COPD:LABA/LAMAは各々単剤に比較しても急性冠症候群リスクを増大させる？

LABA/LAMA併用は動的過膨脹抑制による身体活動活発化の期待から処方されているが、心筋酸素消費量増大に繋がらないか疑念も存在する。COPDに対して長時間作用型気管支拡張剤の治療を開始した患者の全国コホート内で行われた最近の症例対照研究(BMJ Open Respir Res . 2021 Jan;8(1):e000840. doi: 10.1136/bmjresp-2020-000840. )では、LAMAとLABAの二重療法を受けている患者は、LAMAのみを受けている患者と比較して、急性冠症候群（ACS）のリスクが高いことが分かった。ニュージーランドの2つの地域のプライマリケアで心血管リスク評価を受けたすべての人のデータを含む独自のデータセットに基づいて寄与要素をより細かく補正したnested case-control study

症例対照研究なので冷静に扱う必要はあるが・・・

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Dual versus single long-acting bronchodilator use could raise acute coronary syndrome risk by over 50%: A population-based nested case–control study
Lianne Parkin, et al.
Journal of Internal Medicine, First published: 21 July 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13348

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/joim.13348

【背景】慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者では、COPDでない患者に比べて冠動脈疾患の発生頻度が高い。長時間作用型気管支拡張薬は、急性冠症候群（ACS）のリスクを高める可能性を示唆する研究もあるが、COPDに2種類の長時間作用型気管支拡張薬を使用した場合と1種類の長時間作用型気管支拡張薬を使用した場合の心血管への影響について、実際の臨床現場からの情報は限られている。我々は、長時間作用型ムスカリン受容体拮抗薬（LAMA）と長時間作用型β2作動薬（LABA）の両方を使用した場合のACSのリスクを、LAMAを使用した場合と比較して推定するために、人口ベースのネステッドケースコントロール研究を行った。

【方法】本研究では、プライマリーケアのPREDICT心血管疾患コホートと、地域の研究機関およびニュージーランド保健省の全国データコレクションから得られたリンクデータを用いた。対象となるコホート（n＝29,993）は、2006年2月1日から2016年10月11日の間にCOPDに対してLAMAおよび/またはLABAによる治療を開始した45～84歳の患者で構成されていた。1490例のACS患者と13,550例の対照者を、生年月日、性別、コホートエントリー日（長時間作用型気管支拡張剤の初回調剤日）、COPDの重症度でマッチさせた。

【結果】LAMA療法の現在の使用と比較して、LAMAとLABAの二重療法の現在の使用は、ACSの有意に高いリスクと関連していた（調整OR = 1.72; [95% CI: 1.28-2.31]）。

【結論】LAMA単剤療法よりも長時間作用型気管支拡張薬の二重療法の方が、ACSのリスクを50％以上高める可能性がある。このことは、二重療法の利点が控えめであることを考えると、COPD治療強化の潜在的な利益/害の比率に関する決定に重要な意味を持つ。


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Clean burning介入必要性:小児への影響

日本のような国では”Clean burning”は当然だが、まだまだ問題の国も多い

コーヒーと頻拍性不整脈は通常関連性なし

 とは言いながら・・・

大規模なコホート研究によると、コーヒーを飲む人は、遺伝的にカフェイン代謝が遅くなる素因がある場合でも、心不整脈を発症するリスクが高くはなかった。代わりに、コーヒーの各カップは、平均4。5年のフォローアップで英国バイオバンク参加者の間で不整脈の発症リスクが3％低い（調整済みHR 0.97、95％CI 0.96-0.98）と関連していた。特に心房細動および/またはフラッター（HR 0.97、95％CI 0.96-0.98）および上室性頻脈（HR 0.96、95％CI 0.94-0.99）でわずかな減少が観察された。メンデルのランダム化研究では、カフェイン代謝関連遺伝子がコーヒー消費と不整脈の関係を変更することは示されなかった。

 限界としては、「より多くのコーヒーを飲んだ人は、年配で、白人で、男性である可能性が高かった。グループとして、彼らはまた、より多くの末梢動脈疾患、癌、喫煙、および飲酒を報告する傾向がありました。研究の著者は、彼らの研究の観察的性質を考えると、残留または測定されていない交絡を排除することはできないことを認めた。」 それと、コーヒー消費量がアンケート調査であること。

さらに、コーヒーとカフェインの違いを認識することが重要ということは強調されるべき。

 

住民ベース報告：小児long COVIDの有病率は少ない

こういうのって事実と異なる事象が一人歩きするので、客観的数値的データが必要

Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents

Thomas Radtke, et al.

JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880 

小児はSARS-CoV-2のウイルス感染後の症候群を経験することがあるが、これらの人々が長いCOVIDの影響をどの程度受けているのかは不明である。エビデンスは主に対照群のない特定の集団に限られており、一般の小児集団における全体的な有病率と負担を推定することはできない。SARS-CoV-2血清検査後6カ月以内に報告された小児および青年（以下，「小児」）のlong COVIDに適合する症状を比較した．

【方法】

Ciao Coronaは，スイスのチューリッヒ州5,6の無作為に選ばれた55の学校におけるSARS-CoV-2血清の有病率を調査する縦断的コホート研究である。チューリッヒ州は，都市部と農村部で150万人の人口を擁し，言語的にも民族的にも多様性に富んでいる。学校は、人口規模に比例した12のカントン地区から無作為に選ばれた。スイスでは、2020年から2021年にかけて、6週間の全国的なロックダウン（2020年3月16日から5月10日）の期間を除いて、子どもたちは直接通学（防御措置は施行）。

【被験者】

校内では、無作為に選んだクラスの子ども全員に参加を呼びかけた。2020年6月から2021年4月の間に、血清学的分析のための静脈血の採取と、症状に関するオンラインアンケートを含む3つのテストフェーズを実施しました。血清学的分析には、ABCORA 2.0テストを使用した。2020年10月または11月にSARS-CoV-2抗体が陽性と判定された子どもと、陰性と判定された子どもを比較した。2020年10月または11月に血清陰性で、2021年3月または4月までにセロコンバートしたか、再検査を受けなかった子どもは除外した。2021年3月から5月にかけて、保護者は2020年10月以降に発生した子どもの症状を4週間以上継続して報告するとともに、その症状が12週間以上継続しているかどうかを確認した。質問票には、あらかじめ定義された症状のリストと、自由記述欄が設けられていた。記述的分析は，Rバージョン4.0.3（R Foundation）を用いて行った。スイス・チューリッヒ州の倫理委員会が本研究を承認し，両親が書面によるインフォームド・コンセントを提供した。

【結果】

全体では、2020年10月または11月に血清検査の結果が出た2503人の子ども（54％）のうち1355人（年齢中央値、11歳、四分位範囲、9～13歳、女子54％）が対象となった。セロコンバーションしたために238人、再検査を受けなかったために292人、症状に関する情報を提供しなかったために618人の子どもが対象外となった。対象外となった子どもと比較して、解析対象となった子どもは年齢が低く（年齢中央値、11歳対12歳）、女子の割合が高く（54％対49％）、両親の大学・短大卒の割合も高かった（77％対64％）。年齢と性別の分布は、血清反応陽性の子ども（n＝109）と血清反応陰性の子ども（n＝1246）で同等であった（表）。

 

2020年10月～11月と2021年3月～4月の間に、血清反応陽性の子ども109人中4人（4％）、血清反応陰性の子ども1246人中28人（2％）が、12週を超えて持続する症状を少なくとも1つ報告した（4週および12週を超えて持続するすべての症状については表を参照）。

 

12週間以上持続する症状として最も多く報告されたのは、疲れやすさ（3/109、3％）、集中力の低下（2/109、2％）、睡眠の必要性の増加（2/109、2％）。2020年10月以降に入院を報告した血清反応陽性の子どもはいなかった。 

血清陽性の子どもと血清陰性の子どもは、同程度の割合で「優れた」または「良好な」健康状態を報告した。

【考察】

本研究では、血清学的検査の6カ月後に評価した無作為に選んだ小児のコホートにおいて、long COVIDに適合する症状の有病率が低いことがわかった。

SARS-CoV-2の感染初期の重症度，方法論の違い（臨床検査と自己申告），症例の定義（診断済みと疑いあり），追跡調査期間の違い，既往症の有無などが，有病率の推定値のばらつきにつながっていると考えられる。

本研究では、長いCOVIDに適合する症状の分布を集団レベルで報告している。重症のSARS-CoV-2感染は小児ではまれであるため、本研究では取り上げていない。この研究の長所は、人口ベースの血清陰性対照群であること。限界点としては、血清反応を示した子どもの数が比較的少ないこと、SARS-CoV-2に感染した正確な時期に関する情報がないこと、血清反応を示した子どもが誤って分類された可能性があること、潜在的なリコールバイアスがあること、親が子どもの症状を報告すること、症状の重さに関する情報がないこと、質問票の未記入などが挙げられる。また、解析に参加した子どもと参加しなかった子どもの間には系統的な違いがあり、サンプルの代表性に影響を与えている可能性があります。

Covid-19 mRNAワクチンによる心筋炎は短期的で限定的影響のみらしい

以下見ると、Covid-19 mRNAワクチンによる心筋炎は短期的で限定的影響のみらしい

Journal Pre-proof

COVID-19 Vaccine and Myocarditis

Husam M. Salah ,  Jawahar L. Mehta 

The American Journal of Cardiology(2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.07.009

https://www.ajconline.org/action/showPdf?pii=S0002-9149%2821%2900639-1

最近の報告では、様々な種類の COVID-19 ワクチンに関連した心筋炎が懸念されている。しかし、これらの患者の心筋炎の特徴や転帰に関するデータは限定的。本報告では，COVID-19ワクチンに関連した心筋炎の特徴と転帰をよりよく理解するために，入手可能なデータをプールすることを目的とした。PubMed/Medlineデータベースの開始日から2021年6月27日までの期間に，以下の用語を用いて検索を行った。(心筋炎」、「COVID-19」、「ワクチン」）を用いて、言語制限なしで検索した。

包含基準は以下の通りです。

1）症例報告、ケースシリーズ、コホート研究、

および

2）COVID-19ワクチン接種後に心筋炎を発症した人（ワクチンの種類や投与量は問わない）。

対象とした結果は、心筋トロポニンIまたはTのピーク値、左心室駆出率（LVEF）、症状の持続期間、および報告されたあらゆる合併症だったが、検索の結果、合計15件の研究が見つかった。

検索の結果、15件の研究が見つかったが、除外基準を適用した結果、8件の研究のみが対象となり、合計15名の患者が含まれた。

年齢層は17～52歳で、平均年齢は28歳でした。COVID-19 ワクチンに関連した心筋炎の 60%は Pfizer-BioNTech ワクチンに、33%は Moderna ワクチンに、7%は Johnson & Johnson ワクチンに関連していた。

Modernaワクチンに関連した心筋炎のすべて（5/5）がワクチンの2回目の投与後に発生したのに対し、Pfizer-BioNTechワクチンに関連した心筋炎の6/9（66.7％）がワクチンの2回目の投与後に発生した。

心筋トロポニンIのピーク値（ng/mL）は、13/15人で報告され、その範囲は0.37～51.37ng/mL（平均12.9ng/mL）でした。

これらの患者の経胸壁心エコー図では、すべての患者でLVEFが維持されており、13/15人の患者で正確なLVEF値が報告され、平均53.5％、範囲は48〜65％であった。

他の2名の患者では、LVEFは正常であり、値がないと報告された。14/15人の患者には局所壁の異常は見られなかったが、1人の患者ではLVEFが52％でありながら、わずかに心尖中隔と心尖外側の低運動性が見られた。すべての患者は、合併症の報告を受けながら、来院から6日以内に回復した（表1）。

入手可能なデータをプールして分析した結果、いくつかの重要な知見が得られた。

第一に、COVID-19ワクチンに関連した心筋炎は、主に若い男性が2回目の接種後に発症しています。

第二に、COVIDワクチンに関連した心筋炎は、ほとんどがmRNAワクチン（すなわち、ファイザー・バイオンテック社とModerna社のCOVID-19ワクチン）で発生しています。

第三に、COVID-19ワクチンに関連した心筋炎の報告例では、すべて臨床症状は6日以内に消失し、心機能は維持されました。

第四に、これらの患者では合併症は報告されていません。この分析結果から、COVID-19ワクチンに関連した心筋炎は、全体的に回復が早く、短期的な合併症もないことがわかりました。

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ワクチン接種後の胸痛と急性冠動脈疾患の鑑別は難しいかもしれない

Covid-19ワクチンワクチン後のイベントはすべてワクチンのせいにしたがるアンチワクチン洗脳者の盲動がすさまじいが・・・

一方、Covid-19ワクチンの副反応である筋痛は急性心筋梗塞などと鑑別難しい例もあるのかもしれない

 

Acute Myocardial Infarction Within 24 Hours After COVID-19 Vaccination

Jonathan G Sung, et al.

Am. J. Cardiology  Open Access Published:July 13, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.06.047

 

はじめに

米国では、パンデミックの封じ込め対策として、2020年12月中旬にCOVID-19ワクチンの接種キャンペーンが開始されました。米国で現在使用されているワクチンに関連した血栓イベントのリスクに関するデータは限られているが，最近，欧州でCOVID-19ワクチン接種後に血栓イベントが発生したとの報告がある。今回，米国でCOVID-19ワクチンの初回接種後24時間以内に発症した急性心筋梗塞の2例を報告する。注射部位の痛みのために虚血症状が見過ごされ、結果的に発表が遅れることがあるため、この急性心血管系疾患の早期発見は難しいかもしれません。この報告は、決してワクチン接種に対する熱意を失わせるものではありません。

 

症例1

最初の症例では、患者はCOVID-19ワクチン（mRNA-1273）の初回接種後、1日以内に左肩の痛みが徐々に発症し、その後、左胸の痛みに進行しました。彼女は当初、自分の症状をワクチンのせいだと考えていました。胸の痛みから約2時間後に救急外来を受診した（表1）。ベッドサイドの心臓超音波検査では，左心室駆出率は50％と推定され，前側壁と下側壁の低運動性が確認された。2回の鼻咽頭吸引でのPCRにより，SARS-CoV-2は陰性であった。緊急冠動脈造影では、球状の血栓を伴う左回旋枝動脈の近位部が閉塞しており、TIMI 0フローであった（図1および動画1）。 緊急に経皮的冠動脈形成術（PCI）が左回旋枝動脈に行われた。ワークホースワイヤー（Asahi 0.014" Sion Blue）を用いて病変部を通過させた。2.5mm×12mmのセミコンプライアントバルーンを用いて病変部を予備拡張した。左回旋動脈の近位部に4.0mm×18mmのエベロリムス溶出ステントを留置し、4.0mm×15mmの非コンプライアンスバルーンで最適化した。最終的な血管造影ではTIMI IIIフローの優れた結果が得られた（ビデオ2）。患者はPCI後に胸痛がなかった。PCIの1日後に行われた正式な心臓超音波検査では、左心室駆出率は60％で、前側壁と内側壁の軽度の低運動性のみであった。入院から1週間後に自宅に退院した。

症例2

2例目の患者は、4日間の胸と肩の痛みを訴えた。症状は、COVID-19ワクチン（mRNA-1273）の初回接種を受けた翌日の夜に始まった。症状はCOVID-19ワクチン（mRNA-1273）の初回投与を受けた後の夜に始まり、顎にまで広がる鋭く激しい胸の痛みで眠りから覚めた。症状はわずかに改善したが、さらに4日間続いたため、最終的に外部の病院を受診した。本人はワクチン接種時の注射部位の痛みも訴えていたが、それ以外は無症状であった。救急外来では、心電図に大きな変化はなく、トロポニンの上昇が認められた。その後、当センターに転院し、CT冠動脈造影検査の結果、LC動脈が完全に閉塞していることが判明した。この結果を受けて、彼はカテーテル検査室に移された（表1）。
外来での超高感度トロポニン-Iは9200ng/L（正常値：0〜47ng/L）であった。当センターに転院後、高感度トロポニン-Tは723ng/L（正常値：0～14ng/L）から1763ng/Lに上昇した。SARS-CoV-2は、外部病院でのPCR検査で陰性となり、当センターでも陰性となった。心臓超音波検査では、左心室駆出率は60%で、下壁と下側壁の動きが低下していた。CT冠動脈造影では、近位LC動脈に多量の非石灰化プラークが認められ、第一鈍角辺縁動脈の起始部のすぐ近位で完全な局所閉塞を起こしていた。カテーテル検査室での冠動脈造影では、近位LC動脈に90％の狭窄が認められ、TIMI 1フローであった（図2および動画3）。その他の冠動脈には有意な疾患はなかった。LC動脈の緊急PCIが行われた。ワークホースワイヤー（Asahi 0.014" Prowater）を用いて病変部を通過させた。2.5mm×12mmのセミコンプライアントバルーンで病変部を拡張した。3.0mm×18mmのzotarolimus溶出ステントが病変部に留置され、3.5mm×12mmのノンコンプライアンスバルーンで最適化された。最終的な血管造影ではTIMI IIIフローの優れた結果が得られた（ビデオ4）。患者はPCI後に胸痛を感じなくなり、血行動態も安定していた。ガイドラインに沿った内科的治療を開始し、2日後に自宅に退院した。

考察

COVID-19の初回接種後24時間以内にAMIが発生した2例を報告する。両症例とも血管造影上の特徴から，急性血栓症が原因であることが示唆された。両症例とも，胸痛はワクチン注射の局所作用によるものだと患者が考えていたため，受診の遅れの程度は様々であった。両症例とも同じCOVID-19ワクチン（mRNA-1273）を接種していました。急性心筋梗塞は、このワクチンのオリジナルの研究では報告されていませんでした。
血栓イベントについては、ワクチン接種群とプラセボ群の間に有意差はありませんでした4)。検索したところ、同ワクチンの注射後早期にAMIが発生した症例報告が1件あるのみでした。一方、2021年3月10日現在、欧州経済領域でChAdOx1 nCoV-19ワクチンを接種した500万人のうち、30例の血栓塞栓症イベントが報告されています。
ChAdOx1 nCoV-19ワクチンは、nCoV-19スパイクタンパクによる免疫反応を誘発することが注目されています。一方、mRNA-1273ワクチンは、脂質ナノ粒子に封入されたmRNAにより抗体反応を誘導する。
COVID-19ワクチン接種キャンペーンが世界中で新たな段階に入り、一般市民がワクチンを入手できるようになれば、安全性や潜在的な副作用に関するより多くのデータが得られるでしょう。因果関係の可能性についてコメントする前に、ワクチン接種開始前後の心筋梗塞やその他の血栓性イベントの全国的な傾向について、より多くのデータを慎重に入手し、解釈する必要があります。さらに、この2つの症例報告は、ワクチン接種への熱意を失わせるものではなく、ワクチン接種後に肩の痛みを訴える患者に心筋虚血の可能性があることを認識させるものである。

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40Hz光(‘gamma wave entrainment using sensory stimuli’ (GENUS))とアルツハイマー病治療

 アルツハイマー病（AD）は歴史的に見ても，脳疾患を薬物を使わずに治療する方法としては，脳の内部や外部から電気パルスを照射して脳を刺激する方法や，脳の外部から磁気パルスを照射して脳を刺激する方法などがある。　Chanらが，さまざまな脳疾患に対する電気けいれん治療や脳深部刺激など，このような磁気・電気的介入の研究とその利点・欠点を論じ，これらの介入が脳振動とどのように関連するかについてコメントしている

Chanらのレビューの要点は、脳の振動、特にガンマ振動をターゲットにして、感覚入力を使ってガンマ振動を同調させることで病気を治療するという、薬物を使わない別のアプローチである。

 

Li-Huei Tsai らはAD治療の新しいアプローチを 脳のγ波と鑑賞する" 40-Hz blinking light"連日使用にて、グリア細胞を活性化しParkinson’s disease (PD)病態を軽減しいくつかのマウスPDモデルでの脳機能改善も見いだした。

 

 

 

Schematic illustration of the suggested effect of 40-Hz light or sound stimulation on brain waves, and how entrained gamma waves activates microglia, leading to removal of amyloid plaques. Illustration by Mattias Karlén.

 

 ‘gamma wave entrainment using sensory stimuli’ (GENUS)がマウスADモデルで有効か、ADにおいて有益かについてフォーカスしたもの

Induction of specific brain oscillations may restore neural circuits and be used for the treatment of Alzheimer's disease
D. Chan, H.-J. Suk, B. Jackson, N. P. Milman, D. Stark, S. D. Beach, L.-H. Tsai
First published: 22 June 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13329
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13329

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解説記事：

The magics of 40 hertz

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13331?af=R

Gamma oscillationは、脊椎動物の記憶の符号化と想起に不可欠である。Chanらは、海馬におけるGamma oscillationが、高速スパイクを持つバスケット細胞によってどのように生成・維持されているか、また、Gamma oscillationが入ってくる感覚刺激のゲートとなっているという仮説についてレビューしている。いくつかのADモデルマウスや老化した正常なマウスにおける40Hz光の効果に関する研究は、確かで有望である。このように、一定の光（暗闇ではなく）、ランダムな周波数、低い周波数（20HZ）、高い周波数（80Hz）などの代替手段はどれも効果的ではありません。40Hzの音を使った研究でも同様の結果が得られており、光と音の両方を使った治療は部分的に加算され、前頭前野を含めることで脳の病理に対するポジティブな効果がより広い範囲に及ぶことになりました。最近の研究では，GENUSの効果は使用する動物モデルによって異なり，例えば，炎症性病理を有するマウスモデルではミクログリアの数が減少するが，より多くのミクログリアが必要とされるADモデルでは増加することが示唆されている[7]。

最近では，人間の脳においても，視覚および聴覚に基づく40Hzの刺激が，広い範囲でGamma oscillationを効果的に同調させることが明らかになっている[ J Alzheimers Dis . 2019;70(1):171-185. doi: 10.3233/JAD-190299.]。堅牢な動物実験データと、非侵襲的な治療法であることから、次は（早期）AD患者を対象としたGamma oscillation同調療法の臨床試験が行われることになるだろう。私たちは指をくわえて見ています。さらに、脳波同調療法は、脳虚血を含む他の脳疾患の治療にも有用になるかもしれない。Chanらは、頸動脈の一時的な閉塞によって損傷を受けたマウスの海馬錐体ニューロンが、どのようにして救済されるかについて述べている。そのメカニズムは明らかではないが、40Hzのプロトコルの効果の一つとして血管拡張があると報告している。最後に、Chanらは、脳波の記録が前臨床のADの段階を発見するのに役立ち、早期の介入を可能にすることについて述べている。

40Hzの光や音の信号を毎日比較的短時間浴びることで、いくつかのトランスジェニックマウスモデル（5xFAD、APP/PS1、Tau P301S）や、重要なことに加齢した正常なマウス（C57BL/6J）でADの症状が改善されるという注目すべき発見（Chanら）は、ヒトでの確かな効果が発表される前から、市販の装置の大当たりとなっている。自宅での自己治療のために、誰でもこのような装置を買うことができます。さらに、運動をすると40Hzの光の点滅の効果が高まるようで[ Alzheimers Res Ther . 2020 May 20;12(1):62. doi: 10.1186/s13195-020-00631-4. ]、今後のエクササイズバイクには光と音の点滅装置が搭載されることが示唆されている。また、なぜ感覚入力が2つだけなのか？味覚や嗅覚の生理的な反応速度は40Hzの刺激効果を感じるには遅すぎるかもしれませんが、40Hzの触覚は興味深いのではないでしょうか？スポーツ選手が筋肉痛になったときのために、33Hz、43Hz、53Hzといった異なる周波数に設定できるマッサージ機器が市販されています。

脳の病気や怪我は、障害調整生存年（DALYs）で計算すると、ヨーロッパの全疾病負担の35％を占め、年間約8,000億ユーロの費用がかかっています。他の高所得国でも同様の状況です。脳の病気や怪我の中では、気分障害と認知症が最もコストの高い疾患であり、認知症と脳腫瘍が最も高いコスト/個人に関連しています[10]。このように、ADの新しい有効な治療法は、患者とその家族にとっての価値に加えて、国レベルでの経済的な利益につながることは明らかです。

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Lipoprotein(a)と心血管疾患

 Lp(a)測定しても現実的に治療薬がないし、生活習慣改善でも数値変化は乏しく、heritableな要素が大きく、繰り返し測定するようなものでもない。従来の危険因子では明らかに説明できないASCVDの患者では、Lp(a)が測定されることがある。欧州のガイドラインでは、Lp(a)が180mg/dL（または430nmol/L以上）を超える超高リスク者を特定するために、全成人を対象に1回だけ広くLp(a)を測定することが推奨されているが、この戦略の臨床的な有効性は現在のところ不明。

一応、治療候補としては

現在、Lp(a)濃度とASCVDリスクを低下させる薬理学的治療法は承認されていない。PCSK-9モノクローナル抗体はLp(a)を低下させるが、LDLコレステロールの目標値を満たしている人への使用は承認されていない。ナイアシンはLp(a)をわずかに低下させるが、スタチンに加えてASCVDリスクをさらに低下させない可能性がある。ヒト遺伝学的研究では、臨床結果を有意に改善するためにはLp(a)を大幅に低下させる必要があると予測されている。現在、Lp(a)濃度を大幅に低下させることを目的とした新薬が臨床開発されている。2020年に実施された第2a相試験では、Lp(a)が上昇したASVD患者286人を対象に、LPA mRNAを標的とした、hepatocyte-directed antisense oligonucleotide targeting LPA mRNA： 肝細胞指向性のアンチセンスオリゴヌクレオチドが　Lp(a)を80％低下させた。 心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患の既往があり、Lp(a)値が70mg/dL以上の患者7680人を対象とした第3相心血管系アウトカム試験（NCT04023552）において、TQJ230は月1回80mgを皮下投与し、プラセボと比較されている。Olpasiran（旧AMG890）は、LPA mRNAを標的とした低分子干渉RNAで、注射の頻度が少なく、現在約240名の患者を対象とした試験が行われている（NCT04270760）。

Lipoprotein(a) and Cardiovascular Diseases

Hannah Miksenas, et al.

JAMA. Published online July 8, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3632 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2781946

Lipoprotein(a) は、low-density lipoprotein (LDLに類似した多くの特徴を持つ、apolipoprotein B–containing lipoproteinで、Lipoprotein(a) は、動脈硬化性心血管疾患および石灰化大動脈弁疾患の独立した危険因子です。現在進行中の臨床試験では、Lipoprotein(a) が心血管疾患の原因因子であるという仮説が検証されている。前臨床試験では、この考えを裏付けるように、Lipoprotein(a) に起因する複数の潜在的な病態生理学的特性が優先的に検討されている

Lp(a)測定

Lp(a) levels are typically conveyed as either the mass of the entire Lp(a) particle in mg/dL or as particle number of apo(a) in nmol/L. Occasionally, Lp(a) may be expressed as Lp(a) cholesterol in mg/dL. Cross-reactivity of assay antibodies with the kringle IV type 2 repeats may lead to underestimation of Lp(a) concentrations in patients with smaller isoforms and overestimation of concentrations in patients with larger isoforms. 

The majority of clinical laboratories are able to at least identify high-risk patients (ie, >50 mg/dL or >125 nmol/L). However, because clinical trials now often include individuals with higher Lp(a) concentrations, improved standardization and consistency will be necessary. 

Because Lp(a) is highly heritable, repeat Lp(a) testing is typically unnecessary in the absence of using medicines known to substantially change Lp(a) level following initial measurement. Genetic variants at the LPA locus may provide similar prognostic information as Lp(a) concentration, but have unclear incremental clinical utility when Lp(a) concentration is already available.3

Failure of cholesterol-lowering medicines to reduce LDL may sometimes reflect imprecision of LDL cholesterol estimation due to elevated Lp(a) concentrations; to address this, Lp(a) cholesterol should be subtracted from calculated LDL cholesterol. If Lp(a) cholesterol is not directly assayed, Lp(a) cholesterol can be estimated by multiplying 0.3 by the Lp(a) mass.

コミナティはデルタ株に効かないという反ワクチン運動へ冷静な反論を

アンチワクチン運動は次に局面へ？　ロイターなどの英国・イスラエルの行政当局からの発表を元にデルタ株へのファイザーワクチンの信頼性を削ぐ作戦に変わったようだ！

対して、いまのところ、MedPage Todayの記事が最も確証ありそう

What Doctors Should Know About Delta | MedPage Today

Do Vaccines Protect Against Delta?

Data from England and Scotland suggest that vaccines do still protect against Delta, though the variant does somewhat reduce their efficacy.

In its latest analysis, Public Health England reported a 10% absolute reduction in overall vaccine effectiveness (two doses) against symptomatic disease with Delta compared with Alpha (79% vs 89%). As for hospitalizations, full vaccination offered similar protection against Delta (96%) and Alpha (93%).

A Public Health England study published in late May on the preprint server medRxiv found that Pfizer's shot appeared to be more protective against symptomatic disease from Delta than AstraZeneca's jab (87.9% vs 59.8%).

The Lancet study from Public Health Scotland revealed similar results, showing substantial -- albeit somewhat diminished -- effectiveness against symptomatic infection with Delta. This study also found better efficacy with Pfizer's vaccine (79%) than for AstraZeneca's (60%).

Additionally, Moderna announced results from a small lab study that showed only a "modest reduction" in neutralizing antibodies against Delta with its mRNA vaccine.

"There are still breakthrough infections after vaccination -- and more so with Delta -- but current vaccines do still provide excellent protection against sickness and death compared to no vaccination," Christina Pagel, PhD, of University College London, told MedPage Today.

糖尿病治療薬GLP-1受容体アゴニストの糖尿病急性増悪抑制効果の可能性

 

肥満は喘息に関するリスクの1つである。関連する2型糖尿病の関連も考えられる。糖尿病治療薬のGLP-1受容体アゴニストは、肺疾患におけるGLP-1シグナル伝達の役割も考えられ、２型糖尿病における喘息へのベネフィットが考えられる

Asthma Exacerbations in Patients with Type 2 Diabetes and Asthma on Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists
Dinah Foer , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine　Volume 203, Issue 7

https://doi.org/10.1164/rccm.202004-0993OC       PubMed: 33052715

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202004-0993OC

【序文】GLP-1R（グルカゴン様ペプチド-1受容体）アゴニストは、2型糖尿病および肥満症の治療薬として承認されています。GLP-1Rアゴニストは、前臨床モデルにおいて、気道の炎症や反応性の亢進を抑制します。

【目的 】GLP-1Rアゴニストを処方された2型糖尿病および喘息の成人患者と、糖尿病治療強化のためにSGLT-2（ナトリウム-グルコース共輸送体-2）阻害薬、DPP-4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害薬、スルホニル尿素薬、基礎インスリンを処方された患者との間で、喘息の増悪および症状の発生率を比較する。

【方法】本研究は、2000年1月から2018年3月までにアカデミック・ヘルスケア・システムで新たにGLP-1Rアゴニストまたは比較薬を処方された2型糖尿病および喘息患者を対象とした、電子カルテベースの新規使用者、アクティブ・コンパレータ、レトロスペクティブ・コホート研究である。

主要アウトカムは喘息の増悪、副次的アウトカムは喘息症状の遭遇。GLP-1Rアゴニストと非GLP-1Rアゴニストの使用について、傾向スコアを算出した。Zero-inflated Poisson回帰モデルでは、複数の共変量の調整を行った。

【測定方法と主な結果】 GLP-1R作動薬（n=448）、SGLT-2阻害薬（n=112）、DPP-4阻害薬（n=435）、スルホニル尿素（n=2,253）、基礎インスリン（n=2,692）のいずれかを開始した患者を特定した。6ヵ月後の喘息増悪回数は、GLP-1Rアゴニストを開始した人の方が、SGLT-2阻害剤に比べて少なかった（発生率比[IRR]、2. 2.98、95％信頼区間[CI]、1.30-6.80）、DPP-4阻害薬（IRR、2.45、95％CI、1.54-3.89）、スルホニル尿素薬（IRR、1.83、95％CI、1.20-2.77）、基礎インスリン薬（IRR、2.58、95％CI、1.72-3.88）と比較して、GLP-1R作動薬の投与開始者（基準）では、喘息増悪回数が少なかった。また、GLP-1Rアゴニスト使用者では、喘息症状による医療機関への受診が少なかった。

【結論】2型糖尿病のためにGLP-1Rアゴニストを処方された成人喘息患者は、治療強化のために開始された他の薬剤と比較して、喘息の増悪回数が少なかった。GLP-1Rアゴニストは，代謝異常を伴う喘息の新たな治療法となる可能性がある。

キーワード：抗喘息薬、2型糖尿病、電子カルテ

【序文から】

代謝機能障害は、一般的で困難な併存喘息状態を表す。インスリン抵抗性とメタボリックシンドロームは、喘息の発症と悪化のリスクに関連。喘息の患者の中で、BMIまたは肥満が高い患者は、投薬と医療の利用率が高く、症状のコントロールが不十分であり、代謝機能障害が喘息の重症度に寄与することを示唆している。以前の研究では、インスリン抵抗性を改善するいくつかの医学的治療法（メトホルミン、スルホニル尿素）が喘息コントロールを改善することが示されている。呼吸器疾患のない2型糖尿病（2型糖尿病）の患者からの限られた観察データは、メトホルミンと組み合わせたグルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）アゴニストがベースラインの呼吸機能を改善する可能性があることを示唆している。ただし、インスリンやDPP-4阻害剤などの他の糖尿病治療薬の使用は、喘息の発症リスクに影響を与えない。したがって、代謝経路を標的とする治療法は、喘息患者のかなりの割合で喘息コントロールを達成するための鍵となる可能性がある。グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、炭水化物、脂肪、タンパク質の摂取によって刺激され、腸と中枢神経系から分泌されるホルモンであり、それによって代謝、心臓血管、神経保護の活動を調節する。 GLP-1Rアゴニストは、2型糖尿病に対するメトホルミンを超えた治療強化への段階的アプローチの一部としてFDAに承認されている。クラスとして、GLP-1Rアゴニストは、低血糖のリスクが低く、心血管および腎のリスクが低下し、すべての原因による死亡率が低い。2型糖尿病患者において、インスリンを増強し、グルカゴン分泌を抑制する。 GLP-1Rシグナル伝達はまた、胃内容排出の遅延と満腹感の増加を通じて体重減少を促進し、正常血糖患者の体重管理に関するFDAの承認につながる。GLP-1Rは肺上皮細胞と内皮細胞に見られ、可能性が強まる。肺疾患におけるGLP-1シグナル伝達の役割。前臨床マウスおよびexvivoモデルでのGLP-1Rアゴニストの投与は、アレルギー性およびウイルス性気道炎症を有意に抑制し、気道好酸球増加症、粘液産生、および過敏性を減少させる。ただし、GLP-1Rアゴニストの使用がヒトの喘息増悪および喘息コントロール（症状）に及ぼす影響は評価されていない。米国の大規模な学術医療システムの電子健康記録（EHR）からの実世界のデータを分析して、GLP-1Rアゴニスト療法の開始が、治療強化に使用される他の治療法の開始と比較して、喘息の悪化および喘息症状の減少と関連しているかどうかを判断した。喘息患者の2型DMの。これらの研究の結果のいくつかは、以前に要約の形で報告されている。

片頭痛：食事療法が高価な薬剤と同等の意義？

プライマリアウトカムで立証できなかったが、カルシトニン遺伝子関連ペプチドのモノクローナル抗体(エムガルディ　エムガルティ（ガルカネズマブ） | 日本イーライリリー株式会社　医療関係者向けサイト　Lillymedical.jp)など、最近承認された片頭痛予防の薬物療法の臨床試験では、プラセボと比較して、介入群で1カ月あたり約2〜2.5日の頭痛が減少されている。

今回の試験では、食事による介入も同等以上の効果が得られることが示唆されたとの捉えられるとのこと

慢性および反復性の片頭痛を持つ成人を対象に、n-3 EPA+DHAとn-6リノール酸の平均量（米国）を含む対照食と比較して、2つの積極的な食事（n-3 EPA+DHAを単独で増加させるもの（H）と、n-6リノール酸を同時に減少させるもの（H-L））の生化学的および臨床的効果を調査した。両食事療法によって、循環中の17-HDHAが増加し、他の抗侵害受容性オキシリピンが変化して、頭痛の痛みの頻度と重症度が減少し、その結果、生活の質に与える頭痛の影響が改善されるという仮説を立てた。さらに、H-L食はH食に比べて、より顕著な生化学的変化と痛みの軽減をもたらすという仮説の検証