あのWHO推奨:高リスク状態比重症患者への第一選択 ニルマトレルビル リトナビル（パキロビッド®パック）

Living Guideline Updated for Drug Treatment of COVID-19

Apr 25, 2022

https://www.physiciansweekly.com/living-guideline-updated-for-drug-treatment-of-covid-19/

WHOは、入院リスクが最も高い軽度および中等度のCOVID-19患者に対して、パックスロビドの名称で販売されているnirmatrelvir/ritonavirを、これまでのハイリスク患者に対する最良の治療選択肢であるとし、強く推奨することを決定しました。しかし、入手性、生産者が行う二国間取引における価格の透明性の欠如、投与前の迅速かつ正確な検査の必要性などが、この救命薬を低・中所得国にとって大きな課題へと変えています。

WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator

22 April 2022 Statement Geneva Reading time: 2 min (592 words)

https://www.who.int/news/item/22-04-2022-who-recommends-highly-successful-covid-19-therapy-and-calls-for-wide-geographical-distribution-and-transparency-from-originator

慢性炎症性疾患の重要な鍵：鉄欠乏スクリーニング

Iron deficiency screening is a key issue in chronic inflammatory diseases: A call for actions

First published: 24 April 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13503

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13503

鉄欠乏は、慢性炎症性疾患（慢性心不全、慢性腎臓病、癌、腸管炎症性疾患など）の患者さんで頻繁に見られます。実際、高濃度の炎症性サイトカインがヘプシジン濃度を上昇させ、網状内皮系の細胞における鉄の隔離を引き起こします（機能的鉄欠乏症）。鉄のパラメータは、しばしば貧血の場合にのみ評価されますが、鉄欠乏は、貧血でなくても、炎症性疾患の患者の約半数に認められます。鉄欠乏は、基礎疾患である慢性疾患を悪化させ、罹患率や死亡率の独立した要因になります。日常診療において、鉄の状態を知るための最も有効なバイオマーカーは、貯蔵鉄を反映する血清フェリチンと、鉄の輸送を反映するトランスフェリン飽和度である。血清フェリチンは炎症があると増加し、慢性炎症性疾患において使用すべき閾値についてのコンセンサスはまだ得られていない。しかし、最近の国際的なガイドラインでは、血清フェリチン＜100μg/L、トランスフェリン飽和度＜20％で、鉄欠乏と定義することが合意されています。しかしながら、慢性炎症疾患患者における鉄パラメータの評価はまだ不十分である。実際、疲労のような鉄欠乏の臨床症状は特異的ではなく、しばしば原疾患の症状と混同される。鉄の補給は、できれば tissue sequestrationを回避するために静脈内投与が望ましく、臨床症状やQOLを改善することができる。鉄分不足が慢性炎症性疾患に与える悪影響と、鉄分補給の有効性から、鉄分パラメーターのスクリーニングは、慢性炎症性疾患患者全員の日常検査の一部として行うべきである。

世界を騒がしている・・・小児ミステリアス重症肝炎 アデノウィルス41？認知バイアスによる騒ぎ？

COVID-19騒動後の認知バイアスによる騒ぎなのか？　そもそも「既知ウィルス以外の小児重症肝炎」が世界的に騒ぎとなるほど稀な病態なのか・・・門外なので分からない

ここで言う「重症肝炎(Acute, severe hepatitis)」は「劇症肝炎（fulminant hepatic failure）」とは異なるモノなのだろうか？

後述のCDCの助言によれば、AST/ALT>500以上の10歳未満症例だそうだ・・・

Request for Notification of Possible Cases
CDC is requesting notification from clinicians or state public health authorities of children <10 years of age with elevated aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) (>500 U/L) who have an unknown etiology for their hepatitis (with or without any adenovirus testing results, independent of the results) since October 1, 2021.

CDCはアデノウィルス41に対象を絞っている気がするが・・・

結核治療アウトカムバイオマーカー:IL-6

保険適用では「インターロイキン-6(IL-6)： 全身性炎症反応症候群の患者(疑われる患者を含む。)の重症度判定の補助を目的として測定した場合に、一連の治療につき２回に限り算定する。」

故に、日本では

以下の4項目のうち2項目以上を満たすときSIRSと診断する。臨床的で簡便であり迅速に診断が可能であるため，重症患者のスクリーニングとして広く浸透している。①体温＜36℃または＞38℃。②脈拍＞90回/分。③呼吸数＞20回/分，あるいはPaCO2＜32 Torr。④白血球数＞12,000/mm3，あるいは＜4,000/mm3，または10%を超える幼若球出現。

これが現状適応となる

Baseline IL-6 is a biomarker for unfavourable tuberculosis treatment outcomes: a multisite discovery and validation study

Akshay N. Gupte, et al.

European Respiratory Journal 2022 59: 2100905; DOI: 10.1183/13993003.00905-2021

https://erj.ersjournals.com/content/59/4/2100905?rss=1

【背景】 新薬やレジメンの開発を促進するために、結核治療の予後不良を示すバイオマーカーが必要とされている。血漿中サイトカインレベルが結核治療の好ましくない結果を予測できるかどうかは不明である。

【方法 】インドの薬剤感受性肺結核の成人患者において、事前に選択した20種類の血漿炎症マーカーと治療失敗、再発、全死亡という好ましくない治療成績との関連を明らかにし、内部で検証した。インドと南アフリカの主に糖尿病とHIVに感染した結核患者の2つの独立したコホートにおいて、それぞれこれらの知見を外部で検証した。

【結果】】発見解析では、治療前のインターフェロンγ、インターロイキン（IL）-13、IL-6が治療失敗と関連していた。内部検証では、治療失敗例では対照と比較して治療前のIL-6濃度が高いことが確認された。糖尿病の結核患者を主な対象とした外部検証では、治療前のIL-6濃度とその後の再発および死亡との間に関連性が認められた。同様に、主にHIVに感染している結核患者の外部検証では、治療前のIL-6濃度とその後の治療失敗および死亡との間に関連があることがわかった。

インドと南アフリカの検証コホートの結核患者 363 例のプール解析では，治療前の IL-6 濃度が高いことは，失敗（調整済み OR（aOR）2.16，95% CI 1.08-4.33，p=0.02）， 再発（aOR 5.36，95% CI 2.48-11.57，p＜0.001） および死亡（aOR 4.62，95% CI 1.95-10.95，p＜0.001 ）のリスクの上昇に関連することが示された．低体重指数，高塗抹標本グレード，空洞からなるリスク予測モデルにベースラインのIL-6を追加すると，モデルの性能が15％向上した（C-statistic 0.66 vs 0.76；p＝0.02）．

【結論】 治療前のIL-6は、好ましくない結核治療成績のバイオマーカーである。今後の研究では、ポイントオブケアでのリスク予測に最適なIL-6濃度を特定する必要がある。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

結果的には痩せられれば良いじゃないか！ 時間制限ダイエットは結局カロリー制限ダイエットという本質さえ忘れなければ・・・

結果的には痩せられれば良いじゃないか！・・・って思うんだけど

“時間制限によってもたらされるカロリー量の減少”が結果的に減量へ繋がったわけで・・・「体重管理オプションとしての時間制限ダイエットは有効」

“したり顔でいろんな説明をしてたやつら”ってプギャーってことでしょ

特にNIKKEI

Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss

Deying Liu, et al.

N Engl J Med 2022; 386:1495-1504

DOI: 10.1056/NEJMoa2114833

【背景】体重減少を目的とした時間制限食の長期的な有効性と安全性は明らかでない。

【方法】肥満患者139名を、カロリー制限を伴う時間制限食（午前8時から午後4時までの間にのみ食事をする）群と、1日のカロリー制限食群に無作為に割り付けた。12カ月間、参加者全員に、男性は1日1500〜1800kcal、女性は1日1200〜1500kcalのカロリー制限食を指示した。主要アウトカムは、体重のベースラインからの変化における両群間の差であり、副次的アウトカムには、ウエスト周囲径、体格指数（BMI）、体脂肪量、および代謝危険因子の測定値の変化が含まれた。

【結果】無作為化された139名の参加者のうち、118名（84.9％）が12ヵ月後のフォローアップを完了した。12ヵ月時のベースラインからの平均体重減少は、時間制限群で-8.0kg（95％信頼区間［CI］、-9.6～-6.4）、毎日カロリー制限群で-6.3kg（95％CI、-7.8～-4.7）であった。12ヵ月後の評価では、体重の変化は両群で有意差はなかった（純差、-1.8kg；95％CI、-4.0～0.4；P＝0.11）。ウエスト周囲径，BMI，体脂肪，除脂肪体重，血圧，代謝性危険因子の解析結果は，主要評価項目の結果と一致した．また、有害事象の発生数についても、両群間に大きな差はなかった。

【結論】肥満患者において、時間制限食のレジメンは、体重、体脂肪、代謝危険因子の減少に関して、毎日のカロリー制限よりも有益でなかった

 

好酸球性気管支拡張症：気管支拡張も血中好酸球数(BEC)が治療指標になる？

Shoemarkらが、blood eosinophil counts (BECs)のバイオマーカーの可能性をさらに評価するために、異なる気管支拡張症コホートのデータを解析した。まず、BECsと喀痰好酸球数（n = 235）の間に、有意だが強くない相関（r = 0.31; P < 0.0001）が証明された。これは、喘息やCOPDの研究における弱から中程度の強さの相関と同様であり、日間および日内変動や測定方法のばらつきを反映している(10)。もし、喘息やCOPDでBECを肺好酸球数の代用として使うことに満足できるなら、この結果は気管支拡張症についても同じことを支持するものである。 

Characterization of Eosinophilic Bronchiectasis: A European Multicohort Study

Amelia Shoemark, et al. 

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine List of Issues Volume 205, Issue 8

https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1889OC       PubMed: 35050830

Received: August 14, 2021 Accepted: January 19, 2022

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202108-1889OC

【背景】：気管支拡張症は古典的には好中球性の疾患と考えられているが、近年好酸球性の亜型が報告されている。

【目的】 European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaborationを通じて入手可能な複数のデータセットを用いて、気管支拡張症増悪に対する好酸球の影響に焦点を当てた臨床的実体としての好酸性気管支拡張症の特徴を明らかにすることである。

【方法】 喘息の併存を除外した上で、血中好酸球数と臨床表現型の関係を検討するために、5カ国の患者を対象とした。16S rRNA シークエンスを用いて、好酸球数と喀痰マイクロバイオームとの関係を検討した。PROMIS（Inhaled Promixin in the Treatment of Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis）第2相試験のポストホック解析を用いて、緑膿菌感染患者における増悪に対する血中好酸球数の影響について検討した。

【測定方法と主な結果】 2つのコホートにおいて、喀痰と血中好酸球数の関係が示された。5カ国1,007人の解析では、22.6％の患者が血中好酸球数300cells/μlであった。

100個/μl未満は、気管支拡張症の重症度と死亡率の上昇に関連していた。増悪との明確な関連は認められなかった。

血中好酸球数300個/μlは、連鎖球菌および Pseudomonas優位のマイクロバイオームプロファイルと関連した。

感染症の交絡効果をコントロールした後の好酸球数と増悪の関係を調べるために，抗 Pseudomonas系抗生物質による治療後の患者 144 例を臨床試験で調査した．血中好酸球数が 100 個/μl 未満の患者（基準）と比較して，好酸球数が 100～299 個/μl（ハザード比，2.38；95%信頼区間，1.33～4.25；P = 0.003），300 個/μl（ハザード比，3.99；95%信頼区間，2.20～7.85；P < 0.0001） 上昇した場合は，悪化までの時間の短縮に関連があった．

【結論】 好酸球性気管支拡張症は、患者の約20％が罹患している。感染状態を考慮すると，血中好酸球数の上昇は増悪までの時間の短縮と関連する．

エディトリアル

COVID-19入院成人への覚醒時腹臥位呼吸療法の評価：有害性が上回る可能性 ・・・ 猛省の時

重症呼吸不全となるかなりのマンパワーが、この腹臥位呼吸療法によって削がれたのは確か！

この結果をconclusiveとしてよいかどうか分からないが・・・この武漢肺炎ウィルスによる呼吸不全発生時に有益性情報の非対称性が存在していた可能性がある。私も含めてだが、したり顔で、酸素補給を必要とする低酸素血症症例へ腹臥位呼吸療法を一方的に推奨していた記載に反省をすべき時で、今は、より謙虚に、この方法のbenefit/harm議論をすべき時なのだろう。

なにせ有害性さえ示唆されている

Assessment of Awake Prone Positioning in Hospitalized Adults With COVID-19

A Nonrandomized Controlled Trial

Edward Tang Qian, et al., for the Vanderbilt Learning Healthcare System Platform Investigators

JAMA Intern Med. Published online April 18, 2022. 

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2791385

【疑問点】 COVID-19で酸素補給を必要とする低酸素血症だが人工呼吸をまだ受けていない患者において、腹臥位呼吸療法は転帰の改善と関連するか？

【所見】 COVID-19と低酸素血症を有する患者501人を含むこの非無作為化比較試験において、修正世界保健機関（WHO）の序数尺度に基づく試験5日目の転帰が悪化する確率は、覚醒下腹臥位呼吸療法介入を受けた患者で高かった。

【意味】 この研究結果は、酸素補給は必要だが人工呼吸は必要ないCOVID-19関連低酸素血症の患者に対して、覚醒下腹臥位呼吸療法をルーチンに推奨することは有益ではないことを示唆している。

＜要約＞

【重要性】 覚醒下腹臥位呼吸療法は COVID-19 患者の低酸素血症を改善する可能性があるが，臨床転帰の改善と関連するかどうかは不明である。

【目的】機械的換気を受けていないCOVID-19関連低酸素血症患者において，覚醒下腹臥位呼吸療法を推奨することが転帰の改善と関連するかどうかを明らかにすること。 

【デザイン，設定，被験者】この実用的な非ランダム化対照試験は，COVID-19の大流行時に2つの学術医療センター（Vanderbilt University Medical CenterおよびNorthShore University HealthSystem）で実施された。2020年5月13日から12月11日まで、機械換気を受けていないCOVID-19関連低酸素血症の成人患者計501名を登録した。 

【介入 】患者を、医師が推奨する覚醒下腹臥位呼吸療法（介入群）または通常ケア（通常ケア群）のいずれかを受けるよう1対1に割り付けた。 

【主要アウトカムおよび測定方法】主要アウトカム解析は、試験5日目の低酸素血症の最悪レベルを強調するように修正された世界保健機関序列アウトカムスケールに基づく臨床重症度ランキングの共変量調整を行ったベイズ比例オッズモデルにより行った。 

【結果】合計501名の患者（平均［SD］年齢：61.0［15.3］歳；284［56.7％］男性；大半［417（83.2％）］が非ヒスパニックまたは非ラテン系の自己申告者）が組み入れられた。ベースラインの重症度は介入群と通常ケア群で同等であり，170 例（65.9%）対 162 例（66.7%）では標準の低流量鼻カニューレによる酸素投与，71 例（27.5%）対 62 例（25.5%）では高流量鼻カニューレによる酸素投与，16 例（6.2%）対 19 例（7.8%）では非侵襲的陽圧換気による酸素投与が行われた． 

看護観察によると、介入群の患者は1日あたり中央値で4.2時間（IQR、1.8～6.7時間）腹臥位呼吸療法で過ごしたのに対し、通常ケア群では1日あたり0時間（IQR、0～0.7時間）であったと推定された。 

試験5日目に、修正世界保健機関（WHO）の序数転帰尺度において介入群が通常ケア群より有害転帰のベイズ事後確率は0.998であった（事後中央値修正オッズ比［aOR］, 1.63; 95％信頼区間［CrI］, 1.16-2.31 ）。 

しかし、試験14日目と28日目では、有害事後確率はそれぞれ0.874（aOR、1.29；95％CrI、0.84-1.99）および0.673（aOR、1.12；95％CrI、0.67-1.86）であった。探索的アウトカム（機械的換気への移行、入院期間、28日死亡率）は、群間差はなかった。

A、試験5日目の臨床転帰の差。B、5日目の各該当序数レベルにおけるFiO2供給量の群間差。C、2名の参加者（通常ケア群から1名、腹臥位群から1名）は、試験14日目のデータが不足しているか不明であった。D, 28日目のデータは、Vanderbilt University Medical Centerの患者461人のみについて示した。ECMOは体外式膜酸素化、FiO2は吸入酸素分率、HFNCは高流量鼻カニューレ、MVは機械換気、NIVは非侵襲的換気、SNCは標準鼻カニューレを示す。

 

【結論と意義】この非ランダム化対照試験では，機械的換気を受けていないCOVID-19による低酸素血症の患者において，腹臥位呼吸療法は臨床的に有益であるとは観察されなかった．さらに、覚醒下腹臥位療法を受けるよう推奨された患者において、試験5日目の臨床転帰が悪化したことを示す実質的な証拠があり、潜在的な有害性が示唆された。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04359797