高齢COPD：オピオイド使用と呼吸器系副作用

Incident opioid drug use and adverse respiratory outcomes among older adults with COPD
Nicholas T. Vozoris ,et. al.
Eur Respir J 2016; In press
http://erj.ersjournals.com/content/early/2016/07/13/13993003.01967-2015

後顧的住民ベースコホート：行政データ、66歳以上COPD患者
対照群比較による30日内オピオイド使用の副事象呼吸アウトカム比較推定propensity score荷重確率

オピオイド使用発生は、COPDあるいは肺炎理由によるER受診増加　(HR 1.14, 95% CI 1.00–1.29; p=0.04)、 COPD or 肺炎関連死亡率増加　 (HR 2.16, 95% CI 1.61–2.88; p<0 .0001="" 1.57="" 1.76="" 95="" ci="" p="">しかし、外来急性増悪減少有意　(HR 0.88, 95% CI 0.83–0.94; p=0.0002)


よりpotentialの高いオピオイドのみが外来急性増悪、ER受診、COPD・肺炎入院、COPD・肺炎関連死亡率を増加する

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more potent opioid：hydromorphone、 fentanyl 、levorphanolと書かれているが、フェンタニル以外、日本ではまだ発売されてない
国内でのピオイド性鎮痛薬（強オピオイド）は、"モルヒネ、オキシコンチン、フェンタニル、タペンタドール”とされるが、そのように読み替えてもいいかどうかも？

「地域居住高齢者でのpotentialの低いオピオイド使用は呼吸器リスク少ないだろう
しかし、よりfrailな長期ケア施設居住者は重篤な副事象を受けやすくなるかもしれない」と論文解説にあり

ICU酸素投与理念：Conservative vs Conventional

72時間以上ICU滞在した重症患者において

ICU酸素投与理念：Conservative vs Conventional 

どっちが正しいでしょう？

conventionalが過剰投与気味：不安な新人医療従事者がやりがちな方法

予備的検討で多施設検討が必要と筆者等も記載しているが・・・


Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy
on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit
The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial
TRIALREGISTRATION clinicaltrials.govIdentifier:NCT01319643
JAMA. 2016;316(15):1583-1589. doi:10.1001/jama.2016.11993

対象：Modena 大学病院(イタリア)のmedical-surgical ICU

conservative（保守的） vs conventional（慣習的）って日本語になるのだろうが・・・

酸素投与
PaO2 70-100 mm Hg あるいは SpO2 94-98％維持　(conservative group)
標準ICU診療にしたがい、PaO2値を 150 mm Hgまでもしくは SpO2を 97%-100%まで増加(conventional control group)

主要アウトカム/測定 プライマリアウトカム：ICU死亡率、セカンダリアウトカムは、ICU入所後48時間新規臓器不全・感染

434名(年齢中央値 64歳；女性　43.3％)
酸素投与宝
・conservative (n = 216)
・conventional  (n = 218)
modified intent-to-treat analysis


ICU入室中昼間荷重PaO2平均化は、conventional群で有意増加　(P < .001) 　 (中央値 Pao2, 102 mm Hg [中間4分位, 88-116]) vs the conservative 群 (median Pao2, 87 mm Hg [interquartile range, 79-97])
ICU入室中死亡
conservative群　 25 (11.6%)
conventional 群　44 (20.2%)
(絶対的リスク減少 [ARR], 0.086 [95% CI, 0.017-0.150]; 相対リスク [RR], 0.57 [95% CI, 0.37-0.90]; P = 0.01)


conservative oxygen therapy群では以下発生リスク減少
新規ショックエピソード(ARR, 0.068 [95% CI, 0.020-0.120]; RR, 0.35 [95% CI, 0.16-0.75]; P = 0.006)
冠不全(ARR, 0.046 [95% CI, 0.008-0.088]; RR, 0.29 [95% CI, 0.10-0.82]; P = 0.02)
新規血行感染 (ARR, 0.05 [95% CI, 0.00-0.09]; RR, 0.50 [95% CI, 0.25-0.998; P = 0.049)

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救急搬送時につきあうことがあるが、救急隊員もconventionalな対応と取ることが多い

片頭痛：口腔内細菌叢との関わり

亜硝酸塩は、心臓疾患治療薬や食物にも含まれ、頭痛の引き金とされる。亜硝酸塩の一酸化窒素への変換メカニズム、いわゆる脱窒、この機能と関係する通性嫌気性細菌が口腔内に存在し、 salivary nitrate-nitrite-nitric oxide pathwayにてNO濃度のトリガーとなる


American Gut Projectで、PICRUSt と呼ばれるbioinformatic toolを用い、片頭痛患者では、亜硝酸塩をmodifyする能力を持つ口腔内・腸内微生物叢が多いことを見いだした。
片頭痛持ちでは、口腔内に、nitrate、nitrite、 "nitric oxide reductase gene"が多く存在。糞便中は有意だが差は少ない。



Migraines Are Correlated with Higher Levels of Nitrate-, Nitrite-, and Nitric Oxide-Reducing Oral Microbes in the American Gut Project Cohort
Antonio Gonzalez, et. al.
mSystems
DOI: 10.1128/mSystems.00105-16



解説：

https://www.asm.org/index.php/mbiosphere/item/3050-your-next-migraine-might-be-thanks-to-your-mouth-microbes

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https://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-10/asfm-msh101416.php

片頭痛なしの心血管疾患にも役立つ習慣として、"magical probiotic mouthwash"って発想をもってるらしい。

COPD急性増悪：肺動脈/大動脈比 > 1の意義

COPD急性増悪(AECOPD)患者において肺動脈/大動脈比 ＞1指標が心機能障害や重症入院臨床経過に関連する



Pulmonary Artery Enlargement Is Associated With Cardiac Injury During Severe Exacerbations of COPD
J. Michael Wells, et. al.
Chest. 2016;149(5):1197-1204. doi:10.1378/chest.15-1504

総計134名、平均年齢 65 ± 10歳、男性 47%、白人　69%、平均 FEV1 47% ± 19%

PA/A比増加は、ベースラインから急性増悪までで増加　(0.97 ± 0.15 from 0.91 ± 0.17; P ＜ 0.001)
より若年であること＆既知肺高血圧は急性増悪PA/A比と独立関連

PA/A比 > 1 は、トロポニン高値と相関

PA/A比 >1 ＆ トロポニン値 > 0.01 ng/mLは、両要素なしに比べ、急性呼吸不全増加し、同様、ICU入院、院内死亡率増加と関連 (P = .0028)
PA/A比は、AECOPDフォロー後ベースラインに回帰する




A:肺動脈径、BとC：上行大動脈の直交測定値　肺動脈/大動脈比 ＞ 1

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COPDは併発症として、肺癌・心疾患なども多く、その評価は重要
急性増悪の度、CTってことは私自身はしてないが、

「デパス依存」都道府県 と同じ手法で・・・
全く関係ないが、都道府県別CT実施数（年齢・高齢化補正比率）


ひとりあたりの医療費は「西高東低」というが、実際そうなのだろうか？
もちろん、CT回数多いほど質の高い医療とは言えないし、少ないほど良いわけでもないが・・・
いくつかの医療内容指標を、人口・高齢化比補正したところ、どうもそれほど単純じゃないと思うようになった

だれも、調べないだろう・・・「うがい薬」の都道府県別/人口・高齢化補正後

高血圧：変形性関節症 β遮断剤使用により疼痛スコア改善、オピオイド使用減少

変形性関節症の二次医療コホート研究、GOAL studyからのデータ

Beta-blocker use associates with lower prevalence of joint pain and lower opioid requirement in people with osteoarthritis
Ana M Valdes, et. al.
Arthritis Care & Researcch 1 Oct. 2016

873名の有症状変形性股・膝関節症と高血圧患者
降圧剤1処方以上使用者、45％がβ遮断剤
中等度以上の関節痛 WOMA ＜　75


平均年齢約69歳、46％女性、平均BMI 30ちょっと超えた位


年齢、性別、BMI、膝・股関節変形性関節症、他の関節置換術病歴、うつで補正

β遮断剤はWOMAC疼痛スコア低下と相関し、住民統計指標・併存症補正後も関節痛頻度低下と相関　aORpain 0.68 (95% C. 0.51-0.92, P<0 .011="" br="">
α遮断剤にて疼痛出現の相関性認めず　 aORpain 0.94 (95% CI 0.55-1.58) 、他の降圧剤でも同様

β遮断剤処方は、オピオイド使用と逆相関　: aORopioids 0.73 (95% CI 0.54-0.98, P<0 .037="" br="">一般の鎮痛剤使用と逆相関　 aORanalgesics 0.74 (95% CI 0.56-0.94, P<0 .032="" br="">
β遮断剤使用期間は有意に関節痛リスク減少と関連　: OR per 1-year increase in use 0.96 (95% CI 0.93-0.99, P<0 .004="" p="">

診察室：自動血圧測定高血圧閾値は 131/85?

 Manual office blood pressure (BP) では、測定者の技術の問題と白衣高血圧の問題が伴う。
一方、 Automated office BP (AOBP)  では安静状態にのみ依存し多数計測にて過誤を極力除外できるはず。

AOBPの閾値設定

2145名、平均年齢 47.3±11.3歳対象に閾値設定



Threshold for diagnosing hypertension by automated office blood pressure using random sample population data
Wohlfahrt, Peter, et. al.
Journal of Hypertension: November 2016 - Volume 34 - Issue 11 - p 2180–2186

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中等度以上左室駆出率低下型心不全患者：カフェイン投与による不整脈への急性影響みとめず

二重盲検のきっちりした研究

中等度以上の左室駆出率低下型心不全患者へのカフェイン投与による不整脈への急性影響みとめず





Short-term Effects of High-Dose Caffeine on Cardiac Arrhythmias in Patients With Heart Failure
A Randomized Clinical Trial
Priccila Zuchinali, S et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 17, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6374

2重盲検ランダム化臨床トライアル・交差デザイン：心不全・心移植クリニック(三次大学病院）
中等度・重症収縮機能障害を有する慢性心不全患者(LVEF < 45%)、NYHA I - III
(2013年3月5日〜2015年10月2日）


1時間の間隔を置いて100mLの脱カフェイン 5 doseに加え
カフェイン 100mg　or ラクトース・カプセル
総量カフェイン 500mg or プラシーボ、5時間プロトコール
1週間のwashout期間をおいて、プロトコール反復


主要アウトカム・測定：心室性、上室性期外収縮：連続心電図モニタリング


51名(37 [74%] 男性、平均[SD]年齢 60.6[10.9]歳]、主に中等度/重症左室収縮期機能障害　 (平均 [SD] 左室駆出率, 29% [7%]); ICD装置植込　31 [61%]

連続心電図モニタリングにて、以下の数、カフェイン vs プラシーボ有意差なし
・　心室性(185 vs 239 beats, respectively; P=0.47)
・　上室性 (6 vs 6 beats, respectively; P=0.44)
・　二連発、 二段脈、　非持続性頻拍

運動負荷変数、心室性・上室性期外収縮beat、運動時間、推定peak酸素消費量、心拍はカフェイン摂取で影響されず

 血中カフェイン濃度最高濃度患者は、最小濃度患者に比べて、心室性期外収縮増加もたらさず (P=0.91) 、プラシーボ群比較でも同様 (P=0.74)
 

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食品名	カフェイン含有量	備考
コーヒー	60 mg/100ml	浸出方法:コーヒー粉末10 g/熱湯150 ml
インスタントコーヒー	57 mg/100ml	浸出方法:インスタントコーヒー 2 g/熱湯 140 ml
紅茶	30 mg/100ml	浸出方法:茶5 g/熱湯360 ml、1.5~4分
せん茶	20 mg/100ml	浸出方法:茶 10 g/90°C430 ml、1 分

https://www.fsc.go.jp/sonota/factsheets/caffeine.pdf

同一ベッド先行患者抗生剤使用によるるC.difficile感染

CDI(C. difficile)の院内感染は、患者本人としては「抗生剤使用、70歳超、制酸剤、免疫抑制剤、ｓCr増加、アルブミン値低下、ICU」がリスク要素


論文序文によると、CDIでの米国内死亡者は推定年間2万7千名
しかも、C. difficileは院内感染が最も多い原因

「ベッド、ベッドレール、床などから検出され、同室者がCDIのとき、CDIリスク増加する」だけでなく、同じ部屋の連続的使用者でのCDIリスク増加が示唆されていた




Receipt of Antibiotics in Hospitalized Patients and Risk for Clostridium difficile Infection in Subsequent Patients Who Occupy the Same Bed
Daniel E. Freedberg, et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 10, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6193


後顧的コホート研究

前のベッド使用者が非C. difficile感染抗生剤使用暴露であったとき、その後のベッド使用者のC. difficile感染発生リスク

一定のベッド連続使用ペア10万615で、CDI発症 576 (0.57%)
前の患者が抗生剤使用した場合、その後のCDI発症有意増加 (log-rank P < 0.01)

その後の患者の抗生剤を含めたCDI既知リスクへの相関の影響は不変(補正ハザード比 [aHR], 1.22; 95% CI, 1.02-1.45)
CDI発症した先行患者での後の患者1497名を除外しても同様　 (aHR, 1.20; 95% CI, 1.01-1.43)

抗生剤意外に、ベッド先行使用者に関連する他の要素はその後の患者のCDIリスク増加と相関

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"抗生剤使用者同一ベッド連続使用による感染”は、医療の現場からすればインパクトのある話である

「デパス依存」都道府県

"第１回NDBオープンデータ"

http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000139390.html

・・・このアドレスを教わったので・・・



ちょと　データ遊び


処方数を、人口/高齢化補正してデータならべてみた
（高齢者比率で人口を補正してみた）


「デパス」(院外処方数)

沖縄と東京、新潟、新潟、宮城あたりが多い

	人口・高齢化補正
北海道	11555462.36
青森県	9839326.898
岩手県	15260656.14
宮城県	16531863.67
秋田県	12651802.28
山形県	7507283.114
福島県	15216738.23
茨城県	14982865.74
栃木県	13236807.08
群馬県	10489229.27
埼玉県	13692560.18
千葉県	10719848.21
東京都	19497839.22
神奈川県	14413147.36
新潟県	17835744.68
富山県	7586587.651
石川県	8967130.811
福井県	6554521.335
山梨県	13373002.05
長野県	9376058.191
岐阜県	10917050.27
静岡県	10994683.32
愛知県	12748879.74
三重県	10775971.66
滋賀県	13037512.23
京都府	9812851.152
大阪府	11637500.62
兵庫県	11182010.24
奈良県	8968878.431
和歌山県	8819944.158
鳥取県	9235797.768
島根県	9337418.368
岡山県	9868287.246
広島県	12917686.57
山口県	9952774.55
徳島県	11567992.16
香川県	10603272.32
愛媛県	8487274.571
高知県	10875622.06
福岡県	13594791.81
佐賀県	12654807.31
長崎県	9762364.271
熊本県	12292000.79
大分県	10172933.74
宮崎県	10729206.92
鹿児島県	9167170.881
沖縄県	20301061.33

ハルシオン依存都道府県も同様・・・

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東京都の医者はレベル（モラル）が低い・・・と批判されてもしかたない

二重盲検ランダム化研究：喘息にHalotherapy: 塩部屋療法？

Thalassotherapy:タラソテラピー(海水療法）は見聞きしてたが、salt room chambers (halotherapy) って初めて見聞きした。

タラソテラピー盲検化困難そうだが、こちらは比較的容易？


Halotherapy as asthma treatment in children: A randomized, controlled, prospective pilot study
Authors
Ronen Bar-Yoseph , et. al.
Pediatric Pulmonology . First published: 10 October 2016
DOI: 10.1002/ppul.23621View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ppul.23621/abstract


(5-13歳、軽症喘息診断、抗炎症治療無し）
二重盲検・ランダム化研究
・halogenerator (treatment group)
・without halogenerator (control group)

アウトカムは、気道過敏性、FeNO、スパイロメトリ、小児QOLアンケート（PAQLQ)
７週間、１４セッションの介入

halotherapy 29、対照群 26

統計学的有意改善がBHRデ見られた

他、スパイロメトリ、FeNO値では改善認めず

QOLアンケートの多くのパラメータ改善効果あり

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あくまでも、無治療との比較なので、吸入治療など標準治療と比較は正当化されない代替療法

DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュース

DOAC:NVAF　ガチンコ比較　ダビガトラン vs イグザレルト
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/10/doacnvaf-vs.html



ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュースの比較

上の報告と合わせ見れば、イグザレルト終わったかもしれない

Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in non-valvular atrial fibrillation
Peter A. Noseworthy,et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.07.013

背景  非ビタミンK拮抗剤経口抗凝固剤(NOACs)の導入は心房細動での卒中予防にとって重大な進歩。患者と臨床家は様々なNOACｓを選択する立場にある。しかし、意思決定をガイドする直接比較エビデンスは存在しなかった。
今回、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンの有効性安全性の比較を臨床で行ったもの


方法  大規模米国行政claimsデータベースを用い、非弁膜症心房細動（AF）患者での3つの 1:1 propensity-score マッチ化コホート、10/1/2010-2/28/2015間の、 ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン
 (Rivaroxaban versus dabigatran [N=31,574]
apixaban versus dabigatran [N=13,084]
apixaban versus rivaroxaban [N=13,130])
プライマリアウトカムは、治療に関わる、全身性塞栓（有効性）と重大出血（安全性）

Cox proportional hazards modelをpropensity-scoreマッチ化コホートでアウトカム比較


結果  3つのNOAC間に、卒中・全身性血栓リスクの有効性の差は認めず
(ハザード比 [HR]: 1.00 [0.75, 1.32] for rivaroxaban versus dabigatran; 0.82 [0.51, 1.31] for apixaban versus dabigatran; and 1.05 [0.64, 1.72] for apixaban versus rivaroxaban)

アピキサバンは重大出血リスク減少と相関
(HR 0.50 [0.36, 0.70], p<0 .001="" 0.39="" 0.54="" and="" br="" dabigatran="" p="" rivaroxaban="" versus="">
リバーロキサバンは、対ダビガトラン比較で、重大出血リスク、頭蓋内出血の増加と相関
 (HR 1.30 [1.10, 1.53], p<0 .01="" 1.79="" 2.86="" br="" nbsp="" p="">

結論
ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンは有効性同等
しかし、アピキサバンは出血リスク減少と相関
リバーロキサバンは出血リスク増加と関連

低脂肪/高炭水化物食はインスリン分泌に悪影響を与える

カロリー制限しない糖質制限は「勧められない」が、摂取カロリーの中身次第では、インスリン分泌に影響を与える。

低脂肪/高炭水化物食は、インスリン分泌に悪影響を与える
単価脂肪酸高含有食は飽和脂肪酸高含量食より空腹時GIPを増加する


Adverse effects on insulin secretion of replacing saturated fat with refined carbohydrate but not with monounsaturated fat: A randomized controlled trial in centrally obese subjects
Lin F.
Chang,  , et. al.
Journal of Clinical Lipidology  (2016)
Open Access　DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2016.09.006

交差デザイン、ランダム化対照トライアル
内臓脂肪型過体重男女
エネルギー7％の代替的影響：SAFA（飽和脂肪酸）→炭水化物、MUFA（単価脂肪酸）

SAFA、炭水化物、MUFA-余分添加食事暴露による空腹時・食後血液サンプル

予測通り、食後非エステル化脂肪酸抑制およびCペプチド、インスリン、血糖分泌が、高炭水化物食(CARB)食で最も反応。

CARB食は血糖反応補正インスリン食後分泌を減衰
しかし、インスリン感受性、disposition indexは影響されず

SAFA、MUFAも同様の影響だが、例外は空腹時のグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 濃度
これは、CARBと比較して、MUFA後増加するも、SAFA後は増加せず


6週間の低脂肪/高炭水化物食(7％を炭水化物に置き換え）した食事では、等カロリー高脂肪食に比べインスリン分泌に悪影響を強く生じる。
対して、SAFAをMUFAに置き換えてもインスリン分泌に影響与えない

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β細胞機能は、disposition index :  AIRg(初期インスリン分泌反応 (acute insulin response to glucose)およびinsulin sensitivity index [HOMA-IRの逆数] より算出
oral disposition index (DIO), was calculated as ΔI0–30/ΔG0–30 × 1/fasting insulin
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/08/blog-post_10.html

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RCTレビュー：呼吸リハビリテーションにより入院リスク減少効果

このレビューの主目的は、RCT/観察コホートをレビューし、呼吸リハビリテーションによりCOPD急性増悪による入院を減少させられるかどうか、直近でCOPD急性増悪した症例という限定的条件でなく、COPDの明確な診断がある全患者に対して検討


呼吸リハビリテーションに関するランダム化トライアルでは入院リスクを減少させるという結論


だが、ランダム化トライアルのメタアナリシスでは効果しめされるが、コホート・pool化解析では効果無しの結果がえられている。



Pulmonary Rehabilitation as a Mechanism to Reduce Hospitalizations for Acute Exacerbations of COPD:
A Systematic Review and Meta-Analysis
Elizabeth Moore, et. al.
Chest. 2016;150(4):837-859. doi:10.1016/j.chest.2016.05.038


18研究メタアナリシスに含む
10 RCTの結果は、対照群で、呼吸リハビリテーション：PR群より入院総発生率増加　(対照群: 0.97 入院/人年; 95% CI, 0.67-1.40; PR 群: 0.62 入院/人年 95% CI, 0.33-1.16)
リハビリテーション前後比較12ヶ月の入院数比較の5研究では前の方が入院率有意増加　 (前: 1.24 入院/人年; 95% CI, 0.66-2.34; 後: 0.47 入院/人年; 95% CI, 0.28-0.79)



3つのコホートpooled検討では、参照群の方がPR群より入院率低下　(0.18 入院/人年; 95% CI, 0.11-0.32 for reference group vs 0.28 入院/人年; 95% CI, 0.25-0.32 for the PR group)

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コホート研究pool解析は、評価によって異なる結論づけを見いだすこともある事例

小児喘息：管理困難喘息の鑑別特性

管理困難喘息の鑑別特性


図的要約

Distinguishing characteristics of difficult-to-control asthma in inner-city children and adolescents

Jacqueline A. Pongracic,et. al.
J. Allergy and Clinical Immunology Oct. 2016, Vol. 138, 4 p1030-1041
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.059

6-17歳の喘息子供/青年をベースライン評価とbimonthlyガイドラインベース管理1年間
コントロール困難例・容易例を同定
4回受診以上で、フルチカゾン 500 μg以上±LABA vs 100 μg以下

ベースライン指標を単変量解析2群割り付け、変数的選択アルゴリズムを使用しコントロール困難喘息の特徴を同定する試み

619登録、コントロール困難喘息 40.9%、コントロール容易喘息 37.5%、群分け不能 21.6%

ベースラインでの気管支拡張剤後FEV1が、コントロール困難/容易鑑別の最も重要な鑑別特性
鼻炎重症度・アトピーのマーカーも鑑別として重要

時間推移にて、コントロール困難喘息は、急性増悪頻回、特に春/秋、昼間・夜間症状悪化、特に、秋/冬、高用量コントローラ治療でも肺機能障害ある場合

（劣化御容赦）

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ベースラインのNO呼気濃度も一応　p=0.05有意差

• Difficult 20.5(12.0-38.2) vs Easy 17.4 (10.7-32.0)

ベースライン好酸球数

• Difficult 300.0 (190.0-500.0) vs Easy 200.0 (115.0-400.0)  p=0.004

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ACTはやはり良い指標のようだ・・・

慢性呼吸不全；再挿管高リスク抜管後介入：NIV vs high flow oxygen療法群

再挿管リスクの高い患者での抜管後介入
NIV vs high-flow酸素療法群　比較


再挿管リスクなどは変わらないが、副事象から考えれば、圧倒的に high-flow群が望ましい？


Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients
A Randomized Clinical Trial
Gonzalo Hernández,  et. al.
JAMA.
Published online October 05, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14194



再挿管リスク予測される高リスク予定抜管後状態

• 65歳以上
• APACHE-II＞12 (抜管日)
• BMI＞ 30
• 分泌物管理困難
• ウィーニング困難・長期化
• 併発症1つ以上
• 人工呼吸主適応が心不全
• COPD中等症・重症
• 気道管理問題
• 人工呼吸長期化

プライマリアウトカムは、72時間以内再挿管、抜管後呼吸不全
非劣性限界を10％と定義
セカンダリアウトカムは、呼吸器感染症・敗血症、MOF、入院期間・死亡率、副事象イベント、再挿管までの期間

604名(平均年齢 65 [SD 16]歳、男性 388 [64%])
NIV群 314、high-flow  oxygen群 290


再挿管不要比率
high-flow群 66 (22.8%) vs NIV群 60 (19.1%)
(absolute difference, −3.7%; 95% CI, −9.1% to ∞)



抜管後呼吸不全比率
high-flow群 78 (26.9%)
NIV群  125 (39.8%)
 (risk difference, 12.9%; 95% CI, 6.6% to ∞)

 再挿管までの期間・時間に有意差無し
high-flow群 26.5 時間 (IQR, 14-39 時間)
NIV群  21.5 時間 (IQR, 10-47 時間)
(absolute difference, −5 時間; 95% CI, −34 to 24 時間)

ランダム化後ICU滞在期間中央値は、high-flow群が短い
high-flow群  3 日間 (IQR, 2-7) vs NIV群  4 日間 (IQR, 2-9; P=.048)

他のセカンダリアウトカムは2群同様

治療離脱必要な副事象はhigh-flow群 無し vs NIV群 42.9％ (P ＜ 0.001)

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対象の発端病態は、内科系疾患5割〜6割、COPD急性増悪５％〜1割程度、感染がらみ13％〜１５％、術後3-4割強、外傷　４％〜６％程度

基礎疾患・病態ばらばらな中の分析

敗血症SepNet–Critical Careトライアル：ヒドロコルチゾン使用はショック移行リスク軽減せず

敗血症ショックにない"重症敗血症”状態では、ヒドロコルチゾン使用はプラシーボに比較して、その後１４日間敗血症ショックリスク軽減しない

2重盲検ランダム化臨床トライアル；ヒドロコーチゾン200mg×5日間 vs プラシーボ
プライマリアウトカム：敗血症性ショック発症（14日間）
セカンダリアウトカム：敗血症ショック発症まで期間、ICU/院内脂肪、180日までの生存期間、二次感染確認、ウィーニング失敗、筋力低下、高血糖(血糖 ＞160 mg/dl)


Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis
The HYPRESS Randomized Clinical Trial
Didier Keh, et. al.; for the SepNet–Critical Care Trials Group
JAMA. Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14799









ITT対象：353名(男性 64.9%、平均[SD]年齢 65.0 [14.4] 歳)
敗血症性ショック：
介入群：36 / 170 名 (21.2%)
対照群：39 / 170 名 (22.9%)
 (difference, −1.8%; 95% CI, −10.7% to 7.2%; P = .70)

 敗血症性ショック発症までの期間、ICU/院内死亡率、180日死亡率に群間差認めず

 ヒドロコルチゾン vs プラシーボ群　
 二次感染　21.5% vs 16.9%、　ウィーニング不全 　8.6% vs 8.5% 、　筋力低下　30.7% vs 23.8%、高血糖　90.9% vs 81.5%

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敗血症（ショック）の新定義・・・なにかと話題

「呼吸数22回／分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識変容GCS15未満」の3つだけで診断できるクイック（q）SOFA

これも「敗血症」と解説されている場合があり、却って混乱を生じている。「誤解」を訂正するはずの医師向け商用サイトの解説をみて奇異と感じた。

「敗血症」と「敗血症性ショック」の分かれ目

Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.
Patients with septic shock can be identified with a clinical construct of sepsis with persisting hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65 mm Hg and having a serum lactate level ＞2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation. With these criteria, hospital mortality is in excess of 40%.

解説するものは必ず明記してほしい。

上記論文でのサプリメントみればわかるが、

• 敗血症：滅菌部位以外の菌検出以外の臨床判断がプラスされている敗血症（非ショック）診断された場合、対象
• 敗血症性ショック：

Septic shock was defined as sepsis-induced hypotension despite adequate volume status for longer than 4 hours (ie, mean arterial pressure

Autophagyと呼吸器疾患

昨日のNHK１９時のニュースで、大隈良典先生「サイトプラズム」「オルガネラ」と連呼していたが、武田アナウンサーの微妙な顔が面白かった。

http://www3.nhk.or.jp/news/html/20161003/k10010716211000.html

といいながら、初見でなく近年見聞きする言葉ではあるが、私もよく分かってないけど・・・



2016 Nobel Prize Winner Yoshinori Ohsumi’s Discoveries Could Change How We Treat Disease
http://www.huffingtonpost.com/entry/yoshinori-ohsumi-2016-nobel-prize-winner-cancer-dementia-treatment_us_57f297ace4b0c2407cdf11ad

がん、神経変性疾患、感染性疾患、糖尿病など
現在、認知症疾患からがん増殖に関する治療の有効性示唆され、臨床トライアルが現在検証中。
e.g.)
Autophagy and Alpha-Synuclein: Relevance to Parkinson's Disease and Related Synucleopathies Maria Xilouri et. al.
First published: 27 January 2016Full publication history
Movement Disorders Volume 31, Issue 2 February 2016 Pages 178–192

・・・ということで、呼吸器疾患に限って・・・


Autophagy in lung disease pathogenesis and therapeutics
Stefan W. Ryter, , et. al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.12.010

肺疾患でのautophagyの意義

autophagyは多数の機能を果たし、肺疾患の病態形成に明らかに関与すると考えられる。
これには、metabolic recyclingのautophagyの全般的防御効果、炎症の調整、細胞死経路の調整関与。
primary細胞のがん形成対抗作用に関するautophagyの防御的側面は、腫瘍増殖への奇異的生存的アドバンテージにも寄与する。
線維性肺疾患のような特定疾患では、autophagyの異常は病態形成へ影響しうる。
選択的autophagyの特異的サブタイプは選択的肺疾患で追加的重要性を有することもあり得る。
autophagyのxenophagy機能は、感染性疾患・敗血症にとっても重要。
mitophagyやciliaphagy programは近年慢性肺疾患の病態形成の関係示唆されつつある。

マクロautophagy経路：pro-autopahgosomal siteでのisolation membrane形成にはじまるシリーズ。初期autophagic membraneは、二重膜autopahgosomeから伸びて、細胞質領域に伸びてそれを包含するようになる。それには、特異的な細胞内物質を含む（例, ダメージを受けたミトコンドリアや凝集蛋白）が含まれる。isolateされた荷物を包含するautophagosomeは、ライソゾームにより、単一膜autolysosomeを形成するようになる。autophagosomeはこのコンパートメント内で酵素的に分解される。この分解産物は、freeのアミノ酸、脂肪酸、核酸を含みlysosomal permeaseの活性化により細胞質内へ遊離され、anabolic pathwayに再利用される。








Molecular regulation of autophagy.
autophagyは、増殖因子のネガティブ調整に反応し、class I PI3K/AKT経路を調整し、ｍTOR経路をupregulateする

mTOR は、 macromolecular complex (mTORC1)内に存在；このmulti-protein complexはアミノ酸、増殖因子を含みシグナルと関連した栄養素で活性化され、ULK1 complexとのinteractionによりnegativeにautophagyは調整される

また、autophagyは、5′-adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK)の活動性増加を通して、細胞エネルギー蓄積の不足による調整により反応する
AMP値増加に応じて、AMPKはmTORC1不活化し、ULK1を活性化した、そして、Beclin1を活性化し、mATG9のtraffickingを推進する。

autophagosome形成開始は、autophagy protein Beclin 1 (Atg6)によっても調整される。Beclin 1は、 hVps34、 class III phosphatidylinositol-3 kinase (PI3KC3)、 p150、 ATG14Lを含むmacromolecular complexも関係する。Beclin1複合体は、WIPI2を含むautophagosome形成上のassessory factorとして関与するPIP3を形成する。
autophagosome elongationには、２つのubiquitin-like conjugation systemが必要で、ATG5-12 conjugation systemとATG8 (LC3) conjugation systemがそれ。
Autophagy protein LC3-II は、autophagosomeのmaturingと関連し続ける。

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Divergent Roles of Autophagy in Virus Infection
Abhilash I.  et. al.
Cells. 2013 Mar; 2(1): 83–104.
Published online 2013 Jan 25. doi:  10.3390/cells2010083
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3972664/

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喘息：autophagyは、自然免疫・獲得免疫の鍵、さらには、呼吸器系ウィルス複製、免疫応答においても鍵。ATG５遺伝子多様性は喘息と関連。ATG５遺伝子transcriptionは、急性喘息悪化時鼻腔上皮において増加

HRV(ヒト・ライノウィルス）：Hela細胞での関連性など
同様RSV、コロナウィルス、アデノウィルス、インフルエンザウィルスでautophagyの関連性

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Ａｕｔｏｐｈａｇｙがヒト２型糖尿病の鍵？
http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/07/blog-post_28.html
autopahgyとして知られる細胞調整システムが２型糖尿病予防の鍵となるかもしれない。toxic amylin oligomerの蓄積を防止し、インスリン分泌β細胞を防御する。

DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン vs イグザレルト

盛んに、メーカー側＆御用達教授陣たちが、１日１回処方の利便性を「リアルワールド」と宣伝している、イグザレルト。
臨床トライアルの後顧的研究であり、文字通り受け取ることはできない・・・と、反論でるか？




非弁膜症性心房細動患者での卒中予防として非ビタミンK経口抗凝固剤：プラザキサ（ダビガトラン）とリバーロキサバン（イグザレルト）が承認されているが、卒中予防として、ダビガトランvsリバーロキサバンの卒中、出血、死亡率アウトカムでのランダム化ガチンコ比較されてない

118891名の新規使用コホート研究後顧的研究、非弁膜症性心房細動、65歳以上、メディケア fee-for-service登録

dabigatran 150mg ×２、　リーバロキサバン　20mg×１


Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation
David J.
Graham, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954



主要アウトカム・測定：血栓塞栓性卒中、ICH(頭蓋内出血）、重大頭蓋外出血（消化管出血を含む）、死亡率のダビガトランを比較対照としての補正ハザード比
Adjusted incidence rate differences (AIRDs)も推定


 ダビガトラン治療　52 240 、リバーロキサバン治療　66 651　(47% 女性)
 それぞれ治療フォローアップ人年 15 524 , 20 199
 プライマリアウトカムイベント 2537


リバーロキサバンは、血栓塞栓卒中の統計学的非有意減少 (HR, 0.81; 95% CI, 0.65-1.01; P = .07; AIRD = 1.8 fewer cases/1000 person-years)、ICH統計学的有意増加　 (HR, 1.65; 95% CI, 1.20-2.26; P = .002; AIRD = 2.3 excess cases/1000 person-years) 、重大頭蓋外出血有意増加　 (HR, 1.48; 95% CI, 1.32-1.67; P < .001; AIRD = 13.0 超過症例/1000 人年)、これには重大消化管出血有意増加を含み(HR, 1.40; 95% CI, 1.23-1.59; P < .001; AIRD = 9.4 超過症例/1000 人年)、統計学的に非有意ながら死亡率増加　(HR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.32; P = .051; AIRD = 3.1 超過症例/1000 人年)


75歳以上、CHADS２スコア　2超ではリバーロキサバン使用は、ダビガトランに比べ統計学的有意に死亡率増加する
リバーロキサバンのICH超過増加は、血栓塞栓性卒中減少を凌駕する


結論：リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）20mg1日１回処方治療は、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）150 mg１日２回処方治療に比べ、頭蓋内出血と消化管出血を含め重大頭蓋外出血を統計学的に有意に増加する

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なぜか、リクシアナが漁夫の利を得たりして・・・・