1.14～1.60） をより多く報告したのみであった。

結論 全身性および吸入グルココルチコイドの使用は、白質統合性の低下およびGMVの限定された変化と関連している。この関連は、特に慢性的な使用によるグルココルチコイド投薬の精神神経系の副作用に寄与している可能性がある。

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SARS-CoV-2;2019年8月頃にはヨーロッパで感染広がっていた

図2. 本研究で同定された変異をSARS-CoV-2の世界的な変異の歴史にマッピングした模式的な表示。変異はギリシャ文字で示されている（Kumarら、2021）。本研究で分析したイタリアのサンプルで観察された変異は、我々のサンプルにおける各変異の最も早いサンプル取得日とともに、患者識別子（ID、表3参照）でマークされている。2人の患者（#9と#13）は、それぞれ2つの変異（それぞれβ2とβ3、およびβ1とβ2）を含んでいたため、2回表示されている。ヌクレオチド変異は黒で、スパイクタンパク質のアミノ酸変異（β2）は赤で示されている。また、2019年11月にブラジルで見つかった変異β3をブラジル国旗で示し、20のAおよびB.1コロナウイルス系統の付着点、およびいくつかのVariants of Concern（VOC）も示しています。インドのB.1.617（デルタ）、南アフリカのB.1.351（ベータ）、ブラジルのP.1（ガンマ）、英国のB.1.1.7（アルファ）です。点線でβ変異を結んでいるのは、3つの変異のクラスターにおける相対的な順序が高い統計的信頼度で確立できなかったからである（Kumar et al.） ProCoV2は、現在までに配列決定されたすべての既知のSARS-CoV-2ゲノムの最も新しい共通祖先（前駆体）である。(この図の凡例における色への言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。

Molecular evidence for SARS-CoV-2 in samples collected from patients with morbilliform eruptions since late 2019 in Lombardy, northern Italy.

Amendola, A., Canuti, M., Bianchi, S., et al. 

Environmental Research. doi:10.1016/j.envres.2022.113979.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935122013068

【研究方法】Network of Italian Reference Laboratories for Measles and Rubella (MoRoNet)- and World Health Organization (WHO)-accredited Subnational Reference Laboratory for measles and rubella surveillanceで行われた研究

156例、 435の尿・血清・口腔咽頭試料にてSARS-CoV-2を検査。麻疹・水痘陰性であった。2019年8月に44例を収集、2019年8月と、プレパンデミックケースとされる2020年2月下旬の間に採取された。　また、2020年3月から2021年3月にかけて12検体が採取され、パンデミック事例とされた。さらに、2018年8月から2019年7月までに100例の症例から採取したサンプルを対照とした。　合計289の尿および口腔咽頭サンプルを、SARS-CoV-2 RNAの存在について分析した後、配列解析を行った。プレパンデミック38例、コントロール98例、パンデミック10例の血清について、抗SARS-CoV-2免疫グロブリンA（IgA）、IgM、IgGの分析を行った。　中和抗体価の測定には，Plaque reduction neutralization assayが用いられた．

【研究結果】SARS-CoV-2感染陽性は、プレパンデミック11例とパンデミック2例で確認された。この13名のうち、6名と7名の患者の尿と呼吸器検体からウイルスRNAが検出された。特に、パンデミック症例の尿からは、ウイルスRNAが検出された。SARS-CoV-2が陽性となった11のプレパンデミックサンプルのうち、9つは2019年に採取されたものである。最も早いSARS-CoV-2陽性の尿サンプルは、2019年9月12日に、血清レベルのSARS-CoV-2 IgGおよびIgMも検出された8カ月児から採取されたものであった。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）診断プロトコルを使用した場合、SARS-CoV-2陽性サンプルはいずれも陽性となりました。これは、すべての検体が検出閾値以下の低いウイルス量を示したことを示している。4つのプレパンデミック検体は、抗SARS-CoV-2抗体が陽性で、IgMが最も多く検出された。これらの血清検体のうち1検体だけが部分的に中和抗体を含んでいた。逆に、中和抗体は2つのパンデミック検体で検出された。しかし、これらの検体はいずれもSARS-CoV-2のRNAは陰性であった。

前述の最初のSARS-CoV-2陽性サンプルが2019年9月12日に採取される前に採取された12サンプルは、IgA、IgM、およびIgGが陽性であった。これらのサンプルのうち、部分中和を示したのは4つだけであった。SARS-CoV-2陽性となった初期のプレパンデミックサンプルは、ほとんどがブレシアとミラノに局在しており、ミラノの症例の多くはミラノ北西部に局在していた。パンデミックの検体もすべてミラノ県に局在していた。

プレパンデミック11例のうち、5例は2019年10月12日から10月23日の間に採取されたが、すべてのパンデミックサンプルは2021年初頭の間に採取された。

ほとんどのウイルス配列はプレパンデミックサンプルから得られ、βグループに属するC3037T、A23403G、C14408Tなどいくつかの主要な変異を示した。プレパンデミックSARS-CoV-2株は、SARS-CoV-2前駆株から約6回の変異を経て、現在までの主要な循環株を生み出したαβ系統に属すると考えられている。

日本人PRISｍも全原因死亡率、心血管死亡率と関連

気道閉塞：PRISｍは移ろいやすい (kaigyoi.blogspot.com)

序文から

COPD、喘息、気管支拡張症などの慢性閉塞性肺疾患のスパイロメトリーの特徴である気流制限（AFL）は、スパイロメトリーによりFEV1/FVC比が低下していると定義されています（2, 3）。FEV1とFVCが同時に低下している場合、肺機能が低下している可能性があるにもかかわらず、FEV1/FVCは正常であることになる。このようなスパイロメトリーパラメーターのパターンは、preserved ratio impaired spirometry（PRISm）と定義されている。PRISmは予後において臨床的に重要な役割を持つことが認識されつつある。欧米の集団で行われたいくつかの集団ベースの研究では、PRISmを持つ参加者は肺機能が正常な参加者に比べてAFLの発生率が高く、死亡率も高いことが示されている。

Risks of Mortality and Airflow Limitation in Japanese Individuals with Preserved Ratio Impaired Spirometry

Yasuyoshi Washio ,et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 206, Issue 5

https://doi.org/10.1164/rccm.202110-2302OC       PubMed: 35549659

Risks of Mortality and Airflow Limitation in Japanese Individuals with Preserved Ratio Impaired Spirometry | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (atsjournals.org)

論文根拠　欧米のいくつかの研究では、preserved ratio impaired spirometry (PRISm)を持つ参加者は、気流制限（AFL）と死亡のリスクが高いことが報告されている。しかし、東アジアの集団におけるエビデンスは限られている。

目的 日本人集団におけるPRISmと死亡およびAFL発症のリスクとの関係を調査すること。

方法 40歳の日本人地域住民3,032人を対象に、中央値で5.3年間、年1回の肺機能検査によるフォローアップを行った。参加者はベースライン時に以下の肺機能カテゴリーに分類された：正常スパイロメトリー（FEV1/FVC0.70およびFEV1予測値80％）、PRISm（0.70および80％未満スパイロメトリー）、AFISm（0.70および80％未満スパイロメトリー）。 70および<80％）、AFL Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 1（<0.70および<80％）、AFL Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2-4（<0.70 および<80％）である。ハザード比（HR）およびその95％信頼区間は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出された。

測定方法と主な結果 追跡期間中、131人が死亡し、うち22人が心血管系疾患で死亡し、218人がAFLを発症した。ベースラインの肺機能カテゴリーごとの予後を検討すると、PRISmを有する参加者は、交絡因子調整後、スパイロメーターが正常な参加者に比べて、全死亡（HR、2.20；95％信頼区間、1.35-3.59）および心血管死（HR、4.07；1.07-15.42）リスクが高かった。さらに、PRISmを有する参加者のAFL発症の多変量調整リスクは、正常なスパイロメトリーの参加者よりも大きかった（HR, 2.48; 1.83-3.36）。

 

結論 PRISmは、日本人コミュニティにおける全死亡および心血管系死亡の高いリスクと、AFLの発症の高いリスクと関連していた。

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SmartSocksにて院内転倒激減

高齢化社会の日本では医療事故として扱われてしまう、転倒事故

アラームシステムは他にも存在するけど、リハビリテーションにも利用できそうだ

Covid-19:パクスロビッド: reboundおよび64歳以下に無効疑い

パキロビッド®パック　https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/672212_62501B5X1020_1_03

7. 用法及び用量に関連する注意 

7.1 SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与 を開始すること。臨床試験において、症状発現から6日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。［17.1.1参照］ 

7.2 中等度の腎機能障害患者（eGFR［推算糸球体ろ過量］30mL/ min以上60mL/min未満）には、ニルマトレルビルとして1回150mg 及びリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与す ること。重度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min未満）への投与 は推奨しない。［9.2.2、9.2.3、16.6.1参照

臨床の現場から言えば、SARS-CoV-2感染診断している患者にsCrを測定のため採血して、それに基づいて即日用量設定するというのは、院内検査してない一般外来にはハードルが高い。

この薬剤で問題になっているのが、”リバウンド”

バイデン大統領夫妻、あのA,S, Fauciも・・・まれな現象と言う割には有名人に・・・

それと、若年者には有効性乏しいというエビデンスが一つ追加