Biotrauma：人工換気関連肺障害

Biotrauma and Ventilator Induced Lung Injury: Clinical implications
G.F. Curley, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.07.019


Ventilator Induced Lung Injury (VILI)に関して・・・

Barotrauma：気胸や皮下気腫などは、高気道圧により引き起こされる
ただこの用語 misnomerであり、必ずしも高い気道圧だからVILIの原因となるわけでもなく、lung volumeが高いことが無ければ生じない。

Volutrauma：高ピーク気道圧(45 cm水柱）/高一回換気と関連し、肺水腫や透過性亢進を示す。
ストラップを胸腹につけた低一回換気の場合肺水腫を生じない。故に、気道圧そのものより肺容量による影響が大きい外傷である

Atelectrauma：　WebbとTierneyらは、PEEP10cm水柱により、４５cm水柱吸気最大圧による肺水腫回避現象を示した。最近では高PEEPによる肺換気の上皮損傷抑制、PEEPによる無気肺改善効果が示され、これは終末ユニットの解放・閉塞の繰り返しを低減効果などで説明されている

Baby Lung・Lung Heterogeneityコンセプト：赤ちゃんの肺部分しか呼吸に関与してないし、十分な換気部位と非換気部位が隣接。さらに障害の少ない部位へ


Biotrauma:lung strain、atelectasisなどのメカニカルなものからより軽微とも言える、様々なメディエータ遊離、白血球肺内進入、炎症プロセス局在化など、循環系メディエータが局所肺障害を生じ、それから全身への臓器障害、死に至る可能性さえある

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人工呼吸管理関係って、用語知ったかぶりしないと・・・それだけで馬鹿にする風潮ある

ところで、「サーチ」と得意げに言う馬鹿多く遭遇する

大気汚染は肺癌患者の生存率に悪影響を与える

全原因・肺癌特異的死亡率とNO₂、PM_2.5、PM₁₀の関連性を感度分析でも確認。




Air pollution affects lung cancer survival
Sandrah P Eckel,  et. al.
Thorax doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207927


California Cancer Registry確認、カリフォルニアの352,053名の新規肺癌診断被検者　1988–2009
平均居住大気汚染濃度を被検者フォローアップ期間に応じて推定
大気汚染関連推定ハザード比(HRs)を全原因死亡率全部と以下層別化
・stage（localised only、regionalとdistant site)
・組織型（扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、他）




診断時 localised stage の患者に於ける組織・寄与要素補正後、1SD増加毎HRｓ

• NO₂　1.30 (95% CI 1.28 to 1.32)
• O₃　1.04 (95% CI 1.02 to 1.05)
• PM₁₀　1.26 (95% CI 1.25 to 1.28)
• PM_2.5　1.38 (95% CI 1.35 to 1.41)

補正HRsはstage後になるほど小さくなり、stage内では組織型により変化する( p ＜ 0.01 例外：O₃)


相関関連性はNSCLCが高く、特に腺癌が高い。

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常時、PM2.5　20μg/m³超えてる現状・・・

http://pm25.jp/p/40/

蛋白摂取：動物由来から植物由来へ変更で死亡率減少

3大栄養素とやらの炭水化物、蛋白、脂肪は、栄養学上の主要課題で有り続けている。蛋白の摂取源で健康アウトカムに影響をあたえる。


動物由来蛋白摂取はやはり死亡率増加と関連し、逆に、植物由来蛋白摂取は死亡率減少に寄与する。加工レッドミート、卵について死亡率悪影響与える

Association of Animal and Plant Protein Intake With All-Cause and Cause-Specific Mortality 

Mingyang Song, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online August 01, 2016. 
doi:10.1001/jamainternmed.2016.4182

米国医療者の前向きコホート(131342名)  Nurses’ Health Study (1980 to end of follow-up on June 1, 2012) と Health Professionals Follow-up Study (1986 to end of follow-up on January 31, 2012)

動物由来蛋白、植物由来蛋白を定期アップデート食事回数質問表にて評価　2014年6月20日〜2026年1月18日

主要アウトカム・測定：全原因・原因別死亡率

131342名の被検者中、女性 85013(64.7%)（平均年齢 [SD] 49 [9] 歳)

蛋白摂取量中央値（エネルギー比率評価）でみると、動物蛋白 14% (5th-95th percentile, 9%-22%) 、植物蛋白　4% (5th-95th percentile, 2%-6%)
主要ライフスタイル・食事リスク要素補正後、動物蛋白摂取量は弱いながら死亡率増加と相関し、特に、心血管死亡率増加と関連　(HR, 1.08 per 10% energy increment; 95% CI, 1.01-1.16; P for trend = .04)、一方植物蛋白は死亡率低下と相関　 (HR, 0.90 per 3% energy increment; 95% CI, 0.86-0.95; P for trend   ＜  0.001)

この相関性は、非健康的ライフスタイル（喫煙、重度アルコール摂取、過体重/肥満、身体不活発）1つ以上に被検者に限定されるものである、これらリスク要素のない対象者では明らかでない

動物由来蛋白を植物蛋白へ置き換えは死亡率低下と相関
特に、加工レッドミートを植物由来エネルギー3％等価引き替えすると、全原因死亡HRは0.66 (95% CI, 0.59-0.75)、さらに非加工レッドミートを植物由来蛋白にエネルギー等価引き替えだと　0.88 (95% CI, 0.84-0.92) 、同様、卵から植物由来蛋白にエネルギー等価引き替えだと　0.81 (95% CI, 0.75-0.88) 

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加工レッドミートは予想通りとして、卵の立場は？


卵は動脈硬化悪化させる；　卵黄×年は心血管リスク増加と相関
https://kaigyoi.blogspot.jp/2012/08/blog-post_17.html

アーミッシュ派：喘息 免疫寛容：自然免疫系が重要であるモデル

アーミッシュ：科学技術を拒むクリスチャン一派
http://mrtoris.jugem.jp/?eid=68

その他様々な喘息に関わる要素、兄弟数、ワクチン回数、食事内容、小児期肥満、母乳などは同等だが、亜pミッシュは伝統的農業、一家族酪農、フィールドワークや輸送での馬使用などが特徴
一方、Hutteireは、大規模、機械化、共同体農業を行っている

喘息有病率はアーミッシュは5.2％に対して、Hutteireは 21.3%で、アレルギー感作率はそれぞれ7.2％と33.3％と以前報告




Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children
Michelle M. Stein,  et. al.
N Engl J Med 2016; 375:411-421August 4, 2016


アーミッシュとHutteriteの子供は同様の遺伝的子孫とライフスタイルだが、喘息とアレルギー感作は4-6倍アーミッシュで低い、一方、　アーミッシュ居住宅収集ダスト内のエンドトキシンは、Hutterite homeの6.8倍


微生物内容の違いが見られる
自然免疫細胞の比率、phenotype、機能にも差

アレルギー性喘息のマウスモデルでは、アーミッシュの鼻腔内ダスト抽出物では有意に気道過敏、好酸球増加を認めるが、Hutteriteでは求めず


マウスの防御作用はMyD88、Trif欠損マウスでは認めず、自然免疫シグナリングでクリティカルと思われる

GLP-1アナログ：うっ血性心不全臨床安定化に機能せず

駆出率低下型高度心不全の病態に心代謝関連しているのは当然として、GLP-1アゴニストがその病初期において防御効果を示すか？


うっ血性心不全代謝異常として、脂質代謝・ATP産生のdown-reglulationが存在し、ブドウ糖依存的に心筋代謝変容しているはず・・・なら、GLP-1アナログが有効では？

という発想らしい

昨年　AHAで報告されている事案：http://www.endocrinologyadvisor.com/aha-2015/liraglutide-investigated-high-risk-heart-failure/article/453040/


Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
A Randomized Clinical Trial
Kenneth B. Margulies,e. al. ; for the NHLBI Heart Failure Clinical Research Network
JAMA. 2016;316(5):500-508. doi:10.1001/jama.2016.10260.


第2相二重盲検プラシーボランダム化トライアル
2013年8月〜2015年3月、米国24サイト

liraglutide (n=154)とプラシーボ (n = 146)
30日間投与量 1.8mg/d

プライマリエンドポイント：治療割り付け不問、全患者３つのhierarchical tier：階層段でのランクづけglobal rank score　: 

• 死亡までの期間
• 心不全再入院までの期間
• ベースラインから180日までのNT-pro-BNP値の時間平均化比率

高値ほど健康状況良好（安定）を意味する

ランダム化時300名(年齢中央値、61歳[IQR, 52-68歳]; 女性　64[21%]、2型糖尿病 178 [59%]、LVEF 中央値 25 [IQR, 19%-33%]; NT-pro-BNP値 2049 pg/mL [IQR, 1054-4235 pg/mL] 、うち271名研究完遂

プラシーボ比較で、liraglutideはプライマリエンドポイント有意効果認めず  (mean rank of 146 for the liraglutide group vs 156 for the placebo group, P =  0.31)


死亡数群間差有意差認めず　(19 [12%] in the liraglutide group vs 16 [11%] in the placebo group; ハザード比, 1.10 [95% CI, 0.57-2.14]; P =  0.78) or rehospitalizations for heart failure (63 [41%] vs 50 [34%], ; ハザード比, 1.30 [95% CI, 0.89-1.88]; P =  0.17) or for the exploratory secondary end points

事前設定サブグループ解析として糖尿病に関して群間差有意所見認めず

研究者報告高血糖イベント数は、liraglutide群 16 (10%) vs プラシーボ群 27 (18%)、低血糖イベントはそれぞれ 2[1%] vs 4 [3%])


結論：心不全入院直後患者・左室駆出率低下群において、liraglutideは入院後臨床的安定性改善をしめせなかった。

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有症状成人喘息：チオトロピウム・レスピマットadd-on治療の安全性耐用性

吸入ステロイドにLAMAとしてのチオトロピウム・レスピマットのadd-on治療の安全性・耐用性評価





Safety and tolerability of once-daily tiotropium Respimat® as add-on to at least inhaled corticosteroids in adult patients with symptomatic asthma: A pooled safety analysis
Michael Engel, et. al.
Respiratory Medicine
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2016.07.001



pII、pIIIプール化データ
3474名中2157チオトロピウム治療
adverse events(AEs)は、チオトロピウム5μg　60.8％、　プラシーボ　5μgプール 62.5%、　チオトロピウム2.5μg　57.1％、　プラシーボ　2.5μgプール 55.1%

最頻AEsは喘息、PEF低下（いずれもチオトロピウム群頻度低下）と鼻咽頭炎


口渇：チオトロピウム5μg　1.4 ％、　プラシーボ　5μgプール 1.4 %、　チオトロピウム2.5μg　1.4 ％、　プラシーボ　2.5μgプール 1.1 %


心血管イベント：チオトロピウム5μg　60.8％、　プラシーボ　5μgプール 62.5%、　チオトロピウム2.5μg　57.1％、　プラシーボ　2.5μgプール 55.1%

重大AEsは、チオトロピウム5μg　4.0 ％、　プラシーボ　5μgプール 4.9 %、　チオトロピウム2.5μg　2.0 ％、　プラシーボ　2.5μgプール 3.3%

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LABA/LAMA合剤レスピマットの安全性は？

緑茶による肥満への２型糖尿病リスク治療可能性

下記レビューで引用されたヒトでのエビデンスはこの２つ

Effect of green tea on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 17 randomized controlled trials
Kai Liu,  et. al.
Am J Clin Nutr August 2013  vol. 98 no. 2 340-348


Tea consumption and risk of type 2 diabetes: a dose–response meta-analysis of cohort studies
Wan-Shui Yang , et. al.
British Journal of Nutrition / Volume 111 / Issue 08 / April 2014, pp 1329-1339

あとは機序説明


Therapeutic potential of green tea on risk factors for
type 2 diabetes in obese adults – a review
M.A. Ferreira, et. al.
Obesity Comorbidity/Prevention
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.12452/abstract;jsessionid=52AAC057C8CA3E2AD912DE6F142E89B0.f04t03




まずは陳腐な機序説明・・・

ポリフェノール、カフェイン、脂肪分解経路。カテキン・ポリフェノールはノルアドレナリン（NA）分解酵素COMT阻害作用を示し、COMT阻害により、NAの作用増強。β—アドレナリン受容体へ結合し、Adenylatecyclase刺激。ATPからcAMPへ、そしてPKAを活性化する。HSL, hormone-sensitive lipaseはTGを分解脂肪酸とグリセロールへ。 PDE, enzyme phosphodiesteraseはcAMPを分解、脂肪分解作用を抑制。カフェインはPDE阻害として働くので脂肪分解促進でPKA：protein kinase機能を強化し、脂肪分解作用を増強する

epigallocatechin-3-gallateのブドウ糖脂肪分解作用
緑茶に多く含まれ、AMPK活性化、PKB活性化、GLUT4の細胞膜へのtranslocationにより促進。
AMPK, protein kinase by AMP;
PKB, protein kinase B
GLUT4, glucose transporter 4