糖尿病と心血管疾患リスク：各々別の炎症性特性を有する

“炎症”という一言で表現できないようで、

糖尿病と心血管疾患は重複するリスク要素を有することは、共有するmolecular driver、pathwayの存在、遺伝子subnetworkの存在から支持される。肥満を引き起こすインスリン抵抗性と心血管疾患の遺伝子発現変化のoverlapなど。さらには低程度慢性炎症とインスリン抵抗性、代謝障害が糖尿病と心血管疾患の共通土壌となっていることも明らか。ただ、pathogenesis上の特異的変化が想定される。

そういう視点で、発症に関係する炎症に特性の違いは無いかを探ると・・・



Comparing the inflammatory profiles for incidence of diabetes mellitus and cardiovascular diseases: a prospective study exploring the ‘common soil’ hypothesis
Cardiovascular Diabetology201817:87
https://doi.org/10.1186/s12933-018-0733-9©  The Author(s) 2018
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0733-9

Malmö Diet and Cancer cohortをベースに、25,969名の被検者、糖尿病、心血管疾患既往なし
平均フォローアップ 17.4± 4.58年間、心血管疾患発症率を検討
7つの炎症性マーカーを検討し糖尿病発生率、心血管疾患発生率を4658名対象にLunn–McNeil competing risks approachで検討

通常リスク要素補正後、総、分画白血球数、orosomucoid、CRPは、糖尿病、心血管疾患リスクと相関

好中球/リンパ球比、セルロプラスミン、αアンチトリプシン、soluble urokinase plasminogen activator receptorはCVDリスク増加と関連するも、糖尿病リスク増加とは関連せず

ハプトグロビン、補体C3は、逆パターン（糖尿病と強く関連）

競合リスクモデル解析にて、リンパ球数、補体C4は心血管疾患リスクより糖尿病リスクと強く相関  (p for equal associations = 0.020 , 0.006)

好中球/リンパ球比が逆関係となっている (p for equal associations = 0.025)


感度分析にて結果一致性あり

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“世の中に免疫が強いとか弱いとか言う人多すぎ”　これだけ複雑な仕組みが判明下のだから、強い弱いで表現できるはずもなく・・・

手っ取り早い解釈をしたいが為に間違った常識を積み上げてるんじゃ無いかと思う事象が世の中に多い。

入院必要COPD患者のQTc延長の臨床的重要性？

タイトル魅力あり、全文フリーなので、ラッキーと一瞬思ったが

COPDの有無に関係ない話でした



Significance of prolonged QTc in acute exacerbations of COPD requiring hospitalization
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease　
Published 14 June 2018 Volume 2018:13 Pages 1937—1947
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S157630
https://www.dovepress.com/significance-of-prolonged-qtc-in-acute-exacerbations-of-copd-requiring-peer-reviewed-article-COPD

横断研究、後顧的解析から前向き検討

後顧的に、低カリウム血症、心Troponin T、心電図伝導障害は有意に独立してQTc延長と相関
QTc延長は全死亡率と相関 (HR 2.698 (95% CI 1.032–7.055), p=0.043)するも、年齢、FEV1、心Tropoin T補正後有意性を失う

前向き検討にうつり、AECOPDもしくは肺癌、肺感染症、他の肺疾患診断の1/3にQTc延長見られるも、特に　AECOPDで多い訳ではなかった

QTc持続時間は入院中にCOPDの有無にかかわらず減少する

システマティック・レビュー ： 潜在性結核感染：リファペンチン＋イソニアジドレジメン

潜在性結核感染に対する 3 ヵ月のリファペンチン＋イソニアジド投与
Trials Consortium PREVENT TB Study Team

3 ヵ月のリファペンチン＋イソニアジド投与は，結核予防については 9 ヵ月のイソニアジド単独投与と同程度に有効であり，治療完遂率はより高かった．長期間の安全性モニタリングが重要となる．

N Engl J Med 2011; 365:2155-2166




http://www.jata.or.jp/terminology/k_11_2.html

間欠療法
［intermittent treatment］
間欠療法は毎日薬剤を服用する代わりに、週2回、または週3回服用する方法を指している。間欠療法が可能な理由は、結核菌は一定濃度以上の抗結核薬に一定期間以上暴露されると、一定期間再増殖出来ないためである。現在、維持期間のみ間欠に投与する方法と最初から間欠で投与する方法がある。リファンピシンよりも半減期の長いリファペンチンを用いた維持期週１回療法も軽症の結核には使用されている。

※この用語解説は結核研究所ホームページ委員会が編集したものであり、日本結核病学会用語委員会により作成されたものではありません。

Isoniazid-Rifapentine for Latent Tuberculosis Infection: A Systematic Review and Meta-analysis
AJPM https://www.ajpmonline.org/article/S0749-3797(18)31737-9/
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amepre.2018.04.030

Evidence synthesis

15の単独研究検討、3ヶ月リファペンチン＋イソニアジド治療は他の潜在性結核感染レジメンと同等の有効性 (OR=0.89, 95% CI=0.46, 1.70)、治療完遂率高く(87.5%, 95% CI=83.2%, 91.3%)、他のレジメン： 　65.9%, 95% CI=53.5%, 77.3%)
3ヶ月リファペンチン＋イソニアジド治療は副作用イベントに関して同等リスク (r相対リスク=0.59, 95% CI=0.23, 1.52);副作用イベント中止率　(相対リスク=0.48, 95% CI=0.17, 1.34)、死亡(相対リスク=0.79, 95% CI=0.56, 1.11).

結論
3ヶ月リファペンチン・イソニアジドレジメンは、他潜在性結核感染治療レジメンに比較し安全で有効 で、治療完遂高率高い

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上記薬剤リファペンチンは日本でまだ承認されてないようだが・・・

（ 6 ）治療完了の見込み
LTBIは自覚症状，身体所見がないために患者は一般に病識をもちにくく，治療の脱落・中断が起こりがちである。明らかに中断となる可能性が高い者（例えば，海外の渡航先でLTBI治療プログラムがないなど）に対して治療を強行して発症した場合には耐性を獲得する懸念もあることから，慎重な対応が必要である。このような中断リスクの高い患者に対しては，近年報告されたINH＋リファペンチンを週 1 回 3 カ月＝合計12回の投与をDOT（服薬支援者の目前で服薬）で治療する方法は有用と考えられる。今後わが国でもリファペンチンの承認も含めて検討の必要がある。

https://www.kekkaku.gr.jp/pub/Vol.88(2013)/Vol88_No5/Vol88No5P497-512.pdf

・・・このように書かれてるのに、認可されてない。システマティック・レビューが認可後押しになるか？

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最近と言っても４年前認可の薬剤
「デルティバ®」 日本初の多剤耐性肺結核の適応で承認取得
http://database.japic.or.jp/pdf/newPINS/00063088.pdf


デルティバ錠５０ｍｇ 薬価 6119.10 　１回100mgを１日２回、 ２万４千円超

・・・ちょっと高額すぎないか？

【論文撤回後改訂報告】PREDIMED研究：オリーブオイル/ナッツを含むメディタレニアン食の一次予防効果

ACCがコメント出しているし、NEJMなので日本語訳も出てるのであえて訳す必要も無いのだろうが・・・

http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/06/13/16/05/mediterranean-diet-supplemented-with-extra-virgin-olive-oil-or-nuts-shows-lower-cv-risk



二次予防だけでなく、一予防にメディタレニアン食有効ということ 高リスク群対照なので、万人で認められたわけではなさそうだが・・・

問題はこの論文のretraction騒動！
https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/13/619619302/errors-trigger-retraction-of-study-on-mediterranean-diets-heart-benefits



"Carlisle method"による８つのジャーナル、数千もの臨床トライアルを検討し、２％に問題を発見
https://retractionwatch.com/2017/06/05/two-100-clinical-trials-eight-major-journals-likely-contain-inaccurate-data-study/





NEJM誌は、2013年の研究を置き換え、他の5つのトピックスを補完し、Carlisleの正当性を認めたことになる　・・・　医学上重要な事件？


→日本語訳で詳しいことを知りたい場合は
https://gigazine.net/news/20180621-mediterranean-diet-study-retraction/

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Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts
the PREDIMED Study Investigators
N. Engl. J. Med. June 13, 2018
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800389

スペインの多施設トライアル
7447名、50−80歳、女性比率 57%、心血管リスク高いが心血管疾患合併無し
プライマリエンドポイント：重大心血管イベント（心筋梗塞、卒中、心血管疾患死亡）
フォローアップ期間中央値 4.8年間


プライマリエンドポイント：288名

• extra-virgin olive oilを含むメディタレニアン食割り付け群：96 , 3.8%
• ナッツを含むメディタレニアン食割り付け群： 83 , 3.4%
• 対照群：109 , 4.4%

 ITT解析（ベースライン特性、propensity score補正）対照群比較ハザード比

• extra-virgin olive oilを含むメディタレニアン食割り付け群： 0.69 (95% 信頼区間 0.53 - 0.91)
• ナッツを含むメディタレニアン食割り付け群： 0.72 (95% 信頼区間 0.54 - 0.95)

研究群既知あるいはプロトコール離脱疑われる1588名省いても同様




エンドポイント累積頻度Kaplan-Meier推定曲線

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Table 1. Summary of Dietary Recommendations to Participants in the Mediterranean-Diet Groups and the Control-Diet Group.
食品	目標
Mediterranean diet
推奨
オリーブオイル	≧4 tbsp/day
Tree nuts and peanuts	≧3 servings/wk
Fresh fruits	≧3 servings/wk
Vegetables	≧3 servings/wk
Fish (especially fatty fish), seafood	≧3 servings/wk
Legumes	≧3 servings/wk
Sofrito	≧3 servings/wk
White meat	Instead of red meat
Wine with meals (optionally, only for habitual drinkers)	≧3 servings/wk
Discouraged
Soda drinks	＜1 drink/day
Commercial bakery goods, sweets, and pastries	＜2 servings/wk
Spread fats	＜1 servings/wk
Red and processed meats	＜1 servings/wk
Low-fat diet (control)
Recommended
Low-fat dairy products	≧3 servings/day
Bread, potatoes, pasta, rice	≧3 servings/day
Fresh fruits	≧3 servings/day
Vegetables	≧2 servings/day
Lean fish and seafood	≧3 servings/day
Discouraged
Vegetable oils (including olive oil)	≦2 tbsp/day
Commercial bakery goods, sweets, and pastries.%	≦1 serving/wk
Nuts and fried snacks	≦1 serving/wk
Red and processed fatty meats	≦1 serving/wk
Visible fat in meats and soupsD	Always remove
Fatty fish, seafood canned in o I	≦1 serving/wk
Spread fats	≦1 serving/wk
Sofritot	≦2 serving/wk

コーヒー連日飲用でCKDリスク減少？

コーヒーに関する健康ベネフィット・有害性報告数多

カフェインの短期的昇圧作用と長期的降下作用、抗酸化作用・抗炎症作用などいろいろ取り沙汰されている

一方慢性腎臓病への関心は高まり、一般日常臨床で、eGFRや尿蛋白/アルブミン尿の存在感が確立し、その臨床的対応が求められている。


 韓国KoGES cohortからの報告

Effects of Coffee Intake on Incident Chronic Kidney Disease: Community-Based Prospective Cohort Study
The American Journal of Medicine
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(18)30510-2/fulltex
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.05.021

KoGES cohort　8717名の正常腎機能対象者解析
アンケートにてコーヒー飲用カテゴリー化；5分類 週 0、週 ＜1カップ、　週　1−6カップ、1日 1カップ、1日　2カップ以上
 プライマリアウトカムは、eGFR ＜　60 mL/min/1.73 m2.

結果
平均年齢(SD) 52.0(8.8)歳、男性　47.8%、連日コーヒー引用 52.85、フォローアップ平均期間 11.3 [5.9-11.5]年間、CKD発症 9.5%

CKD発症頻度はコーヒー飲用少ない場合に生じやすい、非補正ハザード比は連日コーヒー飲用者で少ない。
血圧、高血圧、心血管疾患、糖尿病、カフェイン含有食品（茶、チョコレートなど）飲用補正後多変量Coxモデルでは非飲用者比較で、1日1カップ (HR, 0.76; 95% CI, 0.63-0.92)、1日2カップ以上 (HR, 0.80; 95% CI, 0.65-0.98)で有意にCKDリスク低下。期間平均化・期間変量Coxモデルでも同様。
eGFR減衰率は、連日コーヒー飲用者では少ない

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まぁコホート研究ですから・・・それに補正因子少なすぎるような・・・

E-LIFTトライアル：エンパグリフロジンの非アルコール性脂肪肝疾患改善効果

 2型糖尿病合併症としてNAFLDは存在するが、NAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患）は線維化、肝硬変、肝臓癌への進行の可能性有り、肝外合併症として心血管疾患、2型糖尿病、慢性腎臓病(CKD)などの独立したリスク要素。

 動物モデルで認められたSGLT2阻害剤のNAFLDへの効果確認


Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial)
Diabetes Care 2018 Jun; dc180165. 
https://doi.org/10.2337/dc18-0165Abstract


目的 Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor：SGLT2阻害剤は齧歯類モデルで脂肪肝減少報告。ヒトの脂肪肝へのSGLT-2阻害剤の効果に関するデータは稀。2型糖尿病・非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)患者のエンパグリフロジン(SGLT2阻害剤）の脂肪肝への影響をMRI-derived proton density fat fraction (MRI-PDFF)で検討


研究デザイン・方法　2型糖尿病・NAFLD　50名、ランダム割り付け（エンパグリフロジン 10mg/日） or 対照(エンパグリフロジンなしの標準治療）20週間。
MRI-PDFFによる脂肪肝量の変化評価
セカンダリアウトカムはALT、AST、GGT値の変化量


結果 2型糖尿病患者標準治療を含めると、エンパグリフロジンは肝臓脂肪量減少効果有意 (エンパグリフロジン vs 対照群 -4.0% ；　P＜ 0.0001)

ベースライン比較して、エンパグリフロジン群では、治療終了時点でのMRI-PDFFで有意差  (16.2–11.3%; P ＜ 0.0001)あるも、対照群では有意差みとめず  (16.4–15.5%; P = 0.057)

 2群ではALT値有意差あり　(P = 0.005) 　 AST (P = 0.212) と GGT (P = 0.057) 値では有意差無し


結論 2型糖尿病・NAFLD症例において、2型糖尿病患者標準治療を含めると、エンパグリフロジンは肝臓脂肪量を減少し、ALT値を改善する

2型糖尿病と息切れ・拘束性肺障害、線維化間質性肺病変の関連性

2型糖尿病患者において原因不明の息切れに多く遭遇するのは私だけ？・・・と思ってたが、どうも普遍的な現象が存在するのかもしれない




Breathlessness and Restrictive Lung Disease: An Important Diabetes-Related Feature in Patients with Type 2 Diabetes
Respiration　https://doi.org/10.1159/000488909
https://www.karger.com/Article/Abstract/488909

糖尿病前症・2型糖尿病(T2D)患者において、拘束性肺障害(RLD)および間質性肺疾患(ILD)の発生率解析し、T2Dでは息切れ、RLD有病率高いことが示され、糖尿病と線維性ILDとの関連性示唆


糖尿病でない対照 48名、糖尿病前症 68名、心筋診断T2D 29名、長期T2D 110名比較
代謝コントロール、糖尿病県連合併症、息切れ、肺機能比較
MDCT、6分間歩行距離(6MWT)を各々5名ずつ検討

糖尿病前症・T2Dでは有意にRLD併存下時、息切れ増加
RLD有病率、糖尿病前症患者　9％、新規診断T2D　20％、長期T2D　27％で存在
RLDのリスク増加は長期T2Dで多く観察　 (OR 5.82 [95% CI 1.71–20.5], p < 0.01)

RLDと糖代謝・アルブミン尿との相関性が示された p ＜ 0.01
さらに、腎症の存在がRLDリスク増加と関連 (OR 8.57 [95% CI 3.4–21.9], p < 0.01) vs 非糖尿病

MDCTにおいて、ILDは4名の患者に存在し、6MwTはILDの広がりと相関し、T2D患者では線維化ILDの存在と相関する

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米国では息切れの訴えは一般診療において25％程度、冠動脈性心疾患や心不全など心疾患由来は11％程度、他、急性慢性肺疾患が主な息切れの理由となる。主に喫煙原因のCOPDに加え、拘束性肺障害(restrictive lung disease : RLD)、例えば線維化間質性肺炎:fibrosing ILDがその原因として10万人年あたり19.36−34.34とされ比較的稀ははず。
デンマークでは非特異的線維性病変は 一般住民で7.5%も存在するとされ、定義や検査法などばらつきがあり、頻度報告もバラバラというのが実態だろう。
結合織疾患や過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎など原因がある。特発性肺線維症などは線維化を導く炎症性プロセス活性化を伴う持続性の上皮微小障害が病態の一つで、糖尿病関連プロセスでも存在する変化で、実際、T2Dにおける特発性肺線維症の予後悪化が報告されている。

参考：Front Med (Lausanne). 2017; 4: 123.

Case–control analyses performed in Japan, Mexico, and the U.K. estimated the prevalence of DM type 2 to be 10–33%, among individuals with IPF, which was significantly higher than that of matched control populations (18, 93, 113). These findings persisted after exclusion of individuals treated with systemic corticosteroid therapy, which is known to alter glucose levels (18, 93). Outcome data were not reported in these studies, so it remains unclear whether the presence of DM influences survival in patients with IPF.

肺機能上の拘束性障害だけでなく、息切れにまで検討拡大したことが意義深い報告だと思う