Covid-19：Sotrovimab静脈内投与有効性・忍容性を評価ランダム化トライアル（予後悪化リスク1つ以上保有対象）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬としてモノクローナル抗体ソトロビマブの製造販売承認を申請 | GSK グラクソ･スミスクライン

Sotrovimabは、半減期と呼吸器粘膜への到達性を高めるためにLS修飾を含むFc遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体で、他のモノクローナル抗体とは異なり、ソトロビマブは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のうち、アンジオテンシン変換酵素2との結合と競合しない領域に保存されたエピトープを標的としている。ソトロビマブはSARS-CoV-2を中和するだけではなく、試験管内で、免疫媒介によるウイルスクリアに貢献し得るエフェクター機能が実証されている。また、ソトロビマブは、受容体結合ドメインを標的とする他の抗体とは異なり、細胞間の融合（すなわち、合胞体形成）を防ぐ可能性があることを示唆するデータもある。

COVID-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial-Intent to Care Early（COMET-ICE）は、軽度から中等度のCOVID-19の高リスク患者を対象に、ソトロビマブの静脈内投与の有効性と忍容性を評価する試験。本試験の29日目の主要評価項目までの結果報告。

Effect of Sotrovimab on Hospitalization or Death Among High-risk Patients With Mild to Moderate COVID-19

A Randomized Clinical Trial

Anil Gupta, et al. for the COMET-ICE Investigators

JAMA. Published online March 14, 2022. doi:10.1001/jama.2022.2832

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790246

キーポイント

疑問点 疾患進行のリスクがある患者において、中和抗体ソトロビマブを用いた軽度から中等度のCOVID-19の早期治療は、重症化することを防ぐことができるか？

結果 1057名の参加者を対象としたこの無作為化臨床試験において、ソトロビマブの単回静脈内投与は、プラセボと比較して、24時間以上の全入院または29日目までの死亡という複合転帰を経験する患者の割合の統計的有意な減少をもたらした（それぞれ1％と6％、調整相対リスク、0.21）。

意味 この結果は、軽症から中等症のCOVID-19の非入院高リスク患者に対する治療の選択肢としてソトロビマブを支持するが、試験終了後に出現したSARS-CoV-2亜型に対する有効性は不明である。

概要

重要性 SARS-CoV-2 に感染した高齢者や合併症のある患者は、入院や死亡のリスクが高まる可能性がある。SotrovimabはCoV-19の進行を防ぐために高リスクの患者を治療するための中和抗体である。

目的 軽症から中等症のCOVID-19の重症化予防におけるsotrovimabの有効性と有害事象を評価する。

デザイン、設定、参加者 症状のある軽度から中等度のCOVID-19で、進行の危険因子が1つ以上ある非入院患者1057人を含む無作為化臨床試験を、ブラジル、カナダ、ペルー、スペイン、米国の57施設で2020年8月27日から2021年3月11日まで実施、フォローアップデータは2021年4月8日まで収集された。

介入 患者をソトロビマブ500mgの静脈内投与（n＝528）またはプラセボ（n＝529）に無作為化（1：1）した。

主要評価項目は，29 日目までに COVID-19 が進行した患者の割合（急性疾患管理のための 24 時間超の全原因入院または死亡）であり，29 日目までの全原因救急部訪問，急性疾患管理のための任意の期間の入院または死亡の複合，酸素補給または機械換気を要する重症または重症呼吸 COVID-19 への進行など 5 つの副次評価項目を階層的に検証した．

結果 事前に指定された中間解析で有効性が確認されたため、登録を早期に中止した。無作為化された患者1057人（年齢中央値53歳［IQR、42-62］、20%が65歳以上、65%がラテン系）において、追跡期間中央値はソトロビマブで103日、プラセボで102日であった。 

24時間以上の全入院または死亡は，ソトロビマブ（6/528［1％］）とプラセボ（30/529［6％］）で有意に減少した（調整相対リスク［RR］，0.21［95％ CI，0.09～0.50］； 絶対差，-4.53％［95％ CI，-6.70%～-2.37％］； P＜.001 ）． 

5つの副次的アウトカムのうち4つがソトロビマブに統計的に有意であり、ED訪問、入院、または死亡の減少が認められた（ソトロビマブ13/528例［2％］ vs プラセボ39/529例［7％］；調整後RR、0.34［95％CI、0.19～0.63］；絶対差、-4.53［95％CI］］；P < 0.001 91% [95% CI, -7.50% to -2.32%]; P < .001）、重度または重症呼吸器COVID-19への進行（ソトロビマブ7/528 [1%] vs プラセボ28/529 [5%]; 調整後RR, 0.26 [95% CI, 0.12 to 0.59]; 絶対差, -3.97% [95% CI, -6.11% to -1.82%]; P = 0.002) 

有害事象は頻度が低く、治療群間で差がなかった（ソトロビマブ22％ vs プラセボ23％）。最も多かった事象は、ソトロビマブでは下痢（n = 8、2％）、プラセボではCOVID-19肺炎（n = 22、4％）であった。

結論と意義 軽症から中等症のCOVID-19で病勢進行リスクのある非入院患者において、ソトロビマブの単回静脈内投与は、プラセボと比較して、29日目までの全死因入院または死亡の複合エンドポイント・リスクを有意に減少させた。今回の結果は、軽症から中等症のCOVID-19の非入院高リスク患者に対する治療オプションとしてソトロビマブを支持するものだが、試験終了後に出現したSARS-CoV-2亜型に対する有効性は未知数。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04545060

スタチン治療によるLDL-C値の絶対的な低下と個々の臨床転帰との決定的な関連は確立されていない

改めての報告だと思う。

スタチン治療後「逐一定期的に採血しLDLが下がったの下がらない」のとやっている診療の無意味さ

Evaluating the Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Relative and Absolute Effects of Statin Treatment

A Systematic Review and Meta-analysis

Paula Byrne, et al.

JAMA Intern Med. Published online March 14, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0134

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790055

キーポイント

疑問点 スタチンによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値の低下と、全死亡、心筋梗塞、脳卒中などの個々の臨床転帰の絶対的・相対的低下との関連は何か？

結果 スタチンの総死亡率および心血管アウトカムの減少に対する有効性を検討した一次予防および二次予防における21の無作為化臨床試験のこのメタ分析では，有意な異質性が認められたが，対照群と比較して，スタチンによる治療に無作為化した群では全死亡率で0.8，心筋梗塞で1，4％，脳卒中で0，4の絶対リスクの減少を認め，相対リスクの減少はそれぞれ9，29，14％であった。メタ回帰分析では、スタチンによるLDL-Cの減少の大きさと全死亡、心筋梗塞、脳卒中との関連について結論は出なかった。

本研究の結果は，スタチンの絶対的な有益性は控えめであり，LDL-C低下の程度によって強く媒介されない可能性があることを示唆しており，臨床ガイドラインや政策に情報を提供するだけでなく，情報に基づいた臨床的意思決定の一環として患者に伝えるべきものである．

概要

重要性 スタチンによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値の低下と，全死亡，心筋梗塞，脳卒中などの複合転帰ではなく，個々の転帰の絶対リスク低下との関連は不明である．

目的 スタチン治療によるLDL-C値の絶対的低下と全死亡，心筋梗塞，脳卒中との関連を評価し，臨床医と患者間の意思決定を共有し，臨床ガイドラインや政策に反映させること。

データソース PubMedおよびEmbaseを検索し，1987年1月から2021年6月までの適格な臨床試験を特定した。

試験選択 総死亡率および心血管アウトカムの減少におけるスタチンの有効性を検討した大規模ランダム化臨床試験で，計画期間が2年以上，LDL-C値の絶対的変化を報告しているもの。介入はスタチン（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素阻害薬）投与とプラセボまたは通常のケアとの比較。参加者は18歳以上の男女。

データの抽出と統合 3人の独立した査読者が、リスクオブバイアス2ツールとGrading of Recommendations、Assessment、Development、Evaluationを使用して、データの抽出および／または証拠の方法論的品質と確実性の評価を実施した。意見の相違はコンセンサスにより解決された。メタアナリシスとメタ回帰が実施された。

主要アウトカムと測定法 主要アウトカム：全死亡率。副次的アウトカム：心筋梗塞、脳卒中。

結果 21の試験が解析に含まれた。メタアナリシスでは、スタチンによる治療に無作為化された患者において、絶対リスクは全死亡で0.8％（95％CI、0.4～1.2％）、心筋梗塞で1.3％（95％CI、0.9～1.7％）、脳卒中で0.4％（95％CI、0.2～0.6％）低下し、関連相対リスクの低下はそれぞれ9％（95％CI、5～14％）、29％（95％CI、22％～34％）、14％（95％CI、5～22％）であることが示された。 

スタチンによるLDL-Cの減少の大きさと転帰との関連性を探るメタ回帰では、結論は出なかった。

結論と関連性 このメタアナリシスの結果は、全死亡、心筋梗塞、脳卒中に関して、スタチンによる治療の絶対リスク低減は相対リスク低減に比べ控えめであり、著しい異質性の存在により、証拠の確からしさが低下することを示唆している。LDL-C値の絶対的な低下と個々の臨床転帰との決定的な関連は確立されておらず、これらの所見は、個々の患者と十分な情報を得た上で臨床上の決定を行う際に、絶対的リスクの低下について話し合うことの重要性を強調するものである。

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スイミング誘発肺水腫へのプレホスピタルケアとしてのNPPV

私自身、“Swimming-induced pulmonary edema”という病名をしらなかった。スウェーデンの特殊事情もあるようだがpre-hospital careとしてのNPPV投与の適合性・妥当性を検討とのこと。

Swimming-induced pulmonary edema – evaluation of prehospital treatment with continuous positive airway pressure or positive expiratory pressure device

Claudia Seiler, et al.

Open AccessPublished:March 11, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.02.054

https://journal.chestnet.org/action/showPdf?pii=S0012-3692%2822%2900425-1

【背景】

水泳誘発性肺水腫（SIPE）は、冷たい外水域での水泳中に時折発生する。SIPEの最適な治療法は不明であるが、非侵襲的陽圧換気（NPPV）は病院前の治療の選択肢の一つである。

【研究課題】

NPPVはSIPEの病院前治療として実行可能かつ安全か、また治療後の回復を反映するのはどのようなアウトカム指標か。

【研究デザインおよび方法

2017年から2019年にかけて、スウェーデン最大のオープンウォータースイミングイベントであるVansbrosimningenにて、前向き観察研究を実施した。SIPEと診断され、末梢酸素飽和度（SpO2）≦95％および/または持続的な呼吸器症状を有するスイマーを研究の対象とした。NPPVは、顔面マスクによる持続気道陽圧（CPAP）または呼気陽圧装置（PEP-device）として現場で実施された。退院基準はSpO2が95％以上であり、臨床的に回復していることであった。4つの評価指標を設定した。SpO2、肺の聴診によるクラックル、肺の超音波検査（LUS）による肺水腫、および患者が報告する呼吸器症状である。

【結果】

119名の治療患者のうち、94名がCPAPを受け、24名がPEP-デバイスを受け、1名が気管挿管を必要とした。合計108名（91％）が中央値10-20分のNPPV後に退院し、11名（9％）が転院を余儀なくされた。NPPVによりSpO2が中央値91%から97%に上昇し（p<0.0001）、患者が報告した6つの呼吸器症状が改善した（数値評価スケール中央値1-7から0-1、p<0.0001）。NPPV治療中、聴診によるcrackle（93％ vs 87％、p=0.508）、LUSでの肺水腫（100％ vs 97％、p=0.500）の有意な減少は見られなかった。

【解釈】

NPPVをCPAPまたはPEP装置として投与することにより、SIPEの病院前治療として実行可能かつ安全であり、大多数の患者がその場で退院できることが証明された。また、SpO2や患者が訴える呼吸器症状は治療後の回復を反映していたが、肺の聴診やLUSでは回復しなかった。

SARS-CoV-2ワクチン後の特発性肺線維症急性増悪

COVID-19剖検血栓塞栓3割 ： VTE見逃しが多い？

COVID-19は、特に集中治療室（ICU）に入院した重症患者において、静脈血栓塞栓症（VTE）と頻繁に関連しているが、特にパンデミックの初期には、臨床呼吸所見が重なり、画像診断が限られていたため、VTEの診断が困難。組織分析が困難であったため、VTE有病率および死因としてのVTEは過小評価された可能性があり、実際、アウトブレイクの初期段階では、感染のリスクやバイオセーフティの観点から、完全な剖検調査はほとんど行われなかった。残念ながら、今日まで、COVID-19患者における急性肺塞栓症（PE）の実際の剖検有病率は不明

Prevalence of Acute Pulmonary Embolism at Autopsy in Patients With COVID-19

Marco Zuin, et al.

AJC, Published:March 08, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.01.051

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(22)00126-6/fulltext

今日までSARS-CoV-2感染患者の急性肺塞栓(PE)の現実的頻度はそのシステミックなスクリーニングが困難なため未だに不明である。COVID-19患者の急性PEの組織病理的頻度と死亡原因として頻度を剖検データのシステマティック・レビューとメタアナリシスを施行。MEDLINE-急性PEの剖検頻度とCOVID-19患者死亡起訴原因についてPE評価している、2021年8月10日までの英語出版の記事をPubMed and Scopusで同定

random-effects modelを用い両アウトカムのpooled prevalenceを評価し95%信頼区間(CI)で表記。統計学的heterogeneityをHiggins 12 staticで測定。

14件の研究に含まれるCOVID-19患者749人（平均年齢63.4歳）の剖検データを解析。

10件の研究において、526人の被験者（平均年齢63.8歳）に基づき、ランダム効果モデルにより、剖検急性PE所見は27.5％（95％CI 15.0～45.0%, I2 89.9%）に存在。

9つの研究に登録されたCOVID-19被験者429人（平均年齢64.0歳）では、急性PEが死因の基礎疾患とされた症例は19.9％（95％CI 11.0～33.3%, I2 83.3%）。

COVID-19患者では急性PE剖検所見が約30％に見られるのに、静脈血栓塞栓イベントは死亡基礎疾患として約1/4とされている

Figure 3(A) Forest plots investigating the pooled prevalence of autoptic histopathologic findings of acute pulmonary embolism in patients with COVID-19. (B) Forest plots investigating acute pulmonary embolism as underlying cause of death at autopsy in patients with COVID-19.

Kussmaul sign：心不全アウトカム予測

身体所見で分かる“サイン”で、有用

京都府立医科大学からの報告のよう・・・

Jugular Venous Pressure Response to Inspiration for Risk Assessment of Heart Failure

Daiki Shako, et al.

Published:March 08, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.01.037

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(22)00083-2/fulltext

頸静脈圧（JVP）は、座位で右鎖骨上の右内頸静脈を視認する簡便な方法で、その利便性から心不全（HF）の管理に提案されています。しかし、軽度から中等度のJVP上昇の検出には、この方法は過小評価される可能性がある。Kussmaul signとして知られる吸気時のJVP上昇は、この病態における有用な身体所見となる可能性がある。この研究は、HFの管理のために入院した138人の患者を対象とした。この簡単な方法を用いて、退院前に座位で安静時のJVPを評価した。安静時に高いJVPを認めない場合は、吸気に対する反応も調べた。主要アウトカムは、心臓死とHF悪化のための入院の複合とした。全患者のうち、16人（12％）が安静時高JVPを示し、別の16人（12％）が安静時ではなく吸気時高JVPを示した。249±182日の追跡期間中に，63人（46％）に主要評価項目が発生した。有害な心臓イベントの発生率は、安静時JVPが高い患者（69％；ハザード比3.31、95％信頼区間1.64〜6.67、p＝0.0009）および吸気時JVPが高い患者（56％；ハザード比2.18、95％信頼区間1.02〜4.63、p＝0.043）で、両方の条件で高いJVPでない患者（41％）に比べて高値であった。結論として、安静時だけでなく吸気時のJVPが高いことは予後不良と関連することがわかった。身体検査という簡単な手法で吸気時のJVPの反応を調べることは、HFの管理における新しいアプローチとなる可能性がある。

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FDA承認：非小細胞肺癌へのNeoadjuvant免疫療法(ニボルマブ＋プラチナ製剤） PD-L1 status不問

新しい局面を迎えたようだ・・・

"オプジーボ360mgと組織型に基づくプラチナ製剤を含む化学療法2剤との併用療法を3週間間隔で3回投与する群、またはプラチナ製剤を含む化学療法2剤を3週間間隔で3回投与する群のいずれかに無作為に割り付け":CheckMate-816トライアル結果に基づく承認

First Neoadjuvant Immunotherapy OK'd in Lung Cancer

— FDA approves nivolumab plus chemotherapy in resectable, non-small cell lung cancer

by Mike Bassett, Staff Writer, MedPage Today March 7, 2022

https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/97534

FDAは、切除可能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する成人に対するネオアジュバント治療として化学療法と組み合わせたニボルマブ(オプジーボ)を承認したと、ブリストルマイヤーズスクイブが発表した。

同社によると、承認はNSCLCの手術前の免疫療法ベースの治療の最初のマークであり、CheckMate-816試験の結果に基づいて患者のPD-L1ステータスに関係なく使用が認められた。

CheckMate-816では、切除可能なNSCLC(腫瘍≥4cmまたはノード陽性)を有する358人の患者を無作為化し、手術前に単独で白金ダブレット化学療法またはプラチナダブレット化学療法と組み合わせたニボルマブのいずれかを受けた。

研究者は、免疫療法ベースの組み合わせは、化学療法単独と比較して、進行、再発、または死亡のリスク(HR 0.63、95%CI 0.45-0.87、P=0.0052)で統計的に有意な改善をもたらしたことを発見しました。

ニボルマブ群は、化学療法単独で治療された患者に対して20.8ヶ月(95%CI 14.0〜26.7)と比較して31.6ヶ月(95%CI 30.2-到達していない)の中央値EFSを有していた。さらに、ニボルマブ群では、化学療法単独で2.2%であったのに対し、24%の病理的完全応答率が認められた(P<0.0001)。

全生存に関する事前に指定された中間分析により、HRは0.57(95%CI 0.38-0.87)となり、ブリストル・マイヤーズスクイブは「統計的有意性のために境界を越えなかった」