喫煙リスクは世代を超えて伝わる：祖母による喫煙の影響

エピジェネティック遺伝は孫へ伝わる？

Grandmaternal smoking, asthma and lung function in the offspring: the Lifelines cohort study

Gillian M Mahon, et al.

BMJ, https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2021/02/04/thoraxjnl-2020-215232.full.pdf

背景/目的 妊娠中の祖母の喫煙と孫の喘息リスクおよび肺機能の変化との関連については、限られた研究しか存在しない。本研究は、3世代を対象にこの関連性を調査することを目的とした。

方法 オランダで実施された前向き縦断3世代コホート研究であるLifelines研究から37 291人(成人25 747人、小児11 544人)が参加した。対象となった成人および小児の 69.5%および 61.1%でspirometryが利用可能であった。 

妊娠中の祖母の喫煙と(1)喘息、(2)幼児期の喘息(すなわち、6 歳前に発症)、(3)肺機能レベルとの関連を分析するために、ロジスティック回帰と線形回帰を用いた。 

母方および父方の祖母の喫煙を別々に調査し、解析は成人/子供別、性別別に層別化した。解析は、性別、現在の喫煙、出生時の変数、社会経済状況で調整された。

結果 

成人集団で、母系祖母の妊娠中喫煙は喘息高リスクと関連 (OR (95% CI): 1.38 (1.06 to 1.79))、同様、幼児期喘息(1.49 (95% CI 1.06 to 2.11))、低FEV1/FVC％予測比(B (95% CI): −1.04 (−1.91 to −0.16) と男児では関連。被験者小児の個別分析ではこれらの所見は認めなかった。父系祖母喫煙と喘息/肺機能の関連性有意所見無し

結論 妊娠中の母方の祖母の喫煙は、男性の孫では喘息リスクの上昇と肺機能の低下と関連し、その後の世代の男性の孫では逆効果である。世代を超えたタバコ喫煙の根深い影響を浮き彫りにしている。

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特発性肺線維症への抗IL13製剤第２相治験 肺機能改善効果今ひとつ

 lebrikizumabといえば、ペリオスチンやら重症喘息治験で知っていたが、「デュピクセントはIL-4、IL-13のシグナル伝達を阻害」することで、ちょっとマイナー化した？

https://en.wikipedia.org/wiki/Lebrikizumab

https://www.creativebiolabs.net/lebrikizumab-overview.htm

 肺線維症で再度クローズアップ？

L-13と肺線維症の関連性

インターロイキン（IL）-13は線維芽細胞の強力な活性化因子であり、線維化における病原性のある細胞外マトリックス合成を促進する [7-10]。マウスモデルでは、IL-13欠乏またはIL-13シグナル伝達不全は肺線維化を減少させたが、IL-13の過剰発現は肺線維化を増加させた[11-15]。IPF患者の肺生検サンプルでは、IL-13、IL-13受容体、およびIL-13標的遺伝子の発現レベルが正常対照と比較して増加していた [16, 17]。IPF患者の気管支肺胞洗浄液では、IL-13レベルが正常対照と比較して上昇し、IL-13レベルは予測FVCや予測一酸化炭素拡散能（DLCO）などの肺機能の主要な指標と負の相関があり、IPF患者におけるIL-13の病原性機能を示唆している[18]。C–C motif ligand 18 (CCL18)と periostinはIL-13経路のバイオマーカーであり、IPF患者ではレベルが上昇し、肺機能の低下や死亡と関連している[19]。

 

Phase 2 trial to assess lebrikizumab in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
Toby M. Maher, et al.
European Respiratory Journal 2021 57: 1902442; 

DOI: 10.1183/13993003.02442-2019 

https://erj.ersjournals.com/content/57/2/1902442?rss=1

第 2 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、特発性肺線維症(IPF)患者を対象に、インターロイキン(IL)13 モノクローナル抗体である lebrikizumab の有効性と安全性を、単独またはピルフェニドンを併用して評価した。

年齢40歳以上の特発性肺線維症患者で、強制生命維持能力(FVC)の予測値が40%~100%、一酸化炭素拡散能の予測値が25%~90%で、治療歴のない患者(コホートA)またはピルフェニドン(2403mg/日-1、コホートB)を対象に、レブリキズマブ250mgまたはプラセボを4週間ごとに皮下投与するよう1対1で無作為化した。主要エンドポイントは、52週にわたる予測FVC低下率の年率化率であった。

コホートAでは、154人の患者がレブリキズマブ投与(n=78)またはプラセボ投与(n=76)に無作為に割り付けられた。B群では、351人のピルフェニドン投与患者がレブリキズマブ(n=174)またはプラセボ(n=177)に無作為に割り付けられた。

ベースラインの人口統計学は両コホートの治療群間でバランスがとれていた。

 

主要評価項目(年率予測FVC低下率)は、コホートA(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.2%対-6.2%、p=0.456)およびコホートB(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.5%対-6.0%、p=0.557)では達成されなかった。

B群では、併用療法に有利な死亡率の非統計学的に有意なアンバランスが観察された(ハザード比0.42(95%CI 0.17-1.04))。薬力学的バイオマーカーはレブリキズマブの活性を示した。安全性プロファイルは、レブリキズマブとピルフェニドンの単剤療法としての先行研究と一致していた。

レブリキズマブ単独またはピルフェニドンとの併用では、薬力学的活性が証明されたにもかかわらず、52週間にわたるFVC予測低下率の低下は認められませんでした。

 

レブリキズマブの忍容性は良好であり、安全性も良好であった。

これらの知見は、IL-13を阻害するだけではIPF患者の肺機能を改善するには十分ではないことを示唆している。

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システマティック・レビュー＆メタアナリシス：Covid-19における併存症と重症度 脳血管疾患・心疾患・慢性肺疾患・がん・・・糖尿病・高血圧

あらためてCovid-19の併存症と重症度の関連性 

The Association between Presence of Comorbidities and COVID-19 Severity: A Systematic Review and Meta-Analysis

Honardoost M, et al.

Cerebrovasc Dis 

DOI: 10.1159/000513288

https://www.karger.com/Article/Pdf/513288

https://www.karger.com/Article/FullText/513288

目的:いくつかの研究で、重度のCOVID-19と併存疾患との併存が報告されている。しかし、この関連性のすべての側面を系統的に評価したものはない。そこで、本メタアナリシスでは、COVID-19感染重症度におけるすべての併存疾患との関連を評価することを目的とした。

研究方法：科学的検索エンジンを用いて電子文献検索を行った。重複論文を除去し、関心のある論文を選択した後、28件の研究が組み入れられた。固定効果モデルを使用したが、不均一性が高い場合(I2が50%を超える場合)はランダム効果モデルを適用してデータを結合した。

結果：合計6,270人(重症患者1,615人、非重症患者4,655人)が評価された。年齢中央値は、重症群で63歳(95%信頼区間[CI]:49-74歳)、非重症群で47歳(95%CI:19-63歳)であった。さらに、患者の約41%が併存疾患を有していた。

重症度は、脳血管疾患の既往歴のある患者の方が高く、OR 4.85(95%CI:3.11-7.57)。

心血管疾患(CVD)の既往歴がある患者では、重症度群であることのオッズが4.81(95%CI:3.43~6.74)増加した。

慢性肺疾患では4.19(95%CI:2.84~6.19)

がんでは3.18(95%CI:2.09~4.82)であった。

糖尿病と高血圧のオッズ比はそれぞれ2.61(95%CI:2.02~3.3)、2.37(95%CI:1.80~3.13)であった。

結論：併存疾患の存在は COVID-19 感染の重症度と関連している。最も強い関連が認められたのは脳血管疾患で、次いでCVD、慢性肺疾患、がん、糖尿病、高血圧であった。

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US Preventive Services Task Force: 無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングの有害性が有益性を上回る

こういう提言て、ことごとく日本では無視されますけどね　”人間ドック”という名の下に...

US Preventive Services Task Force

Recommendation Statement

February 2, 2021

Screening for Asymptomatic Carotid Artery StenosisUS Preventive Services Task Force Recommendation Statement

US Preventive Services Task Force

Article Information

JAMA. 2021;325(5):476-481. doi:10.1001/jama.2020.26988

重要性 頸動脈狭窄症は、頭蓋外頸動脈を侵すアテローム性動脈硬化性疾患である。無症候性頸動脈狭窄とは、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、または頸動脈に関連した他の神経学的症状の既往歴のない人の狭窄を指す。無症候性頸動脈狭窄症の有病率は一般人口では低いが、年齢とともに増加する。

目的 2014年の勧告を再確認すべきかどうかを判断するために、米国予防サービスタスクフォース(USPSTF)は再確認のエビデンスレビューを依頼した。再確認の更新では、無症候性頸動脈狭窄症の患者における頸動脈血流改善を目的とした再灌流術を含むスクリーニングおよび介入の潜在的な有益性と有害性に関する標的となる重要な質問に焦点が当てられた。

対象者 本勧告文は、一過性虚血発作、脳卒中、または頸動脈に関連するその他の神経学的徴候や症状の既往歴のない成人に適用される。

エビデンス評価 USPSTFは、勧告を変更するような新たな実質的な証拠を発見しなかったため、無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングの有害性が有益性を上回ると、中程度の確実性で結論付けた。

勧告 USPSTFは、一般成人集団において無症候性頸動脈狭窄症のスクリーニングを行わないことを推奨する。(D推奨)

Covid-19:NETosisと抗リン脂質(aPL)抗体類似病態と治療候補

不勉強のため、NETosisと血栓形成の関連性がわからないのだけど、以下、リン脂質自己抗体と共に重要らしい；参照　https://www.jsth.org/publications/pdf/oyakudachi/8-1.pdf

活性化好中球・血小板からのtissue factor発現micro-particle大量放出による外因系凝固活性化と共に、このNETs放出による細胞外露出DNAによる内因系凝固活性化がさらに亢進？　（参考：https://www.jsth.org/publications/pdf/oyakudachi/8-1.pdf）

Autoantibodies May Drive COVID-19 Blood Clots

Tracy Hampton, PhD

JAMA. 2021;325(5):425. doi:10.1001/jama.2020.25699 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775690

Covid-19重症例では異常な血栓形成、肺塞栓・下肢静脈血栓を有する可能性があり、卒中や心発作発症の可能性があるが、Science Translational Medicine誌ではCovid-19患者の血液凝固異常と抗リン脂質症候群(APS)との類似性を記載し、APS患者ではリン脂質とリン脂質結合蛋白に対する自己抗体を生成するが、Knightらは様々な抗リン脂質(aPL)抗体を172名の入院Covid-19患者で検査。メーカー閾値で52％、厳格なカットオフ値を用いた場合でも32％に抗体を検出した

aPL抗体のレベルが高いほど、重度の呼吸器疾患、腎機能の低下、および好中球細胞細胞外トラップ（NET）と呼ばれる炎症性細胞残基の放出を含む免疫系の亢進と関連していることである。好中球は、クロマチン、殺微生物性タンパク質、酸化酵素の網目状のネットを放出して感染症を抑制するが、適切に制御されていない場合、トラップは過剰な炎症や血液凝固を促進する可能性がある。

実験では、SARS-CoV-2感染患者からの自己抗体と健常者からの好中球を培養したときに、NETs過剰産生を呈し、APS患者のaPL自己抗体と同じ反応が見られた。

これらの自己抗体に応答してリリースされたNETsをブロックする潜在的に COVID-19 の患者で血栓を生成するイベントのカスケードを防ぐことができます。昨年、KnightとKanthiは、抗血栓薬ジピリダモールがAPSの治療薬としての薬の可能性を支持し、マウスのNETsリリースをブロックすることを実証した。最近の研究では、彼らはまた、抗凝固薬がCOVID-19自己抗体を受けた好中球からのNET放出を減少させることを発見した。

ジピリダモールは安全で安価な抗血小板薬であり、免疫調節作用と潜在的な抗ウイルス作用を持つ。Kanthi氏は、「COVID-19では抑制されるであろう、頑強な抗ウイルス作用をもつI型インターフェロン免疫応答」を刺激するだろうと述べた。有望な発見として、中国の研究者は最近、ジピリダモールがSARS-CoV-2の複製を抑制することを発見した。Knight氏とKanthi氏は現在、ミシガン大学でCOVID-19に入院している患者を対象に、その有効性を検証する臨床試験を行っている。

最近の研究で得られた知見は、他のCOVID-19の潜在的な治療戦略にも関連している。例えば、プラスマフェレーシスはAPS患者の転帰を改善することができ、したがって、aPL抗体価が高いCOVID-19患者にも有効であるかもしれない。逆に、COVID-19生存者から重症患者への回復期血漿の移植もまた、血栓リスクを伝達しうる可能性がある。血漿をスクリーニングしてプロトロンボティック自己抗体を検出することで、臨床試験では期待を裏切られた治療法が改善される可能性がある。

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Covid-19:若年既感染‘５分の１’に再感染可能性

 

SARS-CoV-2への感染によって誘導された抗体は大部分を保護するが、その後の感染に対して効果的な免疫力を保証するものではないことが、海兵隊の若い新兵を対象とした縦断的なプロスペクティブ研究で明らかになった。血清陽性であることが確認された既感染者は、再感染の可能性があり、既感染の証拠がない者に比べて約5分の1の発生率であった。血清陽性群では、再感染者は非感染者に比べて抗体価が低く、ほとんどの者がベースラインで検出可能な中和抗体を欠いていた。以上の結果から、COVID-19ワクチンの接種は、以前に感染した若年成人におけるパンデミックを抑制するために必要である可能性が示唆された・・・SARS-CoV-2ワクチンの大量接種プログラムが開始され、以前に感染した人の割合が増加していることから、自然感染後の再感染のリスクは、パンデミックのモデル化、集団免疫の推定、ワクチン接種戦略の指針となる重要な問題である。また、若年成人の多くは無症状で感染し、感染が知られていない状態で血清陽性となるため、より脆弱な集団への感染源となる可能性がある。この年齢層の既感染者にワクチンを接種する必要性を判断するためには、血清陽性によってもたらされるSARS-CoV-2感染に対する保護を評価することが重要である。血清陽性の若年成人は、血清陰性者と比較して後続感染のリスクが約 5 分の 1 であった。初感染で誘導された抗体は大部分を保護するが、SARS-CoV-2の効果的な中和活性やその後の感染に対する免疫力を保証するものではない。これらの知見は、集団予防接種戦略の最適化に関連する可能性がある。

https://www.newswise.com/coronavirus/new-study-finds-reinfection-by-sars-cov-2-in-healthy-young-adults-is-common

SARS-CoV-2 seropositivity and subsequent infection risk in healthy young adults: a prospective cohort study

Andrew G. Letizia, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250535

medRxiv

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250535v1

This article is a preprint and has not been certified by peer review [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.

背景 血清陽性の若年成人における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のその後の感染リスクをプロスペクティブに検討した。

方法 研究対象者は、18~20 歳の海兵隊新兵 3,249 名であった。海兵隊管理下の2週間の検疫所に到着した参加者は、ベースラインでSARS-CoV-2 IgGの血清陽性があるかどうかを評価され、receptor binding domain and full-length spike proteinの酵素免疫吸着法(ELISA)で1:150以上の希釈度と定義された。SARS-CoV-2 感染は、隔離の開始時、中間時、終了時に PCR で評価した。検疫中に PCR 陽性者を含む適切な除外を行った後、検疫を離れて基礎訓練に入った参加者に対して、血清陽性群と血清陰性群の両方で隔週 3 回の PCR 検査を実施し、その後感染した血清陽性者と血清陽性者の中から選ばれた感染していない参加者のベースライン中和抗体価を測定した。

所見 血清陽性者189人のうち、19人(10.1%)が6週間の追跡期間中にSARS-CoV-2のPCR検査で少なくとも1回の陽性を示した(1人年あたり1.1例)。一方、血清陰性者2,247人のうち1,079人(48.0%)が陽性であった(1人年あたり6.2例)。発生率比は 0.18(95%CI 0.11~0.28、p<0.00001)であった。

血清陽性の参加者では、感染はベースラインの full-length spike protein IgG値の低下と関連していた(p<0.0001)。血清陰性者と比較して、血清陽性者はウイルス負荷(ORF1ab gene、p<0.005)が約10倍低く、PCR陽性期間が短く(p=0.18)、無症状の感染が多い傾向にあった(p=0.13)。

血清陽性者では,6週間の観察期間中に,ベースラインの中和力価が非感染者54人中45人(83.3%),感染者19人中6人(31.6%)で検出された(ID50差p<0.0001).

解釈 血清陽性の若年成人は、血清陰性者と比較して、その後の感染リスクが約5分の1であった。初感染時に誘導された抗体は大部分を保護するが,SARS-CoV-2の効果的な中和活性や,その後の感染に対する免疫力を保証するものではない。これらの知見は、集団予防接種戦略の最適化に関連している可能性がある。

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慢性咳嗽：気道上皮感覚神経密度が増加する

慢性咳嗽患者における神経密度の増加という示唆に富む所見は、慢性咳嗽の病態生理に関する知識を加え、気道神経の変化が重要である可能性があることを示す証拠となった