EMPA-REG OUTCOME研究：SGLT2阻害剤による心血管死抑制効果

広く使われる、現代の糖尿病薬としては初めてではないかと思われるニュースと報道

すでにメーカーよりプレスリリースされていた
EMPA-REG OUTCOME：SGLT2による重大心血管アウトカム改善効果　2015／8／24




Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
Bernard Zinman, et. a.
for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
N. Engl. J. Med. September 17, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1504720


Empagliflozin10mgもしくは25mgとプラシーボ1日1回

プライマリアウトカムは、心血管原因死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中組み合わせ


7020名の患者治療、観察期間中央値3.1年間

プライマリアウトカムは
Empagliflozin群　490／4687
プラシーボ群　282／2333
ハザード比　0.86；95.02％信頼区間　0.74〜0.99；ｐ＝０．０４；優越性


心筋梗塞・卒中では群間差有意でないが・・・
心血管原因死亡率低下：3.7％ vs 5.9% ; Relative Risk Reduction:RRR 38%
心不全入院減少：2.7% vs 4.1% ; RRR 35%
全原因死亡減少：5.7% vs 8.3% ; RRR 32%


セカンダリアウトカム（プライマリアウトカム＋不安定狭心症入院）は有意でない


Empagliflozin群は性器感染増加みとめるも、他の副事象イベントすくない

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糖化ヘモグロビンは、Empagliflozin群で　7.81％、　プラシーボ群で8.16％で、多くは目標値に到達してない。 多国トライアルでベースラインの糖尿病治療や心血管疾患治療などにばらつきがある。

VADT試験、ACCORDでも短期でむしろ増加だったがその後10年ほどで改善した
3年間程度で心血管疾患イベント改善というのはあまりに衝撃的！
 

駆出率低下心不全中枢型無呼吸へのASV：死亡率などプライマリアウトカム悪化

循環器系及び呼吸系の最近の話題

ASVは、中枢型無呼吸症候群に対して有益であるはずだったはず・・・
http://www.me-times.co.jp/book/pdf/Homec1.pdf



だが、実際のトライアルで芳しくない結果が示された


筆者は解釈上
・ブラインド化されてない
・女性登録がすくない
・Preserved　EFの心不全に通用しない


他、使用平均時間12ヶ月後3.4時間で、3割程度が1時間未満という使用率が、結果にどう影響をあたえたか？




Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure
Martin R. Cowie, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1095-1105September 17, 2015
DOI: 10.1056/NEJMoa1506459

Comments open through September 23, 2015




左室駆出率45％以下、AHI　15以上、ガイドラインベースのASV治療と対象としてのガイドラインベースの薬物治療のみを比較した1325名対象

プライマリエンドポイントは、time-to-event analysisで、全原因死亡・延命心血管介入、予定外入院（心不全）

ASV群では、12ヶ月時点での平均AHI　6.6イベント/時間

プライマリエンドポイント発生はASV群と対照群で有意差認めず　 (54.1% and 50.8%; ハザード比, 1.13; 95% 信頼区間 [CI], 0.97 to 1.31; P=0.10). 

全原因死亡率と心血管死亡率は、ASV群でプラシーボ群に比較して有意増加　 (ハザード比　全原因, 1.28; 95% CI, 1.06 to 1.55; P=0.01; 心血管疾患, 1.34; 95% CI, 1.09 to 1.65; P=0.006)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

未発表データを含む検討Restoring Study 329：青年期うつ パキシル治療は無効で自殺と関連する

“restoring invisible and abandoned trials” (RIAT)は、2013年国際的な研究者グループが　未出版・未発表を含みミスリーディング出版修正のため検討された報告



青年期うつ薬物治療のトライアル、SmithKline Beecham’s Study 329 (published by Keller and colleagues in 2001)の再解析




Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence
 BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h4320 (Published 16 September 2015) Cite this as: BMJ 2015;351:h4320


パロキセチンとイミプラミンの有効性は統計学的にも、事前設定プライマリ・セカンダリ有効性アウトカムに対して、臨床的にもプラシーボと比べ有意な差を認めない




HAM-D scoreは、パロキセチン　10.7 (最小自乗) (95% 信頼区間 9.1 to 12.3)、　イミプラミン　9.0 (7.4 to 10.5)、　プラシーボ　9.1 (7.5 to 10.7)ポイント　 (P=0.20).



Fig 3 Differences in HAM-D % responders in study of efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence (table 2 shows numerical values). LOCF=last observation carried forward, MI=multiple imputation




パロキセチン群では、臨床的有意な有害性増加あり、自殺思考・行動、他の重度副事象イベント増加あり、イミプラミン群では心血管障害増加あり




Timing of suicidal and self injurious events in Study 329, Keller and colleagues, and RIAT analysis

ストレス反応とアルツハイマー病：CRFストレス反応はアミロイドβ産生を亢進・・・そのメカニズム

The stress response neuropeptide CRF increases amyloid‐β production by regulating γ‐secretase activity
Hyo‐Jin Park, et. al.
The EMBO Journal (2015) 34, 1674-1686

ストレスがアルツハイマー病リスクに関わる生物学的支柱は十分判明していない。CRF、副腎皮質刺激ホルモン放出因子は、クリティカルなストレス反応メディエータであるが、これがアミロイド-β（Aβ）に影響を与えるか検討

細胞内ではCRF処置でAβ産生増加し、CRF受容体1(CRFR1)とγ-secretase internalizationのトリガーとなる

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/embj.201488795/abstract





Co‐immunoprecipitation研究で、γ｀−SecretaseとCRFR1の関連性が確立し、これはβ-arrestin結合motifで介する。


加え、CRFR１とγ-Secretazeは、lipid raft fractionにco-localizeし、CRF処置依存的にγ-secretase蓄積が生じる。CRF処置は又、in vitro でのγ-secretase活性を亢進し、２つめの受容体非依存性活性化メカニズムであることが判明した。


CRFは、内因性ニューロペプタイドで、直接γ-secretase活性を調整する。意外なことに、CRFR1アンタゴニストもまたAβを増加させる。


γ-Secretaseを介したCRFとAβ増加の集積的関連性がデータで明らかになり、アルツハイマー病リスクをストレスで増加させるメカニズムの考察に役立つこととなる


CRFを直接ターゲットとする事で、アルツハイマー型認知症への治療ベネフィットの可能性、一部にはγ-Secrretaseによる複合的作用を介したAβ42増加症例の可能性も示唆

コーヒーは体内時計への影響を与える

夜、コーヒー１杯吞むと、目が覚め続ける理由は単にカフェインの覚醒作用だけではないようだ。エスプレッソ2杯を就寝３時間前に飲むと睡眠ホルモンメラトニンが40分までに産生され、眠れなくなる。


コーヒー飲用は体内時計への影響もあたえる

アデノシン受容体に直接影響与え、細胞内メッセンジャーｃAMPを増加させ、カフェインが体内時計への生化学的影響のkey cogであることが示された。


Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro
Tina M. Burke , et. al.
Science Translational Medicine 16 Sep 2015:Vol. 7, Issue 305, pp. 305ra146

高血圧治療：黒人にはACE阻害剤つかうことなかれ？

本来はコストとエビデンスの質と量から言えば、ACE阻害剤処方が圧倒されるべきなのだが、アジア人種はACE阻害剤による咳嗽比率が高く、44％と約半数ちかくに副作用出現し、臨床の場では使いにくい薬剤となっている一方、逆に肺炎抑制効果を示す報告がある。アジア人種に於けるスペキュレーション必要だが、なんせ薬剤が古いので製薬メーカーにたかってる日本の研究者には期待できない・・・



高血圧初期治療オプションとして黒人ではACE阻害剤使用を避けるべきとされている。
http://www.medscape.com/viewarticle/407776_1




臨床トライアルでは、黒人では白人に比べ、ACE阻害剤ベースのレジメンのベネフィット落ちることが示唆されてはいるが、臨床トライアルでは確認されてないといいながら、コホート43万4656名臨床トライアル後顧的評価。

評価アウトカムは、全原因死亡、卒中、急性心筋梗塞組み合わせを、Black-ACE、Black-NoACE、White-ACE、White-No-ACEに分けて比較



Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Based Treatment on Cardiovascular Outcomes in Hypertensive Blacks Versus Whites
Gbenga Ogedegbe, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2015;66(11):1224-1233. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.021

新規ACE阻害剤使用　59,316、黒人　47%
ベースライン特性はInverse probability of treatment weighting (IPTW)法補正で同等。

組み合わせアウトカムにて、人種治療interactionは有意に存在　(p = 0.04); 黒人のACE 阻害剤使用は、心血管アウトカム悪化と相関　 (ACE vs. NoACE: 8.69% vs. 7.74%; p = 0.05) 、しかし白人ではそうではない(6.40% vs. 6.74%; p = 0.37).

同様に、黒人ACEグループは、黒人ACEｰNOACE群に比べ、AMI高率　 (0.46% vs. 0.26%; p = 0.04)、卒中高率 (2.43% vs. 1.93%; p = 0.05)、うっ血性心不全高率 (3.75% vs. 2.25%; p  < 0.0001)

しかし、Black-ACE群はWhite-ACE群より副作用影響発症多くない

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上図は相対比較なので、変な妄想をおこさないように・・・

バレニクリン：心血管イベント・うつ・自傷行為など精神疾患副作用リスク増加せず、どころか改善

英国７５３の医療施設、18-100歳を対象に、ニコチン置換療法処方、ブプロピオン、バレニクリン処方12ヶ月を超した住民調査




Cardiovascular and neuropsychiatric risks of varenicline: a retrospective cohort study
Daniel Kotz, PhDcorrespondence, et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Published Online: 06 September 2015


2007年1月1日から2012年6月30日までの処方16万4766名（NRT　10万6759、ブプロフェン　6557、バレニクリン　5万1450）




ブプロフェンもバレニクリンも心血管疾患、神経精神イベントをNRTに比べ増加示せず　(all hazard ratios [HRs] less than 1）


バレニクリンは、以下リスク減少と関連

虚血性心疾患：　HR 0.80 [95%CI 0.72–0.87]

脳梗塞：　0.62 [0.52–0.73]　

心不全：　0.61 [0.45–0.83]　

不整脈：　0.73 [0.60–0.88]　

うつ：　0.66 [0.63–0.69]

自傷行為：　0.56 [0.46–0.68]　

 

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そろそろ、バレニクリン処方制限緩和してくれないか？　薬害プロパガンダに屈した厚労省のおっさんたち・・・