重大出血の関連：糖尿病の有無がむしろ独立した要素 アスピリンの有無に関連せず・・・

アスピリンの乱用と言えるのかもしれない現状の一方、上部消化管出血だけで無く、頭蓋内出血リスク増加に関わるのではないかと危惧がある。

出血イベントにおける、アスピリン使用と糖尿病の関係を検討。
 

検討結果は、アスピリン使用は重大胃腸・脳出血エピソード増加と有意に関連。だが、糖尿病の重大出血リスク増加はアスピリンと関連せず、糖尿病という要素が、単独に、重大出血イベントと関連するという報告。

相加作用は認められてないようで、アスピリン投与に影響をあたえるものではないかもしれないが、 糖尿病患者に於けるリスク配慮上影響をあたえるかもしれない知見が加わった。


心血管イベント中等度・高度リスクの場合推奨されている。ADAでは糖尿病・心血管疾患既往ない場合で、10年心血管イベントリスク10％を越え、出血リスクの無い場合に推奨している。出血性イベントは1000人年あたり1名とう観察研究があり、７０歳を越えると増加する。さらに、ATC共同研究では、糖尿病事例での頭蓋内出血増加が示唆されていた。



Association of Aspirin Use With Major Bleeding in Patients With and Without Diabetes
Giorgia De Berardis, et. al.
JAMA. 2012;307(21):2286-2294.

低用量アスピリン　186425、非使用　186425

5.7年フォローアップ中央値
出血イベント年間総頻度は、1000名人年対　アスピリン使用者　5.58 (95% CI, 5.39-5.77) 、　非使用者　3.60 (95% CI, 3.48-3.72)(incidence rate ratio [IRR], 1.55; 95% CI, 1.48-1.63).

アスピリン使用は多くのサブグループ群で重大出血リスクと相関するが、糖尿病では相関しない　(IRR, 1.09; 95% CI, 0.97-1.22)


アスピリン使用と関連せず、糖尿病という要素が重大出血リスク増加と独立して相関　(IRR, 1.36; 95% CI, 1.28-1.44)

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Figure 2. Cumulative Proportion of Patients Developing Major Bleeding Events During Follow-up According to Diabetes Status and Aspirin Use

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電話による認知行動療法（T-CBT)は、対面CBTに基本的には非劣性、だが、アドヒアランスのため効果が劣る ・・・ 代替的使用としての価値

 日本では、心理療法のデリバリーの質・量とも乏しいので比べられないが、序文に、多くのうつ病患者は抗うつ薬より心理療法を好むが、アクセス障害が治療予 約や遂行を妨げることとなるとされる。電話が治療デリバリー媒体として存在するが、対面(face-to-face)治療にくらべその有効性不明と書かれ ている。


Effect of Telephone-Administered vs Face-to-face Cognitive Behavioral Therapy on Adherence ～ Therapy and Depression Outcomes Among Primary Care PatientsA Randomized Trial
David C. Mohr, et. al.
JAMA. 2012;307(21):2278-2285. doi:10.1001/jama.2012.5588

telephone-administered cognitive behavioral therapy (T-CBT) と、対面CBT　18回セッションの比較

プライマリアウトカムは、治療終了（１8週）での脱落 (completion vs noncompletion)
セカンダリアウトカムは、Ham-DとPHQ-9によるmasked interviewer-rated depressionのスコア


中断率は、T-CBT少ない　T-CBT (n = 34; 20.9%) vs 対面CBT (n = 53; 32.7%; P = .02)
両治療群とも有意にうつスコア改善　(P < .001)

Ham-D、PHQ-9において、治療後の有意差なし　(P = .22、　P = .89)

ITT治療後effect sizeは、  Ham-D  d = 0.14 (90% CI, −0.05 ～ 0.33)、 PHQ-9 d = −0.02 (90% CI, −0.20 ～ 0.17)

両結果とも劣性下限 d=0.41で、T-CBTの対面CBTに対する非劣性が示された。

6ヶ月後フォローアップではうつ有意減少継続する（P<.001)が、対面CBTの方は有意にT-CBTよりうつ少ない（Ham-D）　(difference, 2.91; 95% CI, 1.20-4.63; P < .001、PHQ-9 (difference, 2.12; 95% CI, 0.68-3.56; P = .004)。

結論としては、T-CBTは、当初、対面CBTに非劣性であるが、アドヒアランスが悪く、結果的にはうつ症状軽減効果減弱する。故に、代替的な使用は正当化されるだろう。


CBT無視の医療流布している日本では、当面、日本各地・津々浦々でface-to-face　CBTなんて
不可能だろうから、電話ベースのCBTを出来る制度を積極的に導入してはどうか？

ドイツSepNet研究 重度敗血症：予後、２種類が1種類に勝るとは言えない

緑膿菌敗血症で併用に効果有りと言うことで、特定のガイドライン上併用が勧められていたが、その根拠は今一つであった。

これは、 メロペネム＋キノロン系併用　ｖｓ　メロペネム単独比較


ONLINE FIRST
Effect of Empirical Treatment With Moxifloxacin and Meropenem vs Meropenem on Sepsis-Related Organ Dysfunction in Patients With Severe SepsisA Randomized Trial ONLINE FIRST
Frank M. Brunkhorst,  et. al.
for the German Study Group Competence Network Sepsis (SepNet)
JAMA. 2012;():1-10. doi:10.1001/jama.2012.5833

早期適切な抗菌治療は重症敗血症に関連する死亡率を低下する。
作用機序の異なる少なくとも2剤以上のempirical治療の役割に関する報告

メロペネム(1g、8時間おき)+モキシフロキサシン(400mg、24時間毎；日本では内服剤型しか販売されてない) vs メロペン単独(1g、8時間おき)

主要アウトカムは、臓器障害程度(平均日々総Sequential Organ Failure Assessment [SOFA] score(0-24点、スコア高値ほど重症) 14日間
セカンダリアウトカムは、28日、90日総死亡率、生存者90日間フォロー


551名の評価患者において、平均SOFAスコアに差認めず(併用 8.3点 95%信頼区間 7.8-8.8点 vs 単独 7.9点;95%CI  7.8-8.4点)(P=0.36)

28-、90-日死亡率も統計学的差認めず

28日まで、併用 66名s (23.9%; 95% CI, 19.0%-29.4%) 、単独 59名死亡 (21.9%; 95% CI, 17.1%-27.4%) (P = .58)

90日まで、併用 96 (35.3%; 95% CI, 29.6%-41.3%) 死亡、 単独 84 死亡 (32.1%; 95% CI, 26.5%-38.1%)(P = .43)

他種類の抗生剤組み合わせはどうか？　気になるところだが・・・

慢性気管支炎急性増悪：痰の色と細菌感染の関連 ；膿性痰・呼吸苦より意義大きい

痰の色と細菌感染の関連

喀痰の色、特に、緑・黄色は、病的細菌感染の予測要素であり、膿性痰や呼吸苦の存在より、予測的意義が大きい。しかし、必ずしも抗生剤治療の要素であるとは限らないと書かれている。

Sputum colour and bacteria in chronic bronchitis exacerbations: a pooled analysis
Marc Miravitlles,et. al.
Eur Respir J 2012 39:1354-1360

喀痰試料　4089のうち、4033で色報告
1898（46.4％）で、培養陽性
緑・黄色喀痰は細菌を有する可能性（58.9％、45.5％）
透明喀痰では18％、赤褐色では39％培養陽性

陽性培養要素は喀痰の色が最も強い推定要素で、他、喀痰の膿性、呼吸苦増加、男性、熱のなさ

喀痰の色が緑・黄色　ｖｓ　白色では、感度94.7％、特異度15％の細菌感染

以前は、P痰、M痰としつこく記載させてた気がする・・・
http://www.nmckk.jp/pdf.php?mode=puball&category=JJCD&vol=24&no=7&d1=2&d2=2&d3=2

個別長軸的研究メタアナリシス：抗うつ薬治療と自殺の関係は無い！ ・・・ という結論

我々は、まともな個別的長軸的検討をせずに、抗うつ薬と自殺関連指標について、ぐちゃぐちゃ言っていたことになる。

抗うつ薬と自殺念慮・行為の関係はシロ！ という話


小児や若者での抗うつ薬と自殺念慮や行為との関係について、FDAはblack box警告をしている。
若年者に関して標準評価法を用いて抗うつ薬の安全性を評価したメタアナリシス


Suicidal Thoughts and Behavior With Antidepressant TreatmentReanalysis of the Randomized Placebo-Controlled Studies of Fluoxetine and Venlafaxine
Robert D. Gibbons et. al.
Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2048



フルオキセチンに関する１２の成人、４つの高齢者、４つの若年者RCT、　塩酸ベンラファキシンに関する２１成人トライアル

 Children's Depression Rating Scale–Revised and the Hamilton Depression Rating Scaleと自殺気と・自殺副事象イベントを９１８５名で解析

フルオキセチンとベンラファキシンは成人・高齢者において自殺念慮・行為を減少させる
この予防効果は、治療中うつ症状減少によるもの

若年者では、うつ治療反応にかかわらず、自殺念慮・行為へ、有意な影響は みられず
服薬若年者での自殺リスク増加のエビデンス認められず

知る限り、これが大規模発表・未発表研究からの長軸個別レベルデータを用いたうつ症状への介入的役割を調査した抗うつ薬治療中うつ患者で自殺念慮・行為についての最初の研究である。

成人・高齢者　フルオキセチンとベンラファキシン塩酸　うつ重症度補正自殺リスク
実線：対照、破線：治療患者

各種がん：抗ＰＤ－１抗体治療の安全性・有効性

遅ればせながら、先週のＮＥＪＭの要約

癌免疫治療として、一つの方向性が提示されたと思う。ＡＳＣＯでも関連演題が四件報告され、マーケットも反応しているようだ。抗PD-1（BMS-936558/ONO-4538）は、抗PD-1（BMS-936558/ONO-4538）として小野製薬と共同開発という形になっている。



Ｔ細胞で発現される抑制性受容体である、 programmed death 1 (PD-1)をblockadeすることで免疫的抵抗性を克服させることをめざす、抗腫瘍性と安全性評価 報告（BMS-936558,）

Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer
Suzanne L. Topalian, et. al.
N. Engl. J. Med. June 2, 2012 (10.1056/NEJMoa1200690) 

２９６名の患者（進行メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、castration治療低抗前立腺がん、腎細胞がん、直腸結腸がん）
抗ＰＤ－１ 抗体　０．１から１０．０ｍｇ/ｋｇ体重　２週毎
反応は八週間治療サイクル後評価

Ｇｒａｄｅ　３、４副事象は１４％、最大耐容投与量定義づけできず。

２３６名で治療反応評価ｊ可能

全投与量に対する累積治療反応率は、ＮＳＣＬＣ　１８％（１４／７６）、メラノーマ　２８％（２６／９４）、腎細胞癌　２７％（９／３３）

 治療反応は持続性で、一年以上族例は２０／３１

腫瘍内のＰＤ－１・ＰＤ－Ｌ１ pathwayのmodulation発現研究のため、４２名で治療前サンプル採取
ＰＤ－Ｌ－１陰性腫瘍１７名では、客観的治療反応認めず、陽性では３６％（９／２５）反応認めた。

ＰＤ－１の序文中説明

 Programmed death 1 (PD-1) is a key immune-checkpoint receptor expressed by activated T cells, and it mediates immunosuppression. PD-1 functions primarily in peripheral tissues, where T cells may encounter the immunosuppressive PD-1 ligands PD-L1 (B7-H1) and PD-L2 (B7-DC), which are expressed by tumor cells, stromal cells, or both Inhibition of the interaction between PD-1 and PD-L1 can enhance T-cell responses in vitro and mediate preclinical antitumor activity.

ＢＭＪ後顧的コホート；ピオグリタゾンと膀胱癌の関連確認 期間・投与量累積と相関 but 日本ではジェネリック・合剤と製品増加！

２型糖尿病患者において、ピオグリタゾンは膀胱癌頻度増加と関連する。

ＪＡＭＡ誌：　アクトスを安易に使うな！ 2011年 02月 09日
フランス：アクトス投与控えるよう呼びかけ 2011年 06月 10日
アクトスと膀胱癌の関連性報告 2011年 05月 19日

昨年のこの騒ぎが無かったかのように、後発品めでたく大量出現＆合剤出現

一方、｢フランスでは販売禁止取り消し｣と製薬側は火消しに懸命


この薬剤でなければいけないというエビデンスでもあれば別だが・・・あえて臨床医として使う必要有るのだろうか？体重増加的に働き、浮腫をもたらす薬剤。


The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study BMJ 2012; 344

nested case-control analysisによる後顧的コホート研究

ＧＰ研究データベースに関係するＵＫの６００ＧＰ

２型糖尿病のコホート（１９９８年１月１日～２００９年１２月３１日）

１１５７２７名の経口血糖降下剤使用者を含むコホートで、４膀胱癌を有すると診断された患者　４７０名（１０万人年あたり　８９．４）

マッチ化対照　６６９９名で、一年超フォローアップ膀胱癌症例は３７６名

全体から、ピオグリタゾン使用歴は、膀胱癌率増加と相関 　 (rate ratio 1.83, 95% 信頼区間1.10 ～ 3.05).

この率は、使用期間増加と共に増加。 ２４ヶ月を超す使用の場合最も多く（１．９９、１．１４－３．４５）で、累積２８０００ｍｇで多い（２．５４，１．０５－６．１４）