運動誘発虚血：毛髪水銀高濃度リスク増加、長鎖ω3脂肪酸高濃度リスク減少

中年以上の男性で横断的に血中長鎖ω3脂肪酸と毛髪水銀濃度と運動負荷心筋虚血頻度の検討

魚介類食の負のリスクの一つは水銀摂取量増加があり、

海中で検出される水銀の濃度は非常に低い（1リットルあたり10億分の1グラム以下）。しかし、特に食物連鎖の上位に位置するメカジキやマグロのような、私たちが食する魚には、高濃度で存在する。MeHg（メチル水銀）は、生物蓄積性が高く、毒性の高い水銀であり、魚を食べることによって人々の健康に悪影響を及ぼす。海中濃度は低いにもかかわらず、どのようにして多量のMeHgが私たちが食べる魚に含有するのか。その答えは、プランクトンが取り込み、海洋食物網内でに生物蓄積するためであり、この 過程の第一段階が大きな理由なのである。...動物プランクトンは、食糧が豊富にあるため大量のMeHgを摂取することになり、成長するにつれ、MeHgをより迅速かつ効果的に希釈する。これにより、動物プランクトン中のMeHgの濃度は、周囲の海水よりも50,000〜1,000,000倍高くなる。MeHgが魚に到達する前の海水中の水銀濃度とこれだけの差ができるのは、海水中の微量の水銀を海洋食物網の中で濃縮させていくからである。　：https://nereusprogram.org/ja/works/%E6%B5%B7%E6%B4%8B%E9%A3%9F%E7%89%A9%E7%B6%B2%E3%81%AB%E3%81%8A%E3%81%91%E3%82%8B%E6%B0%B4%E9%8A%80%E6%BF%83%E5%BA%A6%E3%81%AF%E3%81%AA%E3%81%9C%E9%AB%98%E3%81%84%E3%81%AE%E3%81%8B/

Serum long-chain omega-3 fatty acids, hair mercury and exercise-induced myocardial ischaemia in men
BMJ journals ;Heart
https://heart.bmj.com/content/early/2019/05/04/heartjnl-2019-314755

魚は長鎖ω3不飽和脂肪酸(PUFA)を多く含み、冠動脈疾患リスクと負の相関を示すが、同時にメチル水銀も含みこちらは冠動脈性心疾患リスク増加と関連し、PUFAの心血管疾患予防効果を薄める可能性がある

Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study(42-60歳、1984-89年調査)
電気ブレーキ自転車エルゴメータによる症状上限運動負荷試験を行い、ロジスティック回帰による運動誘発心筋虚血オッズ比検討

多変量解析にて、ω-3PUFA最大最小4分位比較で、心筋虚血オッズ比 33%低下(OR , 0.67 , 95% CI, 0.51 - 0.87, p-trend = 0.006)

CHD病歴患者で最もこの相関強く (OR, 0.10, 0.03 - 0.39, p-trend ＜ 0.001)
病歴なしの場合は OR 0.80, 95% CI 0.57 - 1.12 p-trend 0.17)

毛髪水銀濃度は心虚血オッズ比増加と相関 (OR, 1.62 95% CI 1.22 - 2.14, p-trend 0.002)

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水銀と心血管リスクの関連性は、冠動脈性心疾患既往有り・無しのサブグループ各々では有意差無しだが、totalでは明確なリスク増加

アンケートならではの分類過誤バイアスの可能性あり

The strengths of our study include the use of serum long-chain omega-3 PUFA and hair mercury, both established biomarkers for fish intake, instead of food-frequency questionnaires, which reduced the bias by misclassification. 

【JAMA論文著者インタビュー】卵及び高コレステロール食品→元通りの監視下栄養へ

radorというのは「監視下」対象とするという意味だろうか？　"under the rador"ってのが、監視できない状況という意味らしいので・・・上記の如く受け止めた


Study Puts Eggs and Dietary Cholesterol Back on the Radar
Jennifer Abbasi　May 8, 2019
JAMA. Published online May 8, 2019. doi:10.1001/jama.2019.4165


観察研究にて、卵摂取量・総食事コレステロールと心血管疾患・死亡率増加の相関性知見により再びコレステロール豊富な卵黄が"旨い殺人犯人”として忌避対象とされ、（卵黄回避の）卵白オムレツ全盛時代に引き戻された

Dietary Guidelines for Americans に基づく、scientific report により｢コレステロールは過剰摂取を懸念する栄養素にあらず｣ というコンセンサスが世間にひろまってた。当時利用可能エビデンスでは｢食事コレステロール摂取と血中コレステロールの適正評価された相関性は認めない｣というものであった。しかし、ガイドラインではコレステロール食をなるべく少なくという反対のメッセージを送ってしまった。

新しい解析は混乱を断ち切るための試みと・・・ Northwestern University Feinberg School of Medicine （シカゴ）心臓病学 John T. Wilkinsは述べている

Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality
Victor W. Zhong, et al.
JAMA. 2019;321(11):1081-1095. doi:10.1001/jama.2019.1572

この論文の著者の意図が分かるJAMAとの対談

JAMA；時が経てば食事コレステロール・卵摂取の考えはいかに変わるのか？

There are also studies suggesting that the risks associated with dietary cholesterol consumption may be differential by different forms of cardiovascular disease, meaning stroke, or heart failure, or coronary heart disease. This has led to considerable confusion and equipoise in the field. I think we still are searching for definitive answers.；(Google翻訳) 食事性コレステロール消費に関連するリスクが、脳卒中、または心不全、または冠状動脈性心疾患を意味する心血管疾患の異なる形態によって異なる可能性があることを示唆する研究もあります。これは、この分野でかなりの混乱と等量性をもたらしました。私たちはまだ決定的な答えを探していると思います。

JAMA：研究の作成法？

Based on that background, we thought that it would be useful to do a high-quality analysis to assess the association between dietary cholesterol and cardiovascular end points and total mortality in a US-based population. We’re also really interested in trying to statistically account for, as best we can, other dietary characteristics that are also associated with dietary patterns that involve high cholesterol intake. Meaning, if you eat, let’s say, 2 eggs a day, but the rest of your diet is all vegetables and is low sodium, do those eggs portend any higher level of cardiovascular disease risk? That’s actually a tricky thing to do. You need large samples and really high-quality phenotyping of what people are eating in order to try to answer those questions. We were also interested in looking at longer time horizons. Because we had a large sample size, and very, very well-phenotyped participants, we were able to get some insights into those questions.：その背景に基づいて、食事ベースのコレステロールと心血管のエンドポイントとの関連性および米国を拠点とする人口の総死亡率を評価するために高品質の分析を行うことが有用であると考えました。私たちができる限り多くのコレステロール摂取量を含む食事パターンに関連する他の食事の特徴を統計的に説明しようとすることにも私たちは本当に興味があります。つまり、1日に2個の卵を食べるとしますが、残りの食事はすべて野菜で低ナトリウムであるため、これらの卵は何らかの高レベルの心血管疾患のリスクを予見しますか？それは実際にはやっかいなことです。あなたはそれらの質問に答えることを試みるために大規模なサンプルと人々が食べているものの本当に高品質の表現型検査を必要とします。私達はまたもっと長い期間を見ることにも興味を持っていました。私たちはサンプルサイズが大きく、そして非常によく表現された参加者を持っていたので、それらの質問への洞察を得ることができました

JAMA：何を学んだか？

Consumption of every additional 300 mg per day of dietary cholesterol was significantly associated with higher risks of incident cardiovascular disease and total mortality. Each additional half an egg consumed per day was significantly associated with a higher risk of incident cardiovascular disease and mortality as well. However, the association between eggs and cardiovascular disease and mortality was attenuated when we adjusted for the cholesterol intake of the diet. But when we adjusted for overall diet quality, the association persisted. [Editor’s note: Diet quality was based on the Alternate Healthy Eating Index 2010, which assesses how well a set of foods aligns with key recommendations of the Dietary Guidelines for Americans.]：

1日当たり300mgの食事性コレステロールの追加摂取は、偶発的な心血管疾患のリスクの増加と総死亡率と有意に関連していました。 1日に消費される卵の半量ずつの増加は、偶発的な心血管疾患および死亡率の高いリスクとも有意に関連していました。しかしながら、我々が食事のコレステロール摂取量を調整したとき、卵と心血管疾患と死亡率の間の関連性は減弱しました。しかし、全体的な食事の質を調整しても、関連性は持続しました。 ［編集者注：食事の質は代替健康食事指数2010に基づいており、これは一組の食品がアメリカ人の食事ガイドラインの主要な勧告とどの程度整合しているかを評価する。]

JAMA：私たちが話している効果はどれほど大きいのでしょうか。

It’s fairly modest. The absolute differences in mortality and cardiovascular disease risks that we saw for dietary patterns that involve higher cholesterol intake ranged between about 1% and 4% over 17.5 years of follow-up.：それはかなり控えめです。より高いコレステロール摂取量を含む食事パターンについて我々が見た死亡率と心血管疾患リスクの絶対差は、17。5年の追跡調査で約1％から4％の範囲でした。

JAMA:多くの被検者は1日コレステロール摂取 300mg以上、あるいは卵半分量摂取する人はこの研究では少なかった。コレステロール平均摂取量は285 mgで卵1/3であった。多くの国民にとってリスクを強調する必要があるのか？

The estimate of average dietary cholesterol intake in the United States is somewhere around 290 mg per day. So the sample that we have is probably fairly representative of what’s going on in the United States. But I don’t think you can go from these data to saying there’s a threshold of cholesterol consumption below which there is no increase in risk. I don’t think we can really answer that question based on these data.：米国の平均食物コレステロール摂取量の推定値は、1日当たり290 mg前後です。ですから、私たちが持っているサンプルは、おそらくアメリカで何が起こっているのかをかなりよく表しています。しかし、私はあなたがこれらのデータからコレステロールの消費の限界があると言うことに行くことができると思いませんそれ以下ではリスクの増加はありません。これらのデータに基づいてその質問に本当に答えることはできないと思います。

JAMA:被検者のベースライン脂質レベルも問題。リスク増加は既に高コレステロール血症の場合のみリスク増加ですか？

I’m going to flip that on its head. The risks were not seen in people with very low cholesterol at baseline.；真逆にしてみる。ベースラインの非常に低いコレステロールの対象者ではリスクが観られない

JAMA:違いは？

We defined low-density lipoprotein (LDL) cholesterol as less than 70 mg per deciliter, which is actually a very low LDL cholesterol concentration. Only 1% to 3% of individuals have LDL cholesterol that is that low without medication use. If you looked at a dietary pattern with higher [dietary] cholesterol in that albeit small subgroup, we did not see the associations with cardiovascular disease and mortality. In a subgroup that small you could lose power to detect an association that could be there. Another possibility is that people with cholesterol levels that low may be biologically different than the rest of us.：　低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールを1デシリットルあたり70 mg未満と定義しました。これは実際には非常に低いLDLコレステロール濃度です。 LDLコレステロールがあるのは1〜3％にすぎません。これは薬を使わなくてもそれほど低いということです。 あなたがその小サブグループにもかかわらずより高い[食事]コレステロールの食事パターンを見たならば、我々は心血管疾患と死亡率との関連を見ませんでした。 それほど小さいサブグループでは、そこにいる可能性のある関連付けを検出する力を失う可能性があります。 もう一つの可能性は、コレステロール値が低い人々が私たちの他の人々と生物学的に異なるかもしれないということです。

JAMA:一般の人々は、卵とコレステロールを弾いていると彼らが感じることに、混乱していて不満を感じています。 そのように感じている人たちにどう思いますか？

When thinking about diet I think we should focus on what we know is good. I’m not aware of any studies that suggest there’s any harm with eating a diet that is mostly composed of plants. Similarly, consumption of modest amounts of whole grains is healthy. There are also other foods that we know are not good for you to consume regularly, which are high-sodium foods or foods rich in simple carbohydrates. And we have a lot of data that trans fats should be avoided all together.：ダイエットについて考えるとき、私たちは自分が知っていることが良いことに焦点を合わせるべきだと思います。 大部分が植物で構成されている食事を食べることに害があることを示唆する研究は知らない。 同様に、少量の全粒穀物の摂取は健康的です。 高ナトリウム食品や単純な炭水化物が豊富な食品など、定期的に摂取するのに適していないことがわかっている他の食品もあります。 そして、私達はトランスファットが一緒に避けるべきである多くのデータを持っています。

JAMA:好奇心からの質問ですが、あなたは週に何個卵を食べますか？ 

I eat about a whole egg every other day. When I make omelets I use one whole egg and then egg whites for the rest. And I try to eat lots of fruits and vegetables.；私は一日おきに全卵を食べます。 私がオムレツを作るとき、私は1つの全卵を使い、次に残りの卵白を使います。 そして私は果物や野菜をたくさん食べるようにしています。

関連：https://kaigyoi.blogspot.com/2019/03/blog-post_57.html

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日本人は卵摂取量が多く、さらに多い地域のある

故に、制限せずという今までの考えが間違いだったのだろうか？

ASCENT-COPDトライアル：アクリジニウム：高心血管リスク患者への有効性と安全性

aclidiniumって、ほんとは、アクリヂニウムのはずだが、なぜか、アクリジニウム・・・ってことでいつまでも覚えられない。

LAMA/LABAの心毒性に関してもLVEDV減少など有益性の報告が最近目立つ（CLAIM)が、高リスク患者ではどうか？
LAMAで高リスク患者についての安全性有効性検証


序文：例によってGoogle翻訳

COPDによる死亡の約3分の1が心血管疾患によるもので、心血管罹患率のリスク増加と関連しています。
長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）はCOPD患者の維持気管支拡張に広く使用されているが、それらの心血管の安全性をめぐる論争がある。
いくつかのメタアナリシスおよび疫学的研究により、短時間作用型ムスカリン拮抗薬（SAMA）またはLAMAのいずれかによる治療後の心血管イベントのリスク増加が実証されています。対照的に、LAMAチオトロピウムの大規模臨床試験では、主要な有害な心血管イベント（MACE;心血管死、致命的でない心筋梗塞、および致命的でない脳卒中の複合）の増加は実証されていません。現在のデータは、COPD患者における脳卒中、心筋梗塞、またはチオトロピウムに関連した死亡のリスク増加を裏付けるものではありません。この矛盾は、重大な心血管疾患を持つ患者は通常UPLIFT試験などの臨床試験から除外されるため、ある程度説明することができます。 

アクリジニウムの短期試験では、3〜6ヵ月の治療後にプラセボと比較して年間の増悪率が低下していることが実証されていますが、6ヵ月以降は確立されていません。
この背景を考慮して、今回のトライアルの2つの目的は、心血管疾患既往および高リスク心血管疾患患者COPD患者におけて、MACE（プラセボに対する非劣性）およびCOPD増悪（プラセボに対する優位性）に対する1日2回400μgの臭化アクリジニウムの影響効果を評価すること

【問題】 慢性閉塞性肺疾患 (COPD)で高心血管リスク状態で、　アクリジニウム臭化物 400 μg1日2回投与にてMACE増加し、COPD急性増悪減少するか？

【所見】COPD、高心血管リスク患者 3589名のランダム化研究にて、推定MACEハザード比 (アクリジニウム vs プラシーボ） 3年間にて 0.89 ; 1-side 97.5% CI 1.23で非劣性境界 1.8を超えない。COPD中等度/重度急性増悪に関しては、初年度推定発生率比(アクリジニウム vs プラシーボ)にて 0.78で統計学的に有意

【意義】対プラシーボでのアクリジニウムはCOPD急性増悪を減少し、MACEの劣性リスクを生じなかった。


Effect of Aclidinium Bromide on Major Cardiovascular Events and Exacerbations in High-Risk Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
The ASCENT-COPD Randomized Clinical Trial
Robert A. Wise, et al.
JAMA. 2019;321(17):1693-1701. doi:10.1001/jama.2019.4973

米国FDA：日焼け止めの血中移行安全性懸念

米国FDFAは日焼け止め活性成分の全身吸収を 0.5 ng/mL未満とし、安全性懸念から全身発癌性、付加的に発生及び生殖研究を含む非臨床的毒性学評価なされるべきであるとしている。

生後6ヶ月齢から使用され生涯にわたりかなりの回数・相当量使用される。適度使用でも1日にグラム単位で使用されるが、その割に、全身暴露について知られていない。
低吸収率、例えば 0.1%出さえ 1日mg単位の吸収があり得る

US Food and Drug Administration (FDA) guidance
“Guidance for Industry: Nonprescription Sunscreen Drug Products Safety and Effectiveness Data” (sunscreen guidance) ”に記されたのは 0.5 ng/mL未満レベルで適正遂行毒性評価がその潜在的危険性について検討されてない。

有効成分（アボベンゾン、オキシベンゾン、オクトクリレン、およびエクアムスレール）の全身曝露評価目的


実際の商用的製品による予備的調査

最大使用条件下での日焼け止めの活性成分の最大血中濃度
24名の健康被検者のRCTで4つの商用利用可能な日焼け止め製品






Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients
A Randomized Clinical Trial
Murali K. Matta,  et al.
JAMA. Published online May 6, 2019. doi:10.1001/jama.2019.5586



最大血中濃度幾何平均(変動係数)として活性成分avobenzon は
2つのスプレー商品、1つのローション、一つのクリームで各々 4.0 (変動係数 60.9%), 3.4 (77.3%), 4.3 (46.1%), 1.8 (32.1%) ng/mL

oxybenzoneについて、スプレー1 209.6 ng/mL (66.8%)、spray 2  194.9 ng/mL,　ローション  169.3 ng/mL (44.5%)

octocryleneについて、spray 1  2.9 ng/mL (102%) 、splay 2  1, 7.8 ng/mL (113.3%) 、ローション 5.7 ng/mL (66.3%) 、クリーム  5.7 ng/mL (47.1%)

ecamsuleについて、クリーム  1.5 ng/mL (166.1%)

day 1に4回使用後全商品で全身濃度 0.5 ng/mLを超えた

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最も紫外線が気になる時期

睡眠薬 Z-drug：アモバン、マイスリー、ルネスタなど 夢遊病など警告

Z系睡眠薬（“Z-drug”：英語表記した場合に頭文字にZが多い非BZDの通称）と言われる非BZDのゾルピデム（マイスリー®），ゾピクロン（アモバン®），エスゾピクロン（ルネスタ®），ザレプロン（国内未承認薬）への警告


ルネスタ( エスゾピクロン eszopiclone)やZaleplonは比較的稀だが
マイスリー(ゾルピデム　zolpidem）で約70の重大イベント

米国FDAが"boxed warning"要求
稀だが重大な影響、夢遊病、夢遊運転、非覚醒での活動を生じ、死に至る場合もあると警告

 rare but serious injuries have happened with certain common prescription insomnia medicines because of sleep behaviors, including sleepwalking, sleep driving, and engaging in other activities while not fully awake. These complex sleep behaviors have also resulted in deaths. These behaviors appear to be more common with eszopiclone (Lunesta), zaleplon (Sonata), and zolpidem (Ambien, Ambien CR, Edluar, Intermezzo, Zolpimist) than other prescription medicines used for sleep.

マイスリー、ルネスタ、Zaleplonによる"complex sleep behavior"経験例には十分注意を

FDA adds Boxed Warning for risk of serious injuries caused by sleepwalking with certain prescription insomnia medicines
FDA Drug Safety Communication
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-adds-boxed-warning-risk-serious-injuries-caused-sleepwalking-certain-prescription-insomnia

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マイスリー錠、アモバン錠等は非ベンゾジアゼピン系薬剤であるが、非ベンゾジアゼピン系薬剤で、ベンゾジアゼピン受容体作動薬となり、12ヶ月以上使用では原則減算対象

COPD:LABA/LAMAデュアル製剤による肺血流・換気への効果

CLAIMでLABA/LAMAのデュアル気管支拡張剤での過膨脹減少による左室拡張終末期容積と心拍出量改善効果示されたが、気道系の肺機能・構造変化とは別に肺微小血管の構造・機能への効果はどうか？

COPDによるPMBF(肺内微小循環）減少は、COPDで著しい血流減少と肺内実質毛細血管減少があり、臓器障害や気腫発症とも関連する現象と考えられる

PMBFと局所換気への効果示され、薬剤効果の新たな側面が示された

Effect of Indacaterol/Glycopyrronium on Pulmonary Perfusion and Ventilation in Hyperinflated Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (CLAIM). A Double-Blind, Randomized, Crossover Trial
 Jens Vogel-Claussen , et al.
AJRCCM Vol. 199, No. 9 | May 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201805-0995OC     
PubMed: 30641027



CLAIM studyでインダカテロール/グリコピロニウム(IND/GLY)のdual 気管支拡張剤で過膨脹減少にて左室拡張終末期容積と心拍出量改善を示した
肺内微小循環(pulmonary microvascular blood flow : PMBF)がCOPDで低下するが、肺過膨脹減少によりどうなったか？

62名を 14日間IND/GLY投与→プラシーボ投与と、逆順のプラシーボ→IND/GLY群にランダム割り付け
ウォッシュアウト期間14日間, per-protocol解析
MRI測定で、全体(P=0.006)及び局所PMBF (P values for individual lobes were between 0.004–0.022)でIND/GLY (vs プラシーボ）有意改善
局所的換気に関しては対プラシーボでIND/GLYで non-/hypo-ventilated lung tissueのventilation defect percentage (VDP) 12.4%の相対的減少(カットオフ 0.075 regional ventilation, P=0.0002)で、局所換気変動係数;COV)は15.7%対プラシーボ比較でIND/GLYで減少　(P<0 .0001="" p="">

分散:dispersionの指標 として、COV : coefficient of variation　標準偏差/平均


 Magnetic resonance image (MRI) of pulmonary microvascular blood flow and regional ventilation following treatment with placebo and indacaterol/glycopyrronium in one patient

プラシーボ→IND/GLY治療シークエンス　PMBFと局所換気評価
70歳：拡張剤使用前 残気量　%pred. 188%、FEV1 %pred. 29%
A) PMBF 19.1 ml/min/100 ml lung volume at Visit 5 following placebo.
B) PMBF 37.2 ml/min/100 ml lung volume at Visit 7 following IND/GLY.
C) Regional ventilation 0.05 at Visit 5 following placebo.
D) Regional ventilation 0.07 at Visit 7 following IND/GLY.PMBF: pulmonary microvascular blood flow

低炭水化物制限食は心房細動発生リスク増加の可能性

低炭水化物制限食は短期間で減量をもたらすので人気があるわけだが、心血管系への悪影響の懸念あり、PURE( (Prospective Urban‐Rural Epidemiology) Study) 5大陸18ヶ国、135,335名の検討では炭水化物食増大ほど総死亡率は高いが、心血管疾患（卒中、心不全）リスクや心血管死亡率とは関連しなかった。ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) Studyでは、炭水化物摂取と総死亡率のU字型相関あり、心血管死亡率では相関性認めず。


低炭水化物食は減量を目的とするなら可だが、心血管イベント抑制を目指すのに使用する意義には疑問

以下、心房細動発生リスク増加の可能性ありとの報告

Low‐Carbohydrate Diets and Risk of Incident Atrial Fibrillation: A Prospective Cohort Study
Shaozhao Zhang , et al.
Journal of the American Heart Association. 2019;8
https://doi.org/10.1161/JAHA.119.011955
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.011955

13,385名（年齢 54.2± 5.8歳)の前向きコホート Atherosclerosis Risk in Communities Studyで心房細動リスクを炭水化物摂取との関連性を多変量Coxハザード回帰モデルで検討


ベースライン（1987年から1989年）　食事調査　中央値22.4年の追跡調査　1,808人（13.5％）　心房細動

traditional リスク要素と他食事要素補正後心房細動発生ハザード比は、エネルギー比率としｔねお炭水化物成分摂取比　1-SD毎 即ち9.4%増加毎、ハザード比としては 0.82


炭水化物を代替するために使用されるタンパク質または脂肪の種類とAF発症のリスクとの間の関連を特定できなかった。しかし、全体として、低炭水化物食へのアドヒアランスと偶発的なAFのリスク増加との間には関連性があり、炭水化物に代わるタンパク質や脂肪の種類に関係なく関連。