ADA2015で発表の新しいメタアナリシス：SU剤は死亡率を増加させない？

2型糖尿病・第一選択　SU剤でメトホルミン比、死亡率　6割増加 http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/09/2su6.html

・・・など、SU剤へ安全性疑念は根深い

しかし、それと反するメタアナリシス報告


Sulfonylureas are not associated with increased mortality: Meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials.
American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions;
June 6, 2015; Boston, MA. Abstract 16-OR
Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, et al.
http://app.core-apps.com/tristar-ada15/abstract/160858d53930b598d64b10f39308a7de


２型糖尿病患者のSU剤使用は原因死あるいは心血管死亡率を必ずしも増加させない・・・というメタアナリシス
加えて、抗糖尿病治療薬で卒中や心筋梗塞リスク増加も見られない

種々SU剤解析で、glipizideによる全原因・心臓血管死統計学的優位増加が示されてきた、しかし、患者数や臨床的イベント数少ないサブグループ解析がなされ解析に注意が必要とされてきた。
Radosは、SU剤は安価で、先進国でも患者の約３０％でまだ使われているし、より貧しい国々ではその頻度は高い。
UKPDSはメトホルミン＋SU剤治療患者において死亡率低下が示されたが、その後、相反する結果が示されていた。

４７のランダム対照化臨床トライアル、５２週超、３万７千６５０名の最新解析
SU剤、あるいは２nd lineの治療は必ずしも総死亡リスク増加と相関しない(odds ratio [OR] 1.12; 95% CI 0.96–1.30) という結果であり、心血管死亡率増加と相関しない　 (OR 1.12; 95% CI 0.87–1.52)）。
同様に、SU剤と、心筋梗塞・卒中リスクと有意相関認めない。

有害性根拠がないにしても、SU剤の安全性は確立しているとは言えない。


Q&Aセッション中の　Dr Stephan Jacob (Cardiometabolic Institute, Villingen-Schwenningen, Germany) は同様のメタアナリシスを行い、SU剤は全原因・心臓血管死のリスク増加を認めたことと比較
・19 cohort and observational registries with 551,912 patients.
・13 studies reporting all-cause mortality, patients treated with sulfonylureas alone or in combination treatment had a 92% increased risk compared with those who received treatment with a nonsulfonylurea.
・In five studies, individuals treated with sulfonylureas alone or in combination had a nearly threefold increased risk of cardiovascular mortality (OR 2.72; 95% 1.95–3.79)

これは、Solidデータを含まないということで問題との話

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問題の先生の講演聞いたが、SGLT2への安全性への真摯な証拠もなく、抗糖尿病薬全般に危険なものだからこの薬剤だけを特別視すべきでない。製薬メーカー側の都合だけを主張する始末・・・　なんだかなぁ

新知見：中枢神経内のリンパ・システム

中枢神経特性の一つは、古典的リンパ（還流）系に存在しないことである。中枢神経系は髄液内で関与するコンスタントな免疫サーベイランスの安定化の役割有るが、免疫細胞の中枢神経系への出入りに関するメカニズムは不明だった。
髄液中のT細胞のGatewayについて、硬膜静脈洞(dural sinus)に配列する機能的リンパ管を三井だし、この構造はリンパ系内皮細胞の分子学的hallmarkを有し、深部脳内リンパ節に繋がる。

中枢神経内にリンパシステム無しとしていた従来の概念を覆す発見となった


Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels
Antoine Louveau, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14432


Eurekalert解説記事
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-06/uovh-mlf052915.php


アルツハイマー病や多発性硬化症など神経免疫相互作用の関わり解明にかなりの前進と評価

COPD: スタチンは、気道炎症のアクセルを弱め、ブレーキをかける働き

スタチンは免疫調整作用があり、COPD治療での臨床的ベネフィットの可能性が示唆されてきている。COPD患者でのIL-17/IL-10不均衡改善効果が喘息患者同様にみられるか？


シンバスタチンは、気道のIL-17A/IL-10不均衡を改善し、喀痰マクロファージを減少したが、COPD患者の好中球数には影響を与えなかった



Simvastatin suppresses airway IL-17 and upregulates IL-10 in patients with stable COPD
Kittipong Maneechotesuwan,  et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.14-3138

方法

安定COPD患者30名を二重盲検ランダム化対照交差割り当て
・シンバスタチン20mg/日
・バッチ化対照
4週間の洗い出し期間を設け4週毎投与
プライマリアウトカムは、誘発喀痰中Th17サイトカインと、インドールアミン酸素添加酵素（Indoleamine 2,3-dioxygenase: IDO）
セカンダリアウトカムは、喀痰中炎症精細胞、FEV1、CAT症状スコア

 結果

4週後、IL-17A、IL-22、IL-6、CXCL8濃度有意減少 

一方、IL-10濃度、IDO mRNA発現 (fold change) 、IDO活性(kynurenine/tryptophan 比)はシンバスタチンでプラシーボ比較にて著明増加 

プラシーボ比較のシンバスタチンで、喀痰マクロファージ絶対数、マクロファージ比率、CATスコア減少 (差平均 –0.16 ×10⁶　p=0.004; –14.1%, p = 0.004 ; -14.1%, p < 0.001、　-3.2, p=0.002)

他の臨床的アウトカムは両群で同等

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IL-17産生CD4＋T細胞（Th-17細胞）は自己免疫疾患において主要病原細胞でもある。IL-17は主に活性化T細胞より産生され、繊維芽細胞や上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージなど種々の細胞に作用して、炎症性サイトカインやケモカイン、細胞接着因子など、種々の因子を誘導して炎症を誘導する。IL-10は受容体を介してFoxp3+ regulatory T 細胞産生(regT)を促進する。

スタチンは、気道炎症のアクセルを弱め、ブレーキをかける働きってことになるのだろうか？

Systematic viral epitope scanning (VirScan)：ヒト血清で、一発で、抗ウィルス抗体全体を評価

一滴の血液で、一発で、抗ウィルス抗体全体を評価することでができ、従来の特異的抗体では検出できないレベルの瘢痕をも検出できる。Stephen Elledge 教授（Harvard University Medical School US）が、開発。

ウィルス感染と関連性が明らかでなかったさまざまな疾患でのウィルス感染との関連性も明らかになる可能性をもつ、かなり注目される技術である。

Game Changerともいうべき新技術・・・


Comprehensive serological profiling of human populations using a synthetic human virome
George J. Xu , et. al.
Science 5 June 2015: 　Vol. 348 no. 6239




Systematic viral epitope scanning (VirScan)

COPD入院患者：経口栄養補助食品にて入院日数減少、入院コスト減少、再入院確率減少

 oral nutritional supplementation (ONS)

Loch H. et al. Introductory to the ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Terminology, Definitions and General Topics.  Clin Nutr 2006; 25:180–186.

Oral nutritional supplements (ONS) Supplementary oral intake of dietary food for special medical purposes in addition to the normal food. ONS are usually liquid but they are also available in other forms like powder, dessert-style or bars. Synonyms used in literature: sip feeds. 

http://espen.info/documents/engeneral.pdf

・・・というのが、経口補助食としてのONSの定義


Effect of Hospital Use of Oral Nutritional Supplementation on Length of Stay, Hospital Cost, and 30-Day Readmissions Among Medicare Patients With COPD
Julia Thornton Snider,et. al.
Chest. 2015;147(6):1477-1484. 

COPD診断された65歳以上で、ONSを提供された入院とPropensity-Scoreマッチさせ検討
ONS入院　1万322と、非ONS入院　36万8097、1対1対応作成

非補正比較では、ONS使用は、入院滞在期間延長　 (8.7 days vs 6.9 days, P ＜0.0001)し、入院コスト増加させ　($14,223 vs $9,340, P ＜0.0001)るが、再入院率を減少させる　(24.8% vs 26.6%, P =0.0116)

しかし、インスツルメント(操作) 変数解析では、ONS使用にて入院滞在期間1.9日間(8.8日間→6.9日間、21.5％)減少 (P ＜0.01);。入院コスト　＄1570(＄12，523→＄10，953、12.5％)減少 (P ＜0.01)。30日内再入院確率13.1％減少　（0.34　→　0.29） (P ＜0.01)

インスツルメント変数解析では、傾向スコア解析で調整できない未測定交絡要素調整可能という利点があるそうで・・・

結局は、前向き検討が必要と思うけど・・・

肥満喘息成人：減量で気道過敏性、喘息重症度、喘息コントロール、肺機能、QOL改善と良いことだらけ・・・

平均BMI　45.7　という日本人では信じられない肥満なので、そのまんま、日本で適応して良いものか・・・

Effects of Weight Loss on Airway Responsiveness in Obese Adults With Asthma: Does Weight Loss Lead to Reversibility of Asthma?
Smita Pakhale , et. al.
Chest. 2015;147(6):1582-1590. doi:10.1378/chest.14-3105

背景:  肥満と喘息に関して共に疫学上増加が見られ重大な公衆衛生関心事である。喘息・肥満関連性は広く研究はされているが、減量の喘息重症度への影響は気道過敏性測定という面では関心が向けられていない。この研究目的は減量にて喘息を有する肥満成人の喘息重症度を軽減するかの検討

方法:  前向き、対照化、平行群研究で、喘息22名の肥満登録者（18歳〜75歳、BMI　32.5以上、AHR：FEV120％低下メサコリン濃度（PC)20<16mg br="">16名の登録被験者を3ヶ月生活行動減量プログラム継続し、対照を6名とした。
プライマリアウトカムは3ヶ月間のAHRの変化。肺機能、喘息コントロール、QOLをセカンダリアウトカムとする。


結果:  研究登録時、被験年齢平均±SDは　44±9歳、　女性　95％、平均BMI　45.7±9.2
3ヶ月後、平均減量体重　減量介入群　16.5±9.9kg、対照群は0.6kg±2.6kg
有意なPC20の改善　（P=0.009)、　FEV1　(P=0.009)、　FVC　（P=0.010)、喘息コントロール　（P　<　0.001)、喘息QOL　（P=0.03）
しかし、対照群では変化無し

身体活動性は介入群で有意に増加するも対照群で増加せず


結論:  肥満・喘息患者での減量は喘息重症度、AHR、喘息コントロール、肺機能、QOLを改善する。これらの知見は、住民での健康的肥満対策を行うことの重要性を示唆する。

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今日入手した、喘息予防・管理ガイドライン2015には

体重コントロールで喘息症状や肺機能を改善することができる（エビデンスB）。肥満による上記気道閉塞や夜間の睡眠時無呼吸を喘息と見誤らないことも重要である（エビデンスC)

とあるが、引用文献は全て日本外！故に、日本人に於けるエビデンスは成書で確認できず

仮説：2型糖尿病病因に黄色ブドウ球菌が関与する ・・・ 今はやりのミクロビオームのお話

2型糖尿病においては、体重増加と肥満がその発症に関わり、黄色ブドウ球菌コロナイゼーション・一過性感染のリスクが高まる。黄色ブドウ球菌のSuperantigenは病原性と関連し、TSST-1が耐糖能異常をもたらす

筆者等は、 S. aureus SAg toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)が、単独もしくはエンドトキシンと組み合わせで、ヒト脂肪細胞内に炎症惹起サイトカインIL-6、IL-8の産生促進効果を示した。


ヒトのミクロビオーム変化の健康への影響が話題だが、黄色ブドウ球菌コロナイゼーション増加や一過性感染というミクロビオームが、TSST-1を開始炎症惹起、Lipolysis、インスリン抵抗性を脂肪細胞で示し、耐糖能異常に関与する

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炎症が2型糖尿病に重要な役割を果たし、肝内・骨格筋・脂肪組織内のインスリン抵抗性を誘導。SAgsが2型糖尿病発症を血中エンドトキシンと併せて、あるいは単独で関与するか検討。


モデル




Chronic Superantigen Exposure Induces Systemic Inflammation, Elevated Bloodstream Endotoxin, and Abnormal Glucose Tolerance in Rabbits: Possible Role in Diabetes
Bao G. Vu, et. al.
mBio vol. 6 no. 2 e02554-14

Chronic exposure to TSST-1 induces impaired glucose metabolism. (A) Blood glucose levels in two groups of rabbits (5/group) over time, as assayed weekly. Statistically significant differences were determined by two-way analysis of variance (ANOVA). (B) Relative pancreatic insulin transcript levels in the same two groups of animals, analyzed immediately after the glucose challenge test at the end of the 6-week experiment. Statistically significant differences were determined by Student’s t test. Error bars show standard deviations.