シフト労働：冠動脈心血管リスク前向き検討

シフト勤務と冠動脈性心疾患リスクの関連性を前向きにおこなったもの

18万9158名の、健康女性を24年にわたり検討
Nurses’ Health Studies (NHS [1988-2012]: N = 73 623 and NHS2 [1989-2013]: N = 115 535)


看護師としての勤務の場合、シフト勤務長いほど、その絶対的増加程度はさほどないものの統計学的有意差のある冠動脈性心疾患リスク増加をもたらす


Association Between Rotating Night Shift Work and Risk of Coronary Heart Disease Among Women
Céline Vetter, et. al.
JAMA. 2016;315(16):1726-1734. doi:10.1001/jama.2016.4454.

フォローアップ期間中、incident CHD 症例
NHS (ベースライン平均年齢, 54.5 歳)　7303
NHS2 (平均年齢, 34.8 歳)　3519



多変量補正Cox比例ハザードモデルベースラインのrotating night shift work年数増加ほど、両コホートともCHDリスク有意増加


NHSにおいて、年齢標準化（罹病）発生率（10万人年対）はrotating night shift work年数
5年間未満経験　435.1 (hazard ratio [HR], 1.02; 95% CI, 0.97-1.08)
5 to 9 年間　 525.7 (HR, 1.12; 95% CI, 1.02-1.22)
10 年間以上　596.9 (HR, 1.18; 95% CI, 1.10-1.26; P<.001 for trend)
vs 経験無し　425.5


NHS2において
5年間未満経験　130.6 (HR, 1.05; 95% CI, 0.97-1.13)
5 to 9 年間　 151.6 (HR,1.12; 95% CI, 0.99-1.26)
10 年間以上　178.0 (HR, 1.15; 95% CI, 1.01-1.32; P = .01
vs vs 経験無し　122.6



NHSにおいて、rotating night shift work年数とCHDの相関性は 

フォローアップ前半で著明

フォローアップ前半 

 (5年間未満経験, 382.4; HR, 1.10 [95% CI, 1.01-1.21];
5 to 9 年間　, 483.1; HR, 1.19 [95% CI, 1.03-1.39]; and
10 年間以上, 494.4; HR, 1.27 [95% CI, 1.13-1.42]; P<.001 for trend)  

フォローアップ後半 

 (5年間未満経験, 424.8; HR, 0.98 [95% CI, 0.92-1.05];
5 to 9 年間, 520.7; HR, 1.08 [95% CI, 0.96-1.21];
10 年間以上, 556.2; HR, 1.13 [95% CI, 1.04-1.24]; P = .004 for trend; P = .02 for interaction)
 

このことはシフト勤務中止後リスクは軽減することを示唆


NHS2のシフト勤務経験者の内、シフト勤務止めた後長いほど、ＣＨＤリスク減少　(P<.001 for trend)

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シフト労働というのは、心血管リスクの少ない人たちが絶対的リスクは少ないものの無理して行う勤務体制ということ。

RCT: ハウスダスト舌下免疫療法：喘息への効果 吸入ステロイド減量中喘息発作出現までの期間改善

吸入ステロイド（ＩＣＳ）減量中の喘息コントロールを指標とするというややウィンドウの狭いトライアル。素直に、安定喘息、ＩＣＳ投与量変化無しの症例を対象にしなかった理由がよく分からない



Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma
A Randomized Clinical Trial
J.
Christian Virchow, et. al.
JAMA. 2016;315(16):1715-1725. doi:10.1001/jama.2016.3964.

house dust mite (HDM)舌下(アレルゲン)免疫療法(SLIT)のHDMアレルギー関連喘息への治療オプションとしての可能性検討
二重盲検ランダム化プラシーボ対照化トライアル(2011年8月〜2013年4月、109のヨーロッパトライアル施設)
HDMアレルギー関連喘息成人834名、ICSもしくは合剤でもwell controlに至ってない症例でHDMアレルギー性鼻炎合併
除外クライテリア FEV1予測値比 70%未満、ランダム化前3ヶ月以内喘息入院

有効性は6ヶ月以上ICS使用50%減少時、3ヶ月以内中止完了で評価

1:1割り付け
プラシーボ n=277
HDM SLT錠 :6 SQ-HDM( n=275 )、12 SQ-HDM (n = 282)、ICS+SABAサルブタモール追加

主要アウトカム:ICS減量期間中 中等度・重症喘息急性増悪までの期間
二次アウトカム:前職症状悪化、アレルゲン特異的免疫グロブリン IgG4、喘息コントロール変化、喘息QOLアンケート、副作用イベント

結果
ランダム化　834名(平均年齢　33歳 [range 17-83歳]、女性 48%)
研究完遂　693名

6 SQ-HDMと12 SQ-HDM投与群、中等度/重症喘息急性増悪、プラシーボ対照に比べリスク減少
 (ハザード比 [HR]: 6 SQ-HDM  0.72 [95% CI, 0.52-0.99]  , P = 0.045, 12 SQ-HDM 0.69 [95% CI, 0.50-0.96]　, P = 0.03)
観察データベース(full analysis set)の絶対的リスク差はリスク群vsプラシーボ群で　6 SQ-HDM 群　0.09 (95% CI, 0.01-0.15) for the 6 SQ-HDM 群 と、12 SQ-HDM群 0.10 (95% CI, 0.02-0.16)

2つのactive群で有意差認めず

プラシーボに比較して、喘息症状悪化を伴う急性増悪リスク減少　(6 SQ-HDM 群　HR, 0.72 [95% CI, 0.49-1.02] 　, P = .11、12 SQ-HDM 群 0.64 [95% CI, 0.42-0.96] , P = .03)
アレルゲン特異的IgG4有意増加

しかし、喘息コントロール指標(ACQ)、喘息関連QOLはどの投与量群でも有意差認めず

全身性アレルギー反応の報告無し

最頻副事象イベントは中等口腔掻痒　 (6 SQ-HDM 群 13%, 12 SQ-HDM 群 20%,プラシーボ 3% )、口腔浮腫、咽頭部不快


結論
ICSによりwell controlに至らないHDMアレルギー関連喘息成人において、HDM SLIT治療追加は、ICS減量期間中の中等度以上の喘息急性増悪までの期間を改善し推定絶対的減少は6ヶ月で9-10%ポイント；中等度急性増悪への効果が主。
治療関連副事象はactive dose両方でみられ、長期有効性・安全性評価がなされるべき

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house dust mite (HDM):チリダニ　(チリダニ【house dust mite】. 無気門亜目チリダニ科Pyroglyphidaeに属する小さなダニの総称)

Ｃ型肝炎薬で１人死亡 Ｂ型が活性化 製薬会社が注意喚起

Ｃ型肝炎薬で１人死亡　Ｂ型が活性化　製薬会社が注意喚起
http://www.sankei.com/life/news/160425/lif1604250020-n1.html


DAA: Direct-acting Antiviral Agents
「スンベプラ」「ダクルインザ」併用療法

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上記薬剤処方検討時、HＢＶ関連チェック必要となる訳か・・・


ただでさえ、イライラするやりとりを県とやらないといけないのに・・・

鹿児島県の慢性肝炎の肝炎治療助成って以下のやりとりを繰り返すことになっているようだ

当局「”治療開始年月日”を書かないと申請受理しない」
当方「肝炎治療助成認定確認できる予定日を教えてもらわないと、治療予定も立たないので、治療開始日記載できない」
当局「審査会開始日お教えできないので認定確認できる日もお教えできない」
当方「なら、治療予定も立たないのでは？」
当局「何はともあれ、開始年月日を書かないと受理しない」
当方「（・・・）」



当方、これを二度繰り返した　・・・　私は、役人という仕事をする人たちとわかり合えることは生涯無いのだろう

セメント工場での胸部への粉じん暴露：肺機能低下と関連

欧州のセメント工場での工場内浮遊粉じん解析と長軸的肺機能低下観察

Thoracic dust exposure is associated with lung function decline in cement production workers

Karl-Christian Nordby, et. al.
ERJ,
DOI: 10.1183/13993003.02061-2015 Published 21 April 2016
http://erj.ersjournals.com/content/early/2016/04/20/13993003.02061-2015.full.pdf

職場のエアゾール暴露が肺機能障害を与えるかも？　という仮説

24セメント製造プラント4966名の労働者、6111の試料、プラントや職種に応じた推定数値化された平均暴露レベル、Dynamic lung volumeを反復施行、平均フォローアップ期間3.5年(range 0.7 - 4.6年間）

アウトカム：dynamic lung volume標準化（身長自乗もしくは予測値比）年次変化
統計学的モデル化をmixed model 回帰検討。
個別暴露を5分位レベル、 0.09、0.89、1.56、2.25、3.36、14.6 g·m^3(1最小値群を参照群とする)
行政職雇用者を二次比較群とする

エアゾール暴露はFEV1、FEV6、FVC減少と相関
最大暴露vs最小暴露5分位比較にてFEV1 % pred.　0.84％ポイントの超過減少


暴露最大レベルは、dynamic lung volume 減少を示す


暴露減少努力すべき

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セメント・コンクリートと安全
http://www.jcassoc.or.jp/cement/1jpn/jd4.html

COPD：吸入ステロイドによる肺炎リスク：アップデート化レビュー

COPDに関する吸入ステロイド投与の治療適正化は臨床的問題点の一つ

処方を正当化できるphenotypeが明確になれば使用しやすくなる。
ICS同士のクラス内に影響差がある可能性、そして、標準投与量が過剰である可能性などが議論されている



Inhaled corticosteroids and the increased risk of pneumonia: what’s new? A 2015 updated review
Hernan Iannella , et. al.
Ther Adv Respir Dis February 18, 2016 1753465816630208
http://tar.sagepub.com/content/early/2016/02/16/1753465816630208.full.pdf


COPD身体活動性チェックシート患者において、肺炎リスクは吸入ステロイド使用長期化と関連可能性示唆エビデンス多く存在するも、ICS患者の肺炎関連30日め死亡率増加に関しては統計学的有意なものではない。大きなバイアスは、肺炎とCOPD急性増悪の類似性のための客観的肺炎定義不足やレントゲンでの確認不足に由来。Fluticasone furoate フルチカゾンフランカルボン酸エステル：FFの新しい研究の一つはこれらの研究制限要素を克服し、用量レンジ評価もなされた結果、治療windowはかなり狭い。また、通常投与量が多すぎると判断され、絶対リスクに関して他薬剤と差があった。
さらに新しい研究では、以前の研究で示唆された如くブデソニドでは肺炎除外できず、クラス内差の優れた比較評価のためのガチンコ研究が必要。

ICSが肺炎リスク増加メカニズムは十分判明してないが、気道上皮へのICSの免疫抑制的影響とlung microbiomeの撹乱が示唆される。COPDは複雑で異質性の高い疾患なので、薬物治療しがいのある臨床的表現型を同定し、薬物治療を最適化し、ICSの乱用使用を避けなければならない。必要なら、ICSの漸減も耐用性を良くすることとなるだろう。
肺炎球菌・インフルエンザワクチンはCOPDのICS使用患者では特に重視。
医師はCOPD患者では、肺炎のサイン・症状を気にとめ、急性増悪と鑑別をまず雄l来ない、ICS治療の合併症として肺炎発症リスク増加と考えるべき

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上記FFに関する報告
Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials
Mark T Dransfield, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Volume 1, No. 3, p210–223, May 2013

遺伝要素は慢性疾患の主要原因ではない

方法論よく理解できてないが、図譜にインパクトがあった





Genetic Factors Are Not the Major Causes of Chronic Diseases
Stephen M. Rappaport
PLOS　    Published: April 22, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0154387

個人の遺伝的要素(Genetics: G)と人生に於ける外的暴露（Exposure: E)と、その相互作用（Ｇ×Ｅ）により、慢性疾患発病リスクは影響される

ＧＷＡＳ(ゲノムワイド関連研究）はＧ特性のみ検討し、Ｅの分類は自己報告情報にのみ依存

西欧州一卵性双生児　 (MZ) 研究

Ｇ（＋　shared E)寄与疾患リスク推定比率を28慢性疾患に関する人口寄与リスク比(population attributable fraction : PAF)で推定

遺伝的PAFは median value 18.5%を用いると

白血病　3.4％と最小
喘息　48.6％が最大

癌 8.26%、神経疾患　26.1％、肺疾患 33.6%でPAF高い

これらPAFを Western European mortality statisticsとリンクし、心疾患と9つのがん種でＧ寄与死亡推定を行った
 
2000年、153万の西欧州のうち、25万名(16.4％)がgenetics plus shared exposures寄与

MZ双生児において、慢性疾患リスクに於けるＧ−関連要素は比較的緩いとして、GとＥの疫学研究上のカバー率の格差は問題
 
疾患原因追及のため、GWASは、Exposome-wide association study(EWAS)で補完されるべきで、症例と対照のbiospecimenの化学特性化を目指すべき

変形性膝関節症では心血管疾患死亡増加

変形性膝関節症：Osteoarthritis(OA)は、関節の硝子軟骨の局所・進行性の減少を主とする、関節腔の減少、骨化、骨硬化のレントゲン的特徴を示す変化で、疼痛、腫脹・硬化を示す。 

Osteoarthritis and Mortality: A Prospective Cohort Study and Systematic Review with Meta-analysis
Nicola Veronese, et. al. Seminars in Arthritis & Rheumatism
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.04.002

 電子的文献データベース+Progetto Veneto Anziani (PRO.V.A.) studyの新規データ

 PRO.V.A. study (N=2,927)では、いずれかの関節OAの存在(N=1,858) において、非OA比較では、CVD死亡率リスク有意増加せず　(all-cause, HR=0.95; 95% CI: 0.77–1.15; CVD, HR=1.12; 95% CI: 0.82–1.54)



メタアナリシス、7研究、 OA: 10,018/non-OA: 18,541、12年間フォローアップにてOAの全原因死亡率リスク増加認めず　 (HR=1.10; 95% CI: 0.97–1.25) 手


OAのデータ除くと、OAと死亡率に有意相関見られる　 (HR=1.18; 95% CI: 1.08–1.28)



全原因死亡率高めるリスクは1)ヨーロッパでの研究、2)多関節OA、3 )OAレントゲン診断で見られる OAはCVD死亡率増加と関連　 (HR=1.21; 95% CI: 1.10–1.34)

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http://www.rheumatology.org/Portals/pdf
The classic criteria method for OA of the knee is based upon the presence of knee pain plus at least three of the following six clinical characteristics :

●Greater than 50 years of age
●Morning stiffness for less than 30 minutes
●Crepitus on active motion of the knee
●Bony tenderness
●Bony enlargement
●No palpable warmth

These criteria result in a sensitivity and specificity for OA of 95 and 69 percent, respectively.

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日本でもガイドラインがあるのだが、この領域のいつものことで「診断の標準化がなされてない」・・・故に、診断は言ったもの勝ち

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