肺癌：CTベースradiomic分類 → 悪性良性鑑別

NLSTトライアルを用いた肺結節のレントゲン特性解析
radiomicsと呼ばれる定量的マッピング技術


携帯、密度、表面テクスチャ、部位に関連した定量的変数８つにより、408名のがん性病変と、319の良性結節を病歴・喫煙状態と独立して鑑別可能という話

optimism-corrected area under the curve 0.939　で　かなり正確

さらに、
DECAMP (Diagnosis and Surveillance of Indeterminate Pulmonary Nodules)-1 study
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01785342
・・・を検討中とのこと



Novel high-resolution computed tomography-based radiomic classifier for screen-identified pulmonary nodules in the National Lung Screening Trial
Tobias Peikert , et al.
PLOSone  Published: May 14, 2018https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196910

7mm以上結節、良性 n=318、悪性 n=408例
 least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) method という多変量モデルで解析

• Location: vertical location (offset carina centroid z)
• Size: volume estimate (minimum enclosing brick)
• Shape: flatness
• Density: texture analysis (Score Indicative of Lesion/Lung Aggression/Abnormality)
• Surface complexity (maximum shape index and average shape index)
• Surface curvature (average positive mean curvature and minimum mean curvature)

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読みこなせてないので原文のまま

自動診断への一歩か？　うれしい限り

RPL554：吸入dual phosphodiesterase 3/4 inhibitor ：従来の気管支拡張剤に付加的拡張作用＋抗炎症作用

RPL554: inhaled dual phosphodiesterase 3/4 inhibitor
気管支拡張作用と抗炎症作用を有する新しい吸入薬剤


この薬剤は、短時間作用性気管支拡張剤＋長時間作用性気管支拡張剤の効果トップに於いてさらなる気管支拡張作用をもたらした


ATS 2018 International Conference
Session B102 - CLINICAL TRIALS AND STUDIES IN COPD A4227 / 601 - RPL554, A First-In-Class Dual PDE3/4 Inhibitor, Causes Rapid Additional Bronchodilation When Dosed with Tiotropium in COPD Patients
http://abstractsonline.com/pp8/#!/4499/presentation/13660

30名の早期研究、平均年齢62歳、男性17名、３方式交差試験
拡張剤使用後FEV1 予測値比 40％以下、80％以下
アルブテロール反応　150ml未満

RPL554 was well tolerated without any GI side effects.チオトロピウム1日１回治療
＋RPL554 6mg×2回　３日間ランダムシークエンスで施行
治療機関は７−21日間のwashoutを設定して別箇施行


完遂 30名中26名、RPL554はチオトロピウム(tio)のトップに付加的拡張作用を有す
peak FEV1増加量(versus tio alone)

• RPL554 1.5 mg + tio  104ml (p=0.002) 
• RPL554    6 mg + tio  127ml (p＜0.0001) 

朝のトラフFEV1(versus tio alone)

• 54 ml vs  116 ml (p＜0.001) 

Plethysmography で、残気量(RV)と機能的残気量(FRC)の有意な減少：RPL554 + tio versus tio alone

onset時間の劇的な減少

• RPL554 1.5mg + tio or 6 mg + tio compared to tio alone (4.2 , 4.6 min vs 38 min, p＜0.001)

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PDEの治験に絡んだことあるけど、効果あったとしても　付加的拡張作用20ml-40ml程度だったと思う

早期少数治験だから何とも言えないが、今の所、副作用も少なそう
生暖かく見つめるとするか・・・

SUNSET：COPD 長期３剤療法→２剤併用への減量トライアル

COPD患者で好酸球増加のない症例で、triple therapyにて良好な患者では、dural theapy(ウルティブロ・ブリーズヘラー: indacaterol/glycopyrronium）へのスイッチでも急性増悪増加しない



withdrawトライアルとしては元祖
↓
WISDOM研究　：　チオトロピウム/サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン　→　プロピオン酸フルチカゾン除去有無比較

Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD Helgo Magnussen, , et al., for the WISDOM Investigators
N. Engl. J. Med. 2014; 371:1285-1294

上記はstepwise減量

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今回のSUNSETは、頻回急性増悪のないCOPD（中等症・重症）において長期triple theapyをLABA/LAMA治療へ減量し有効性安全性を本格的に検討した初めての報告ということらしい

Long-term Triple Therapy De-escalation to Indacaterol/Glycopyrronium in COPD Patients (SUNSET): a Randomized, Double-Blind, Triple-Dummy Clinical Trial
Kenneth R Chapman , et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care  Published Online: May 20, 2018

“GOLDのDに相当する、入院必要だったもしくは中等度以上急性増悪２回以上症例、好酸球 300/μL超ではICS必要”という概念は温存し
２６週間、ランダム化二重盲検、triple-dummy研究で、ダイレクトに

・ウルティブロ・ブリーズヘラー：indacaterol/glycopyrronium (110/50 μg once daily)
・トリプルセラピー継続(チオトロピウム18 μg １日１回 ＋　salmeterol/fluticasone propionate [50/500 μg] １日２回)

比較

プライマリエンドポイントは、ベースラインからのFEV!変化量非劣性比較
セカンダリエンドポイントは、中等症・重症急性増悪

ウルティブロ・ブリーズヘラー群 527 vs トリプルセラピー群 526

主要知見

• ICS 中止にて、トラフFEV1減少　 −26mL (95% CI, −53 to 1 mL)；非劣性境界 -50mLを超えた信頼区間
• 中等症・重症COPD年間発生率は治療群で差を認めず(発生率比 1.08; 95% CI, 0.83 to 1.40)
• ベースラインで末梢血 300/μL以上の患者では肺機能障害大きく、急性増悪リスク増大

ベースライン特性による投与後トラフFEV1からの平均変化量

２６週間治療におけるトラフFVCのベースラインからの変化

好酸球数カテゴリーによる初回中等症・重症COPD急性増悪まで期間

呼気NO濃度測定により吸入ステロイド必要性が客観的に検証できる

MedPage Todayの解説記事：https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ats/73011


呼気NO濃度測定により吸入ステロイド必要性が客観的に検証できる？

より低FeNO値症例に比べ、50ppb以上の患者ではステロイド治療効果の蓋然性オッズ比で2倍となる


The Role of FeNO in Cough Management: A Randomised Controlled Trial
D. B. Price1, R ,et. al.
http://abstractsonline.com/pp8/#!/4499/presentation/12028

背景: Fractional exhaled nitric oxide (FeNO)は喘息治療反応評価に有用だが、咳嗽症状や喘息診断歴無しの患者で有用なベースライン測定法なのかは不明

目的と対象: 非特異的呼吸器症状患者において、咳嗽という観点からベースラインFeNOと治療効果の関連推定


研究方法: 多施設、ランダム化対照トライアル、UK、シンガポールの患者、extrafine ICS(BDI　200μg bid)、プラシーボ　4週間
FeNO：NIOX VERO (Circassia) 測定
プライマリエンドポイント：ACQスコアの変化量
セカンダリエンドポイント：VAS評価咳嗽の変化量


結果: 咳嗽が主なベースライン症状(n=257)で、85％の患者が訴え
高FeNO値と治療効果の相関、 ベースラインFeNO 10 ppb増加毎、extrafine ICS群（ vs プラシーボ比較）のVAS咳嗽治療効果変化量は大きい 3.115(95% 信頼区間[CI], 0.579-5.651)
extrafine ICS群の単変量測定モデルでは、ベースライン FeNO 50 ppb超過症例では50ppb未満のそれに比べ、VAS咳嗽スコアは20以上改善が2倍を超える（非補正オッズ比 2.37 , 95%CI 1.01-5.55)

結論：FeNO測定は咳嗽症状患者にとって、シンプルで、患者に近く、定量的、非侵襲的な診断ツール。今後推奨カットオフ値の確立が必要。

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日本国内では、まぁ耳に胝の話ではあるが・・・


喘息と断定してない

患者特性は、年齢中央値　48歳、男性　45％程、咳嗽VAS　41
FeNO平均値 37 ppbと日本のカットオフ値に比べても、もともとやや高値

平均罹病期間など情報が無いのだが、慢性咳嗽を念頭にしたような記述


6−8週間未満の亜急性咳嗽のセッティングとは異なるようだ
臨床症状を細かく区切った検討が必要と思う

COPD “Frequent Exacerbator” Phenotype

COPD急性増悪2回以上の患者は、アウトカム不良の特異的サブグループである

frequent exacerbator(s)は、気流制限高度、症状多く、健康関連QOL障害程度高度となることが明らかに

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Defining the “Frequent Exacerbator” Phenotype in COPD
A Hypothesis-Free Approach
Olivier Le Rouzic, et. al.
CHEST journal May 2018, Vol. 153, page 1106-1115
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.10.009


2つのクラスターで、急性増悪の期間あたりの回数で、第1クラスター　年　2.89回 (n=348)、第２クラスター平均 0.71(n=116)


これらクラスター鑑別最良閾値は、年間2回の中等症・重症急性増悪

4年フォローアップでの多変量モデル：frequent exacerbatorの要素

・COPD診断からの年数（参照値 7年未満）
・連日喀痰（参照値 無し）
・mMRC呼吸困難 (参照値 0)、mMRC 1-2、mMRC 3-4
・FEV1予測比 (参照値 >50%)
・前年入院 (参照値 無し）

ESODスコア
・直近2年内の急性増悪、入院  < No : 0、 Yes : 1 >
・喀痰、慢性連日喀痰   < No : 0、 Yes : 1 >
・気道閉塞 %FEV1 50％以上 : 0、 50%未満 : 1
・呼吸困難 mMRCスコア 0〜1-2 : 0 、3-4 : 1

バイオエンジニア気管移植の妥当性

Feasibility of Bioengineered Tracheal and Bronchial Reconstruction Using Stented Aortic Matrices
Emmanuel Martinod,  et al.
JAMA. Published online May 20, 2018.
doi:10.1001/jama.2018.4653


気道再生を、ヒト凍結保存（−80℃）大動脈アログラフト(ABO、リンパ球抗原非マッチ）
カスタム作成ステントを気道虚脱予防のため挿入


20名の対照のないコホート研究、13名期間・気管支・気管分岐部移植可能
90日死亡率は5％

20名、平均年齢　54.9歳、レンジ　24−79歳、13名男性（65％)
移植：気管(n=5)、気管支(n=7)、分岐部(n=1)

非施行例7名：医学的禁忌 n=1、肺切除不可避(n=1)、試験開胸のみ(n=2)、葉切除・2葉切除可能(n=3)

初期対象20名として、90日死亡率は5％（分岐部移植1例）
気管、気管支再構築では90日死亡なし



気道移植13名中、重大な合併症発生は4名(30.8%)、喉頭浮腫、急性肺水腫、ARDS、心房細動

手術関連直接的副事象認めず

ステント除去平均は、術後18.2ヶ月
フォローアップ中央値3年11ヶ月、10/13(76.9％)は生存
 生存10名のうち、8名は新規形成気道でステント除去後も正常呼吸。

上非再生、軟骨de novo generationが、レシピエント細胞からの大動脈マトリックス内に観察された

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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2681943

dupilumab(IL－4 /IL－13阻害剤）：コントロール不良喘息トライアル

phase 3 trial, LIBERTY ASTHMA QUEST

dupilumab はIL－4 とIL－13 という2 つのタンパク質のシグナル伝達を特異的に阻害するように設計されたヒトモノクローナル抗体：　fully human VelocImmune-derived monoclonal antibody

 IL-4受容体のαサブユニットへの直接作用で、IL-4とIL-13シグナル化を両方ブロックし、type 2炎症を抑制する


コントロール不良喘息への安全性有効性トライアル (Funded by Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals; LIBERTY ASTHMA QUEST ClinicalTrials.gov number, NCT02414854.)


Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma
Mario Castro, et. al.
N. Engl. J. Med. May 21, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1804092


1902名、12歳以上　2：2：1：1割り付け
add-onとして、dupilumab 　200 or 300 mg 2週毎　or matched-volume placebo
52週間

プライマリエンドポイント：overall trial populationに於る、重症喘息急性増悪年次発生率、ベースラインからweek12までの拡張剤使用前FEV1絶対的変化量
セカンダリエンドポイント：好酸球300/μL以上患者での急性増悪率、FEV1

Asthma control とdupilumab 安全性も評価

重症喘息急性増悪年次発生率
dupilumab 200 mg 2週毎投与群 0.46 (95% 信頼区間 [CI], 0.39 to 0.53)
プラシーボ 0.87 (95% CI, 0.72 to 1.05)
dupilumabによる発生率減少(対プラシーボ)　47.7%　(P<0 .001="" p="">
2週毎 300mg投与量でも同様の結果

12週後、FEV1 dopilumab低用量割り付けでは 0.32 L増加 (差 vs . マッチ化プラシーボ ,0.14 L; p＜ 0.001)
高用量でも同様




<0 .001="" p="">

<0 .001="" p="">好酸球300/μL以上患者検討では、重症急性増悪 年次発生率
低用量割り付け群 0.37 (95% CI, 0.29 to 0.48)
マッチ化プラシーボ 1.08 (95% CI, 0.85 to 1.38)
 (dupilumab 対プラシーボ 発生率減少比率　65.8% 　; 95% CI, 52.0 to 75.6)
 同様の結果が、高用量でも認められる
<0 .001="" p="">
<0 .001="" p="">
<0 .001="" p="">

<0 .001="" p="">
 

<0 .001="" p="">血中好酸球は介入開始後52名(4.1%)で生じ、プラシーボ群では 4名　0.6%
 
<0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with="">
<0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with=""> <0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with="">
<0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with=""> <0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with="">

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