ストレス反応とアルツハイマー病：CRFストレス反応はアミロイドβ産生を亢進・・・そのメカニズム

The stress response neuropeptide CRF increases amyloid‐β production by regulating γ‐secretase activity
Hyo‐Jin Park, et. al.
The EMBO Journal (2015) 34, 1674-1686

ストレスがアルツハイマー病リスクに関わる生物学的支柱は十分判明していない。CRF、副腎皮質刺激ホルモン放出因子は、クリティカルなストレス反応メディエータであるが、これがアミロイド-β（Aβ）に影響を与えるか検討

細胞内ではCRF処置でAβ産生増加し、CRF受容体1(CRFR1)とγ-secretase internalizationのトリガーとなる

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/embj.201488795/abstract





Co‐immunoprecipitation研究で、γ｀−SecretaseとCRFR1の関連性が確立し、これはβ-arrestin結合motifで介する。


加え、CRFR１とγ-Secretazeは、lipid raft fractionにco-localizeし、CRF処置依存的にγ-secretase蓄積が生じる。CRF処置は又、in vitro でのγ-secretase活性を亢進し、２つめの受容体非依存性活性化メカニズムであることが判明した。


CRFは、内因性ニューロペプタイドで、直接γ-secretase活性を調整する。意外なことに、CRFR1アンタゴニストもまたAβを増加させる。


γ-Secretaseを介したCRFとAβ増加の集積的関連性がデータで明らかになり、アルツハイマー病リスクをストレスで増加させるメカニズムの考察に役立つこととなる


CRFを直接ターゲットとする事で、アルツハイマー型認知症への治療ベネフィットの可能性、一部にはγ-Secrretaseによる複合的作用を介したAβ42増加症例の可能性も示唆

コーヒーは体内時計への影響を与える

夜、コーヒー１杯吞むと、目が覚め続ける理由は単にカフェインの覚醒作用だけではないようだ。エスプレッソ2杯を就寝３時間前に飲むと睡眠ホルモンメラトニンが40分までに産生され、眠れなくなる。


コーヒー飲用は体内時計への影響もあたえる

アデノシン受容体に直接影響与え、細胞内メッセンジャーｃAMPを増加させ、カフェインが体内時計への生化学的影響のkey cogであることが示された。


Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro
Tina M. Burke , et. al.
Science Translational Medicine 16 Sep 2015:Vol. 7, Issue 305, pp. 305ra146

高血圧治療：黒人にはACE阻害剤つかうことなかれ？

本来はコストとエビデンスの質と量から言えば、ACE阻害剤処方が圧倒されるべきなのだが、アジア人種はACE阻害剤による咳嗽比率が高く、44％と約半数ちかくに副作用出現し、臨床の場では使いにくい薬剤となっている一方、逆に肺炎抑制効果を示す報告がある。アジア人種に於けるスペキュレーション必要だが、なんせ薬剤が古いので製薬メーカーにたかってる日本の研究者には期待できない・・・



高血圧初期治療オプションとして黒人ではACE阻害剤使用を避けるべきとされている。
http://www.medscape.com/viewarticle/407776_1




臨床トライアルでは、黒人では白人に比べ、ACE阻害剤ベースのレジメンのベネフィット落ちることが示唆されてはいるが、臨床トライアルでは確認されてないといいながら、コホート43万4656名臨床トライアル後顧的評価。

評価アウトカムは、全原因死亡、卒中、急性心筋梗塞組み合わせを、Black-ACE、Black-NoACE、White-ACE、White-No-ACEに分けて比較



Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Based Treatment on Cardiovascular Outcomes in Hypertensive Blacks Versus Whites
Gbenga Ogedegbe, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2015;66(11):1224-1233. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.021

新規ACE阻害剤使用　59,316、黒人　47%
ベースライン特性はInverse probability of treatment weighting (IPTW)法補正で同等。

組み合わせアウトカムにて、人種治療interactionは有意に存在　(p = 0.04); 黒人のACE 阻害剤使用は、心血管アウトカム悪化と相関　 (ACE vs. NoACE: 8.69% vs. 7.74%; p = 0.05) 、しかし白人ではそうではない(6.40% vs. 6.74%; p = 0.37).

同様に、黒人ACEグループは、黒人ACEｰNOACE群に比べ、AMI高率　 (0.46% vs. 0.26%; p = 0.04)、卒中高率 (2.43% vs. 1.93%; p = 0.05)、うっ血性心不全高率 (3.75% vs. 2.25%; p  < 0.0001)

しかし、Black-ACE群はWhite-ACE群より副作用影響発症多くない

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上図は相対比較なので、変な妄想をおこさないように・・・

バレニクリン：心血管イベント・うつ・自傷行為など精神疾患副作用リスク増加せず、どころか改善

英国７５３の医療施設、18-100歳を対象に、ニコチン置換療法処方、ブプロピオン、バレニクリン処方12ヶ月を超した住民調査




Cardiovascular and neuropsychiatric risks of varenicline: a retrospective cohort study
Daniel Kotz, PhDcorrespondence, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Published Online: 06 September 2015


2007年1月1日から2012年6月30日までの処方16万4766名（NRT　10万6759、ブプロフェン　6557、バレニクリン　5万1450）




ブプロフェンもバレニクリンも心血管疾患、神経精神イベントをNRTに比べ増加示せず　(all hazard ratios [HRs] less than 1）


バレニクリンは、以下リスク減少と関連

虚血性心疾患：　HR 0.80 [95%CI 0.72–0.87]

脳梗塞：　0.62 [0.52–0.73]　

心不全：　0.61 [0.45–0.83]　

不整脈：　0.73 [0.60–0.88]　

うつ：　0.66 [0.63–0.69]

自傷行為：　0.56 [0.46–0.68]　

 

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そろそろ、バレニクリン処方制限緩和してくれないか？　薬害プロパガンダに屈した厚労省のおっさんたち・・・

コホート：高齢者認知機能衰退速度とビタミンD濃度の関連性

アフリカ系とヒスパニック系ではビタミンD欠乏と認知機能ドメイン減少速度は関連する。


血中濃度と、エピソード記憶と実行機能の衰退と関連下という事実に加え、認知症高齢者では認知機能正常高齢者より20％ほどビタミンD低値


  しかし、ビタミンDサプリメントが効果あるかどうかは確認されてない


Vitamin D Status and Rates of Cognitive Decline in a Multiethnic Cohort of Older Adults
Joshua W. Miller, et. al.
JAMA Neurol. Published online September 14, 2015. doi:10.1001/jamaneurol.2015.2115






考察として、 APOE4 genotype、COMT、BDNFなどの遺伝子の関連性が示唆


修正しうるビタミンD濃度、介入トライアルで認知機能改善するならうれしいニュースだが・・・

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喘息もなぁ・・・

Vitamin D, asthma prevalence and asthma exacerbations: a large adult population-based study
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.12508/abstract

前立腺癌リスク減少に関して、αカロチン摂取量・リコピン摂取量とは量的に関連性有り

【サプリメント】は、個人的に直感的にきらいだから、先に、ネガティブなことを書いておく・・・



随分昔から、ベータカロチンと肺癌リスク増加は、喫煙要素関与と共に取りざたされている（N Engl J Med 1994; 330:1029-1035）

カロテン類摂食量／血中濃度と　前立腺癌リスクのメタアナリシス


前立腺癌リスクに関して、ベータカロチン摂食・血中濃度に関連性無し
前立腺癌リスク減少に関して、αカロチン摂取量・リコピン摂取量とは量的に関連性有り




Effect of Carotene and Lycopene on the Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies
Yulan Wang , et. al.
PLOS Published: September 15, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0137427




 ベータカロチン食事摂取量も血中濃度も前立腺がんリスクと相関せず

αカロチン摂取とリコピン摂取は前立腺癌リスク減少と相関(RR for dietary α-carotene intake: 0.87, 95%CI: 0.76–0.99; RR for dietary lycopene intake: 0.86, 95%CI: 0.75–0.98; RR for blood lycopene levels: 0.81, 95%CI: 0.69–0.96)

しかし、αカロチン血中濃度も、リコピン血中濃度も進行前立腺癌リスク減少と関連せず。
量依存解析にて、前立腺癌リスクは、食事性αカロチン摂取増加、0.2mg/日　毎　2％減少 、同様、食事性リコピン摂取1mg/日摂取後と3％減少

【腸内細菌叢】BMI、TG、HDLへ影響あるが、LDL、総コレステロールには影響すくない

Gut microbial diversity、腸内細菌叢多様性、３４の腸内細菌はBMI高値、トリグリセライド高値、HDL低値と関連

腸内microbiota（微生物相）構成が、血中脂質値の６％ほどに影響を与える


興味あることに、microbiomeは、BMI、TG、HDLへ影響あるが、LDL、総コレステロールには影響すくないらしい




DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306807 1 The Gut Microbiome Contributes to a Substantia l Proportion of the Variation in Blood Lipids
Jingyuan Fu, et. al.
CIRCRESAHA.115.306807Published online before print September 10, 2015

LifeLines-DEEP population cohortで、893名検討。　34のbacterial taxaが、BMI、血中脂肪と関連することを見いだし、多くは新しい相関性であった

Cross-validation analysisにより、BMI変動の4.5％、　TGの６％、HDLの４％が年齢、性別、遺伝子リスク要素独立的に関連。

gut microbiomeを含む新リスクモデルで、HDL変動の25.9％まで説明可能で、microbomeなしのリスクモデル評価を凌駕するパフォーマンスであった

驚くことに、microbiomeは、LDL、総コレステロールには影響すくない。

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Bacterial taxotonomy  https://en.wikipedia.org/wiki/Bacterial_taxonomy

Bacterial taxonomy is the taxonomy, i.e. the rank-based classification, of bacteria.

と、Wikiではつれないが、Genome　Instituteでは主にMicrobiomeを用いている
http://genome.wustl.edu/projects/detail/human-gut-microbiome/


Microbiota https://en.wikipedia.org/wiki/Microbiota

The ecological community of commensal, symbiotic and pathogenic microorganisms that literally share our body space

Microbiome https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Microbiome&redirect=no

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