COPD：身体活動への不安・恐怖は、脳の構造変容、前帯状皮質減少と関連

特に重症COPD患者に見られる心理特性は、恐怖に由来するものなのか？
少なくとも、身体活動への不安・恐怖は、脳の構造変容、前帯状皮質減少と関連するらしい



Structural Brain Changes in Patients With COPD
Roland W. Esser, et. al.
Chest. 2016;149(2):426-434. doi:10.1378/chest.15-0027 

• COPD患者の脳は皮質変性みられず
• 灰白質：whole-brain analysisでは後帯状皮質（Posterior cingulate cortex）、regions-of-interest analysisでは前帯状回・中間帯状回、海馬、扁桃体の減少認める
• 前帯状回灰白質減少は、COPD罹病期間、呼吸困難への恐怖、身体活動への恐怖と逆相関する
• mediation解析にて罹病期間と前帯状回灰白質減少の関連性は身体活動への恐怖がその介在因子と判明

---

インチキ脳科学者のまねをすれば、"「学習の初期や問題解決のような、実行に特別な努力を必要とする課題に特に関係している」前帯状皮質は罹病期間長いCOPD患者で萎縮して、運動や呼吸リハビリテーションなどの課題をいやがる”と根拠のない言い方になる



一般的な事象なのかどうかわからないが、HADS-DとHADS-Aうつ、不安調査によれば、ABCDグループ毎に増加するものの、B/C群に解離がある

Impact of symptoms of anxiety and depression on COPD Assessment Test scores
Christina W. Hilmarsen, et. al.
ERS  Published 1 March 2014



COPD患者での身体活動啓発・・・一筋縄ではいかない

妊娠インフルエンザ：抗ウィルス薬早期投与だと入院期間短い：重症インフルエンザで著明、 ワクチン有効性も確認

The benefit of early influenza antiviral treatment of pregnant women hospitalized with laboratory-confirmed influenza
Ikwo Oboho, et. al.
J Infect Dis. (2016) doi: 10.1093/infdis/jiw033First published online: February 3, 2016


重症インフルエンザ定義:ICU入室、人工呼吸、呼吸不全、肺塞栓、敗血症、死亡

コンディション、インフルエンザワクチン、妊娠トリメスター補正後、重症度層別、抗ウィルス治療までのタイミングにより入院期間のパラメトリック生存率解析

865名の妊娠女性、年齢中央値27歳(IQR、23-31歳)

68%の多くで従来健常、85%で抗ウィルス治療

63名、7%で重症、4名死亡

重症度と早期産・胎児死亡と関連

重症女性はワクチン接種群では非接種群に比べて少ない　 (14% vs. 26%, p=0.03)

抗ウィルス治療発症後2日間以下 vs 2日超投与比較で

• 重症インフルエンザ層別グループ内比較LOS中央値(日)は　2.2 (IQR 0.9−5.8; n=8) vs. 7.8 (IQR 3.0−20.6; n=7) (p=0.03)
• 非重症インフルエンザ層別グループ内比較 2.4 (IQR 2.3−2.5; n=153) vs. 3.1 (IQR 2.8−3.5; n=62) (p<0 .01="" li="">

---

家庭内にインフルエンザ確認患者が居ればインフルエンザである事前確率高いのは当たり前だとおもう。迅速診断キットで陽性にならなきゃ治療できないと思い込む医者・・・治療の遅れをもたらす可能性がある。医師たちは各自自戒しなきゃ・・・


反ワクチンプロパガンダを垂れ流す方々は、妊娠患者のアウトカム悪化をもたらしている自覚をしてほしいものだ

システマティック・レビュー：喫煙規制法制化による健康ベネフィット

受動喫煙を含め喫煙規制に関する規則制定の動き：健康アウトカムへの影響エビデンスの検討





Cochrane Database of Systematic Reviews 2016
Source Reference: "Legislative smoking bans for reducing harms from secondhand smoke exposure, smoking prevalence and tobacco consumption"
Frazer K, et al
Cochrane Database of Systematic Reviews online, Feb.
4, 2016.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005992.pub3/abstract


公共の場での喫煙規制法が健康アウトカム改善効果をもたらす

77の研究のアップデートレビュー、12のオリジナル、65の新規研究
21ヶ国からのエビ炎スをアップデートし、8各国従来より増加
介入はランダム対照トライアル、36研究はinterrupted time series study design、23は対照化前後比較デザイン、18は対照をとらない前後比較、6つはコホート
72が健康アウトカム、心血管、呼吸器系、周産期。11研究は喫煙関連疾患による国内死亡率
多数の研究で健康アウトカム多数報告


一致した結果で、国内喫煙制限のインパクトはポジティブで、心血管健康アウトカム改善、喫煙関連疾患死亡率減少
呼吸器系・周産期での効果は一致せず
国内喫煙規制法制の喫煙への行動影響24研究
喫煙規制法制化の喫煙頻度・たばこ消費量へのエビデンスは一致していない
研究の中には喫煙頻度のトレンドとして長期変化が見られたというものもある

---

Cochrane Review: Smoking Bans Appear To Improve Health Outcomes
Cardiovascular disease admission rates fall after prohibitions begin
http://www.medpagetoday.com/Pulmonology/Smoking/56000

急性心筋梗塞/急性冠症候群の有意減少が喫煙制限法で改善し、12研究で入院退院率現象報告

2014年発表のドイツのレジストリ研究（Smoking ban in public areas is associated with a reduced incidence of hospital admissions due to ST-elevation myocardial infarctions in non-smokers. Results from the BREMEN STEMI REGISTRY
European Journal of Preventive Cardiology September 2014 21: 1180-1186）では、ST上昇型心筋梗塞を禁煙

低レベル品質研究で、喫煙関連疾患死亡率減少が示された。
意外なのは呼吸器系・周産期健康アウトカムへのエビデンス不足

不良デバイスPOCによる臨床トライアル：ROCKET AF 信頼性崩れる？

イグザレルト：リバーロキサバンの心房細動治療のエビデンス・・・崩れるか？




Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF)試験＜N Engl J Med 2011; 365:883-891＞でのINR測定POC機器（Alere）は心房細動患者の卒中・全身塞栓への予防効果あるとされた。　 2014年12月トライアル完遂後米国FDAはこの治験に使われたPOC機器・ Alere INRatio Monitor System (formally known as the Hemosense INRatio device)のリコールが求められた。



欠陥検査デバイスはINR値を低下させ、不適切にワルファリンの用量増加をもたらし出血イベントを増加させ、ワルファリン不利・リバーロキサバン有利な治験結果をもたらした可能性




リコール下条件と非リコール下条件を比べ、結果的には、有効性・安全性結論にさほど大きな影響を与えてないという分析結果





To understand the effect of possible device malfunction leading to lower INR values and inappropriately high doses of warfarin and bleeding, we conducted a series of post hoc analyses of the ROCKET AF data.

Point-of-Care Warfarin Monitoring in the ROCKET AF Trial
February 3, 2016DOI: 10.1056/NEJMc1515842
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1515842?query=featured_home

プライマリ解析にて、overall trial population (as-treated population)及びno-recall 条件のリバーロキサバンとワルファリンの主要効果・安全性アウトカム比較。継続解析にてリコール条件下比較　サブグループ解析

有効性に関しては、プライマリトライアルと一致したITT、per-protocol結果
安全性に関しては、非リコール状況では8942名、63％、リコール状況では5294(37％)

リコール無し条件ではリコール条件に比べ若年(72 歳 vs. 74 歳) で、卒中・TIA病歴多い(57% vs. 51%)、糖尿病少ない　(39% vs. 42%)、エントリー前ビタミンK拮抗剤治療歴少ない　(60% vs. 66%)

リコール下条件：PDF　S6
非リコール下条件：PDF　S7

喫煙関連疾患：呼気中の中枢気道虚脱（ECAC）・・・ 呼吸関連QOL増悪と関連

呼気中の中枢気道虚脱：ECAC、気腫・COPD有無にかかわらず呼吸器系QOL増悪と関係する　・・・　新しい病態とでも言えるかもしれない

気管気管支軟化症（TBM）は横断面・矢状断面でダイナミックな気道狭窄を生じる病態。これは気管膜様部と関連するかどうか。さらに慢性気管支炎、肺気腫、喘息、喫煙関連においてECACがある症例存在する。膜様部においては長軸弾性線維の減少・萎縮により気管の脆弱性、軟骨密度の低下により気道の虚脱を生じる。先天性や創刊後、外傷、感染後、長軸外的圧迫、慢性炎症などが原因らしい。

http://mrmjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/2049-6958-8-32

 Association Between Expiratory Central Airway Collapse and Respiratory Outcomes Among Smokers

Surya P. Bhatt, et. al. ; for the Genetic Epidemiology of COPD (COPDGene) Investigators
JAMA. 2016;315(5):498-505. doi:10.1001/jama.2015.19431. 

序文  呼気時腔内面積50%超の中枢気道虚脱(ECAC)は、喫煙・COPDと関連する
しかしその頻度や臨床的意義不明

研究目的　ECACが、基礎肺疾患と独立して、喫煙者の呼吸系合併症と関連するか否か?
デザイン・セッティング・被検者　米国内21の臨床センタ、COPDGene研究の大規模多施設研究の吸気・呼気CTペア解析と喫煙既往
2008年1月〜2011年6月まで登録、2014年10月まで長軸フォローアップ。
定量法:吸気・呼気時気管直径最小axisの30%縮小以上を検知
スクリーン陽性スキャンサンプルから、気管横断面積を3つの事前決定レベルでマニュアルに3ヶ所測定し、EACを確認(横断面減少50%超)

暴露  呼気中枢気道虚脱

主要アウトカム・測定　

• プライマリ・アウトカム:　ベースライン呼吸 (St George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] scale 0 to 100; 健康状態最悪　100; minimum clinically important difference [MCID], 4 units)
• セカンダリ・アウトカム:　 ベースライン呼吸困難度 (modified Medical Research Council [mMRC] scale 0 to 4; 4 represents worse dyspnea; MCID, 0.7 units)、6-minute walk distance (MCID, 30 m)、長軸フォローアップ中　 (100人年あたり) 

結果　COPD有無を含め8820名登録(平均年齢　59.7[SD, 6.9]歳、男性　56.7%　4667名、　現行喫煙　51.7%、4559名)
ECAC頻度は5%(443名)

年齢・整・人種・BMI、FEV1、喫煙pack-year、肺気腫補正後
ECAC存在患者はECAC非存在患者に比べ

• SGRQ score悪化 (30.9 vs 26.5 units; P < .001; absolute difference, 4.4 [95% CI, 2.2-6.6]) 
• mMRC scale scores悪化 (median, 2 [4分位 [IQR], 0-3]) vs 1 [IQR, 0-3]; P < .001])
• しかし、6分間歩行距離の差は有意でない (399 vs 417 m; absolute difference, 18 m [95% CI, 6-30]; P = .30)

フォローアップ(中央値、4.3[IQR, 3.2 - 4.9 ] 年間)後、ECAC患者は 

• 急性増悪回数増加 (58 vs 35 events / 100 人年あたり; 発生比[IRR], 1.49 [95% CI, 1.29-1.72]; P < .001) 
• 入院必要な急性増悪 回数増加(17 vs 10 events / 100 人年あたり; IRR, 1.83 [95% CI, 1.51-2.21]; P < .001)

結論・知見　現行喫煙・喫煙既往者において、ECACの存在は呼吸器QOL増悪と関連する
臨床的アウトカムとの長期関連性評価必要

客観的指標：身体不活発と2型糖尿病・メタボリックシンドロームの関連性

客観的身体活動性データによる分析だから意義があるのだろう。実際、客観的指標測定による身体活発整データによる代謝リスク検討研究極めて少ない


横断研究だが、2型糖尿病、メタボリックシンドロームの人は、正常糖代謝の人に比べ、（身体）活動性低い。身体非活動時間多いほど有意に2型糖尿病発症増加するも、非活動時間の中断数、非活動長時間数増加、平均非活動時間数などは相関しない・・・ということが確認された



体を動かさない時間数に比例して肥満・メタボリックシンドロームリスク増加するってことなのだろう



Associations of total amount and patterns of sedentary behaviour with type 2 diabetes and the metabolic syndrome: The Maastricht Study
Julianne D. van der Berg , et. al.
Diabetologia　pp 1-10
http://link.springer.com/article/10.1007/s00125-015-3861-8


Maastricht Study ：activPAL accelerometer装着 24時間/日8日連続

正常糖代謝　1395名 (15.5%) 、糖代謝異常　388名 (15.5%) 、2型糖尿病　714名 (15.5%)


非活動時間増加毎のオッズ比

2型糖尿病  1.22 (95% CI 1.13, 1.32)
メタボリックシンドローム  1.39 (1.27, 1.53)

非活動から活動へのbreak数、一連の非活動単位長時間となる数、その平均時間数は、血糖代謝やメタボリックシンドロームとの相関認めないか、もしくは極軽度

---

正常糖代謝、糖代謝異常、2型糖尿病からみれば・・・さほど差が目立たない気がするが・・・

肥満非糖尿病妊婦へのメトホルミン：体重増加抑制効果

妊娠中のメトホルミン

禁忌「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」」となっている日本

メトホルミンはインスリン感受性改善する

現実にはPCOSなどでも用いられ、「催奇形性」増大リスクには疑念が持たれている・・・日本の薬事行政の（たくさんある）問題点の一つで、現場への責任押しつけとなっている




BMI 35超だが非糖尿病妊娠女性を対象にメトホルミン使用・・・新生児体重への変化は認めないが、母体の体重増加防止効果有り

科学的エビデンスを直に適応できなくしている・・・日本の厚労省



Metformin versus Placebo in Obese Pregnant Women without Diabetes Mellitus
Argyro Syngelaki,et.al.
N Engl J Med 2016; 374:434-443February 4, 2016

二重盲検プラシーボ対照化トライアル

BMI　35超の非糖尿病妊娠女性

・メトホルミン 3.0g/day 

・プラシーボ

妊娠期12-18週でエントリー

プライマリアウトカムは、新生児出生体重zスコア　0.3SD減少(新生児妊娠齢比較20%→10%増大　50%減少と同等)

セカンダリアウトカムは母体体重増加、妊娠糖尿病発症、preeclampsia(「妊娠高血圧腎症」)、新生児アウトカム副事象発生

総数50名トライアル中同意断念、残り、メトホルミン群2　202名、　プラシーボ群　198名 

新生児出生体重中央値zスコアの群差認めず
(メトホルミン群　0.05  [4分位レンジ, −0.71 〜 0.92]、プラシーボ群 　0.17　 [4分位レンジ, −0.62 〜 0.89], P=0.66) 

母体妊娠体重増加中央値はプラシーボ群よりメトホルミン群で低値　 (4.6 kg [4分位レンジ, 1.3 to 7.2] vs. 6.3 kg [4分位レンジ, 2.9  〜  9.2], P<0 .001="" 0.10="" 0.24="" 11.3="" 95="" l="" nbsp="" p="0.001) </blockquote" vs.="">

副作用頻度はメトホルミン群で対プラシーボ群より高い 

妊娠糖尿病頻度、新生児妊娠齢比巨大化、副事象新生児アウトカム発生有意差認めず