慢性気管支炎急性増悪：痰の色と細菌感染の関連 ；膿性痰・呼吸苦より意義大きい

痰の色と細菌感染の関連

喀痰の色、特に、緑・黄色は、病的細菌感染の予測要素であり、膿性痰や呼吸苦の存在より、予測的意義が大きい。しかし、必ずしも抗生剤治療の要素であるとは限らないと書かれている。

Sputum colour and bacteria in chronic bronchitis exacerbations: a pooled analysis
Marc Miravitlles,et. al.
Eur Respir J 2012 39:1354-1360

喀痰試料　4089のうち、4033で色報告
1898（46.4％）で、培養陽性
緑・黄色喀痰は細菌を有する可能性（58.9％、45.5％）
透明喀痰では18％、赤褐色では39％培養陽性

陽性培養要素は喀痰の色が最も強い推定要素で、他、喀痰の膿性、呼吸苦増加、男性、熱のなさ

喀痰の色が緑・黄色　ｖｓ　白色では、感度94.7％、特異度15％の細菌感染

以前は、P痰、M痰としつこく記載させてた気がする・・・
http://www.nmckk.jp/pdf.php?mode=puball&category=JJCD&vol=24&no=7&d1=2&d2=2&d3=2

個別長軸的研究メタアナリシス：抗うつ薬治療と自殺の関係は無い！ ・・・ という結論

我々は、まともな個別的長軸的検討をせずに、抗うつ薬と自殺関連指標について、ぐちゃぐちゃ言っていたことになる。

抗うつ薬と自殺念慮・行為の関係はシロ！ という話


小児や若者での抗うつ薬と自殺念慮や行為との関係について、FDAはblack box警告をしている。
若年者に関して標準評価法を用いて抗うつ薬の安全性を評価したメタアナリシス


Suicidal Thoughts and Behavior With Antidepressant TreatmentReanalysis of the Randomized Placebo-Controlled Studies of Fluoxetine and Venlafaxine
Robert D. Gibbons et. al.
Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2048



フルオキセチンに関する１２の成人、４つの高齢者、４つの若年者RCT、　塩酸ベンラファキシンに関する２１成人トライアル

 Children's Depression Rating Scale–Revised and the Hamilton Depression Rating Scaleと自殺気と・自殺副事象イベントを９１８５名で解析

フルオキセチンとベンラファキシンは成人・高齢者において自殺念慮・行為を減少させる
この予防効果は、治療中うつ症状減少によるもの

若年者では、うつ治療反応にかかわらず、自殺念慮・行為へ、有意な影響は みられず
服薬若年者での自殺リスク増加のエビデンス認められず

知る限り、これが大規模発表・未発表研究からの長軸個別レベルデータを用いたうつ症状への介入的役割を調査した抗うつ薬治療中うつ患者で自殺念慮・行為についての最初の研究である。

成人・高齢者　フルオキセチンとベンラファキシン塩酸　うつ重症度補正自殺リスク
実線：対照、破線：治療患者

各種がん：抗ＰＤ－１抗体治療の安全性・有効性

遅ればせながら、先週のＮＥＪＭの要約

癌免疫治療として、一つの方向性が提示されたと思う。ＡＳＣＯでも関連演題が四件報告され、マーケットも反応しているようだ。抗PD-1（BMS-936558/ONO-4538）は、抗PD-1（BMS-936558/ONO-4538）として小野製薬と共同開発という形になっている。



Ｔ細胞で発現される抑制性受容体である、 programmed death 1 (PD-1)をblockadeすることで免疫的抵抗性を克服させることをめざす、抗腫瘍性と安全性評価 報告（BMS-936558,）

Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer
Suzanne L. Topalian, et. al.
N. Engl. J. Med. June 2, 2012 (10.1056/NEJMoa1200690) 

２９６名の患者（進行メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、castration治療低抗前立腺がん、腎細胞がん、直腸結腸がん）
抗ＰＤ－１ 抗体　０．１から１０．０ｍｇ/ｋｇ体重　２週毎
反応は八週間治療サイクル後評価

Ｇｒａｄｅ　３、４副事象は１４％、最大耐容投与量定義づけできず。

２３６名で治療反応評価ｊ可能

全投与量に対する累積治療反応率は、ＮＳＣＬＣ　１８％（１４／７６）、メラノーマ　２８％（２６／９４）、腎細胞癌　２７％（９／３３）

 治療反応は持続性で、一年以上族例は２０／３１

腫瘍内のＰＤ－１・ＰＤ－Ｌ１ pathwayのmodulation発現研究のため、４２名で治療前サンプル採取
ＰＤ－Ｌ－１陰性腫瘍１７名では、客観的治療反応認めず、陽性では３６％（９／２５）反応認めた。

ＰＤ－１の序文中説明

 Programmed death 1 (PD-1) is a key immune-checkpoint receptor expressed by activated T cells, and it mediates immunosuppression. PD-1 functions primarily in peripheral tissues, where T cells may encounter the immunosuppressive PD-1 ligands PD-L1 (B7-H1) and PD-L2 (B7-DC), which are expressed by tumor cells, stromal cells, or both Inhibition of the interaction between PD-1 and PD-L1 can enhance T-cell responses in vitro and mediate preclinical antitumor activity.

ＢＭＪ後顧的コホート；ピオグリタゾンと膀胱癌の関連確認 期間・投与量累積と相関 but 日本ではジェネリック・合剤と製品増加！

２型糖尿病患者において、ピオグリタゾンは膀胱癌頻度増加と関連する。

ＪＡＭＡ誌：　アクトスを安易に使うな！ 2011年 02月 09日
フランス：アクトス投与控えるよう呼びかけ 2011年 06月 10日
アクトスと膀胱癌の関連性報告 2011年 05月 19日

昨年のこの騒ぎが無かったかのように、後発品めでたく大量出現＆合剤出現

一方、｢フランスでは販売禁止取り消し｣と製薬側は火消しに懸命


この薬剤でなければいけないというエビデンスでもあれば別だが・・・あえて臨床医として使う必要有るのだろうか？体重増加的に働き、浮腫をもたらす薬剤。


The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study BMJ 2012; 344

nested case-control analysisによる後顧的コホート研究

ＧＰ研究データベースに関係するＵＫの６００ＧＰ

２型糖尿病のコホート（１９９８年１月１日～２００９年１２月３１日）

１１５７２７名の経口血糖降下剤使用者を含むコホートで、４膀胱癌を有すると診断された患者　４７０名（１０万人年あたり　８９．４）

マッチ化対照　６６９９名で、一年超フォローアップ膀胱癌症例は３７６名

全体から、ピオグリタゾン使用歴は、膀胱癌率増加と相関 　 (rate ratio 1.83, 95% 信頼区間1.10 ～ 3.05).

この率は、使用期間増加と共に増加。 ２４ヶ月を超す使用の場合最も多く（１．９９、１．１４－３．４５）で、累積２８０００ｍｇで多い（２．５４，１．０５－６．１４）

急性冠症候群：尿酸は死亡予後因子である

Prognostic value of uric acid in patients with acute coronary syndromes.
Ndrepepa G, et. al.
Am J Cardiol. 2012 May 1;109(9):1260-5. Epub 2012 Feb 9.

1629名の急性STEMI、1332名の名の急性(非STE)MI、2163名の不安定狭心症

1年死亡率をプライマリエンドポイント

4分位比較 : Q 1, 1.3 to <5.3 mg/dl; Q 2, 5.3 to <6.3 mg/dl; Q 3, 6.3 to <7.5 mg/dl; Q 4, 7.5 to 18.4 mg/dl

観察期間中450名の死亡、Q1 80、Q2 77、Q3 72、Q4 221 (Kaplan-Meier推定1年死亡率 6.4%、 6.2%、 5.6%、 17.4% ;尿酸 Q4 vs Q1非補正ハザード比 3.05, 95% 信頼区間 2.54 to 3.67, p <0.001

従来の心血管リスク要素、腎機能、炎症状態補正後、尿酸と死亡率の相関残存
尿酸値1mg/dL増加毎、1年死亡率は12%増加。
尿酸は、1年死亡率予測モデルの判別的パワーを改善する  (absolute integrated discrimination improvement 0.008, p = 0.005)

PCI後の急性冠症候群では、1年生存率と尿酸高値との間に関連性が横断的に見られる。

とは言っても、尿酸低下薬剤により尿酸低下により、急性冠症候群の予後がよくなるという証拠はない。

急性冠症候群：アスピリン抵抗性と投与量比較

急性冠症候群患者・アスピリン治療　２用量（１５０ｍｇ/日　ｖｓ　３００ｍｇ/日）比較

アスピリン抵抗性患者での比較

Resistance to low-dose aspirin therapy among patients with acute coronary syndrome in relation to associated risk factors
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 06/02/2012

この報告での｢アスピリン抵抗性｣の定義

対照比較で、コラーゲン (1 μg/mL)・adenosine diphosphate (ADP) (5 μmol/L)-による血小板凝集40%以上を示したとき

そのアスピリン抵抗性 11/50(22%)


アスピリン抵抗性患者での比較検討として、150mg/日後と300mg/日後で、コラーゲン血小板凝集 66 ± 7·01% vs. 26·87 ± 2·85%、 ADP刺激血小板凝集 62 ± 4·34%  vs.  16·5 ± 3·8% 、 TxB2値 620 ± 64·58 pg/mL vs. 77 ± 11·3 pg/mLで、平均値に有意差あり、薬剤増量後アスピリンの反応促進を意味する。

動脈硬化リスク要素(高血圧、喫煙、虚血性心疾患家族歴、心筋梗塞既往)は、アスピリン抵抗性・感受性対象者間に差は認めない。

しかし、アスピリン感受性・低抗群差では、糖尿病・脂質異常症での有意差認める (P < 0·01)

アスピリン標準投与量による抗血小板効果の個体差は、150mgより300mg/日で大きい。150mg/日で抵抗性患者は300mg/日で効果促進。

血小板測定ってテクニカル上の差が大きいと聞く。検体採取から搬送、測定技術の差などが要素と思われる。日常臨床でアスピリン投与量を補正しながらってことが出来ない以上、アスピリン抵抗性らしき対象者の類推は重要となる・・・ってのが、表面的スタンスか？

運動により臨床関連指標悪化に向かう少数派の存在

 運動がすべてのヒトにとって良い方向に向かうとは限らない。１０％程度は臨床関連指標が悪化方向に向かう可能性があるという報告。

トレーニング反応で、一部の人たちが副事象方向を示すことは報告されていた。この現象は非常に特徴的所見であり、リスク要素変化毎に相関性は少なく、包括的なリスク要素として働くのかは不明であった、
 
大多数のヒトにとっては運動の利益的効果があることは重要だが、一部に、悪化方向をしめす人たちがいる現象がある。その理由を詳細に検討することが必要という筆者らの報告。


Bouchard C, Blair SN, Church TS, Earnest CP, Hagberg JM, et al. (2012) Adverse Metabolic Response to Regular Exercise: Is It a Rare or Common Occurrence?
 PLoS ONE 7(5): e37887. doi:10.1371/journal.pone.0037887

 有害反応の定義は、“測定誤差・日差変動推定を越えたリスク要素悪化運動による変化”

６０名を３回、３週間かけて測定。収縮期血圧、空腹時血清ＨＤＬ、ＴＧ、インスリンを定量測定。

テクニカルエラー（ＴＥ）の定義は、コンピュータ上測定値の対象の標準偏差 と定義
副作用の定義は、少なくとも２回の事前設定リスク要素と相違があり、副作用方向となった場合と定義

ＳＢＰ　１０ｍｍＨｇ以上、ＴＧ　０．４２mmol/L以上、ＦＩ　２４ｍmol/L以上、ＨＤＬ－Ｃ　０．１２mmol/L減少

６かいの運動検査完遂者を検討。

ＨＥＡＴＡＧＥ FAMILY Study　白人（Ｎ＝４７３）、黒人（Ｎ＝２５０）、  DREW 黒白人(N = 326)、 INFLAME (N = 70)、 STRRIDE (N = 303)、University of Maryland cohort白人 (N = 160)、  University of Jyvaskyla study (N = 105)の１６８７名の男女

上記定義に従う検討では、１２６（８．４％）に、インスリン値の病的方向への変化認めた。
ＳＢＰで１２．２％、ＴＧで１０．４％、ＨＤＬ－Ｃで１３．３％となった。

有害事象方向への変化をしめしたうち、約７％は二つ以上のリスク要素での悪化方向変化を有した。