デンマークの首都はコペンハーゲン、スウェーデンの首都はストックホルム
この研究はスウェーデンのコペプチンの話
抗利尿ホルモンというのは｢水の再吸収を高める｣のだから夏場のみ活躍するものと思っていたが、寒冷地の冬季に増加するというのが意外
暖かい環境での労作で、AVPは血漿浸透圧と密接に関連することが示されており（Montainら1997）、これは熱発汗による脱水の好ましい血液マーカーである（Cheuvront and Kenefick 2014）。したがって、AVP分泌の指標は、熱ストレス下での生理的負担を有用に反映することができる。...核体温の変動に交感神経マーカーや浸透圧よりコペプチンは変動を反映する。
class effectの可能性もあり、必ずしも、GLP-1アゴニストと胆嚢・胆道系疾患のリスクはclearではない。肥満などを伴いやすい２型糖尿病などはもともと胆道系疾患リスクが高い。さらに、超過リスクとしては10万人年対27件症例程度で、糖尿病の経年リスクとバランスして考えるべきだろうという議論もなされている。
Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases
A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials
Liyun He, et al JAMA Intern Med. Published online March 28, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0338
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790392
Key Points
Question グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）の使用と胆嚢・胆道疾患のリスクにはどのような関連があるのか？
所見 76の無作為化臨床試験を対象としたこの系統的レビューとメタ分析により、GLP-1 RAsの使用は、特に高用量、長期間、体重減少のために使用した場合、胆嚢または胆道疾患のリスク上昇と関連することが判明した。
意味 このシステマティックレビューとメタアナリシスの結果は、医師と患者が臨床現場で治療にGLP-1 RAを使用する際の胆嚢・胆道疾患のリスクに関心を持つべきことを示し、今後の研究では関連する胆嚢・胆道疾患について報告する必要があることを示している。
概要
重要性 グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は，2型糖尿病患者の血糖コントロールおよび心血管リスク軽減のために広く推奨されており，最近では体重減少のためにも推奨されている。しかし、GLP-1 RAと胆嚢・胆道疾患との関連については議論のあるところである。
目的 GLP-1 RA治療と胆嚢・胆道疾患との関連を評価し、その危険因子を探索する。
データソース MEDLINE/PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library（開始～2021年6月30日），臨床試験登録機関のウェブサイト（2021年7月10日），参考文献リスト。言語の制限はなかった。
試験選択 成人におけるGLP-1 RA薬とプラセボまたは非GLP-1 RA薬との使用を比較した無作為化臨床試験（RCT）。
データの抽出と統合 2名の査読者がPRISMA勧告に従って独立してデータを抽出し、Cochrane Collaborationのrisk-of-biasツールで各研究の質を評価した。プールされた相対リスク（RR）は、適宜、ランダム効果モデルまたは固定効果モデルを用いて算出された。各アウトカムのエビデンスの質は、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）フレームワークを用いて評価した。
主要アウトカムと測定法 主要アウトカムは、胆嚢または胆道疾患の複合とした。副次的アウトカムは、胆道疾患、胆道がん、胆嚢摘出術、胆嚢炎、胆石症であった。データ解析は2021年8月5日～2021年9月3日に実施した。
結果 103 371人の患者（平均［SD］年齢，57.8（6.2）歳，女性41 868［40.5％］）を含む合計76件のRCTが対象となった。含まれるすべての試験の中で、GLP-1 RA治療への無作為化は、胆嚢または胆道疾患（RR, 1.37; 95% CI, 1.23-1.52）; 特に、胆石症（RR, 1.27; 95% CI, 1.10-1.47）, 胆嚢炎（RR, 1.36; 95% CI, 1.14-1.62）, 胆道疾患（RR, 1.55; 95% CI, 1.08-2.22 ）のリスク上昇と関連していた。GLP-1 RAsの使用は、体重減少を目的とした試験（n＝13；RR、2.29；95％CI、1.64-3.18）および2型糖尿病またはその他の疾患を対象とした試験（n＝63；RR、1.27；95％CI、1.14-1.43；相互作用についてはP＜.001）でも胆嚢疾患または胆道疾患のリスク上昇に関連していた。対象となったすべての試験の中で、GLP-1 RA使用は、低用量と比較して高用量で（RR、1.56；95％CI、1.36-1.78）、短時間と比較して長期で（RR、0.79；95％CI、0.48-1.31；P = .03の相互作用）胆嚢または胆道の疾患の高いリスクと関連があった。
結論と関連性 このRCTの系統的レビューおよびメタ解析により、GLP-1 RAsの使用は、特に高用量、長期間、および体重減少のために使用した場合、胆嚢または胆道疾患のリスク上昇と関連することが明らかとなった。
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Trial Registration PROSPERO Identifier: CRD42021271599
男性型脱毛症とは異なる円形脱毛症は遺伝と免疫学的要素がある。サイトカインは病因と関連、インターフェロン-γやIL-15を含み、細胞内のJAKs(Janus kinase)に依存する。これまでの報告でもJAK inhibitorは円形脱毛の毛髪減少を回復する可能性を示唆されている。
Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata
List of authors.
Brett King, et al., for the BRAVE-AA Investigators*
March 26, 2022
DOI: 10.1056/NEJMoa2110343
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110343
【背景】 円形脱毛症は、頭皮、眉毛、まつ毛の急激な脱毛を特徴とする自己免疫疾患であり、その治療法は限定的である。バリシティニブは、ヤヌスキナーゼ1および2の経口選択的可逆的阻害剤であり、円形脱毛症の発症に関与するサイトカインシグナルを阻害する可能性がある。
【方法】 SALT（Severity of Alopecia Tool）スコア50以上（範囲：0［頭皮の脱毛なし］～100［頭皮の完全脱毛］）の重度の円形脱毛症を有する成人を対象とした2つの無作為プラセボ対照第3相試験（BRAVE-AA1およびBRAVE-AA2）を実施した。1日1回投与のバリシチニブ4mg、バリシチニブ2mg、またはプラセボに3：2：2の割合でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、36週目のSALTスコアが20以下。
【結果】 BRAVE-AA1試験には654人、BRAVE-AA2試験には546人の患者が登録されました。36週目にSALTスコアが20以下となった患者の推定割合は、BRAVE-AA1では4mgバリシチニブで38.8%、2mgバリシチニブで22.8%、プラセボで6.2%、BRAVE-AA2ではそれぞれ、35.9%, 19.4%, 3.3%であった。
BRAVE-AA1では、4mgバリシチニブとプラセボの差は32.6％ポイント（95％信頼区間［CI］、25.6～39.5）、2mgバリシチニブとプラセボの差は16.6％ポイント（95％CI、9.5～23.8）（それぞれの用量とプラセボに対するP<0.001）でありました。BRAVE-AA2 では、対応する値は 32.6 パーセントポイント（95% CI, 25.6～39.6） と 16.1 パーセントポイント（95% CI, 9.1～23.2） でした（プラセボに対する各用量の P<0.001 ）。
バリシチニブの4 mg投与時の副次的アウトカムは、2 mg投与時ではなく、概ねバリシチニブがプラセボに対して有利であった。にきび、クレアチンキナーゼ値の上昇、低・高密度リポ蛋白コレステロール値の上昇は、プラセボと比較してバリシチニブでより一般的であった。
【結論】 重症円形脱毛症患者を対象とした2つの第3相試験において、経口バリシチニブは36週時点の発毛に関してプラセボより優れていました。円形脱毛症に対するバリシチニブの有効性と安全性を評価するために、より長期の試験が必要である。(資金提供：Eli Lilly社、ライセンス元：Incyte社、BRAVE-AA1およびBRAVE-AA2 ClinicalTrials.gov 番号：NCT03570749、NCT03899259、新しいタブで開く)
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JAKは円形脱毛症の免疫病態に関与するサイトカインの細胞内シグナル伝達に関与していることから、JAK阻害剤がこの疾患の治療薬として研究されており、 経口JAK阻害剤は、円形脱毛症患者を含む第2相試験および小規模臨床試験で有効性が示されている。重度の円形脱毛症の成人を対象とした今回の試験において、バリシティニブは、36週時点の発毛率に関してプラセボより優れており、4mgバリシティニブまたは2mgバリシティニブでSALTスコア20以下の患者の割合がプラセボより高くなりました。同様の結果は、Scalp Hair Assessment PRO（頭皮毛髪評価PRO）により患者から報告された。主要評価項目が満たされた患者のほとんどは、36週目のSALTスコアが10以下。
バリシチニブ4mgの主要な副次評価項目は、主要評価項目の結果を支持したが、バリシチニブ2mgの主要な副次評価項目は、2つの試験で主要評価項目の結果を支持しなかった。BRAVE-AA1 の階層分析は BRAVE-AA2 の結果に基づいて変更されたため，BRAVE-AA1 の副次的転帰に関する結論は制限される可能性がある．
両試験でよく見られた有害事象は、にきび、上気道感染症、頭痛、尿路感染症、クレアチンキナーゼ値上昇などであった。帯状疱疹の発生率は低かったものの、BRAVE-AA2ではバリシチニブ投与群の方がプラセボ投与群よりわずかに多く見られました。LDLコレステロール値の上昇は、バリシティニブ投与群の約4分の1で、HDLコレステロール値の上昇は、バリシティニブ投与群の約40％で観察されました。なお、本試験では、より長期間の副作用の観察が必要なため、延長試験を実施中です。
Covid-19もデルタ、オミクロンと変異流行の度に臨床的描像変化してきているようだが・・・肺病変の長期影響について改めてシステマティック・レビュー
間質性：繊維症変化は画像上・機能上乏しく、肺実質病変及びその後遺症との描像が主体と思う
COVID-19の臨床スペクトルは幅広く、無症状または軽度のインフルエンザ様症状から、入院、酸素投与、人工呼吸が必要となる重症ウイルス性肺炎まで、様々な症状がある。新しいデータによれば、COVID-19生存者の約半数は、特に入院後の慢性的な息切れと症状の慢性化を特徴とする長期的な多臓器症候群を経験する。呼吸器症状が持続する原因は明確に解明されていないが、COVID-19患者の死後調査により、肺胞損傷、浸出、肺線維症の発症を伴うびまん性の肺実質の変化が浮き彫りになっている。肺線維症は、肺実質の異常なリモデリングによって特徴付けらる。肺線維症は、肺の損傷後に発症することがありますが、その原因は常に特定できるわけではない。 SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群（MERS）-CoVの追跡調査において、線維化肺の後遺症が強調されている。 同様に、インフルエンザウイルスも肺線維症の発症を促進すると提案されている。COVID-19の例外的な広がり方と、生活の質、特に息苦しさへの長期的な影響を考えると、肺線維症が生存者における長期的な結果として現れる可能性があります。ウイルス性肺炎で入院した人々の肺の後遺症の有病率を評価するために、日常的に使用される非侵襲的診断検査としてCTスキャンと肺機能検査に焦点を当てた系統的レビューとメタアナリシスを実施。
Parenchymal lung abnormalities following hospitalisation for COVID-19 and viral pneumonitis: a systematic review and meta-analysis
Laura Fabbri, et al.
https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/24/thoraxjnl-2021-218275
概要
【緒言】 COVID-19生存者における呼吸器症状の持続は、肺線維症の発症に関連している可能性がある。COVID-19およびウイルス性肺炎で入院した人々の追跡調査において、胸部CTスキャンおよび肺機能検査が実質的な肺疾患と一致する割合を評価した。
【方法】 SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、インフルエンザ肺炎で入院し、12ヶ月以内にフォローアップされた成人の研究を用いた系統的レビューと割合のランダム効果メタ解析。MEDLINEとEmbaseで検索した。主要アウトカムは、CTスキャンでの放射線学的後遺症の割合、拘束性障害、ガス移動の障害とした。異質性はメタ回帰で検討した。
【結果】 定性的統合には95件（98.9％観察研究）が含まれ、メタ解析には60件のSARS-CoV-2研究を含む、追跡期間中央値3ヶ月の70件が適切であった。SARS-CoV-2では、炎症性後遺症の全体の推定割合は、追跡期間中に50％（0.50；95％CI 0.41～0.58；I2=95％） 、線維性後遺症は29％（0.29；95％CI 0.22～0.37；I2=94.1% ）と推定された。
(SARS-CoV-2試験における追跡調査時の放射線所見。推定値は、実施された検査の総数（N）に対する、関心のある結果を示すCTスキャンの割合（n）および95％CIとして報告されている。炎症性X線所見は、ground glass opacificationまたはconsolidationと定義した。線維性X線所見は、網状化、肺構造上の歪み、小葉間中隔肥厚、牽引性気管支拡張症、蜂巣化のいずれかと定義)
SARS-CoV-2試験における追跡調査時の肺機能検査。推定値は、実施された試験の総数（N）に対する関心のある結果を示す試験の割合（n）および95％CIとして報告されている。拘束性肺障害の定義はTLC予測比 < 80% と正常FEV1/FVC比。ガスtransfer異常は予測DLco < 80%。 DLCO, diffusing capacity for carbon monoxide; FEV1, forced expiratory volume in 1 s.
ガスtransferの障害は肺機能検査の38%で推定され（0.38 95% CI 0.32 to 0.44; I2=92.1%）、拘束性障害（0.17; 95% CI 0.13 to 0.23; I2=92.5%）より大きく、いずれも追跡時間とは関連がなかった（p=0.207; p=0.864）。
【考察】 COVID-19および他のウイルス性肺炎の後遺症は，肺実質疾患と一致することが観察された。異質性が高く、研究のケースミックスや初期の重症度が異なるため、推定値の解釈には注意が必要である。
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Derivation and validation of a simple multidimensional index incorporating exercise capacity parameters for survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis
Abhimanyu Chandel, et al.
https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/23/thoraxjnl-2021-218440?rss=1
序文：特発性肺線維症（IPF）のベースライン死亡率予測モデルとしてGAP（Gender-Age-Physiology）指数があり、使い勝手がよい。GAP indexは、6分間歩行距離（6MWD）や労作性低酸素症などの運動能力パラメータを組み込んでいない。GAP指数に6MWDと労作性低酸素症を加えることで、IPFの生存予測が改善されるかどうかを評価。
方法：三次医療機関の紹介センターでIPF患者を特定した。元のGAP指数の識別と較正を評価した。その後、コホートを無作為に導出セットと検証セットに分け、6MWDと労作時低酸素症を追加したGAP指数の性能を評価した。最終的なモデルは、識別能力の向上に基づいて選択された。このモデルの適用を、地理的に異なる外部のコホートで評価した。
結果：内部コホートでは562人のIPF患者が確認された。オリジナルのGAPインデックスの判別は、C統計量0.676（95％CI 0.635〜0.717）であり、観察されたリスクを過大評価するものであった。6MWDと労作時低酸素症は、死亡率を強く予測するものであった。これらの変数をGAP指数に追加することで、モデルの識別性が有意に向上した。運動能力パラメータを組み込んだ改訂版指数が構築され、内部検証セットで良好な結果を示した（C-statistic: 0.752; 95% CI 0.701 to 0.802, 改訂版GAP指数と比較したC-statisticの差: 0.050; 95% CI 0.004 to 0.097）および外部検証セット（N=108 (C-statistic: 0.780; 95% CI 0.682 to 0.877) ）で実施された。
結論：オリジナルのGAPインデックスに運動能力予測因子を組み込んだシンプルなポイントベースのベースラインリスク予測モデルは、IPF患者における予後を改善する可能性がある。
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リステリアが破傷風トキソイドタンパク質を膵臓腫瘍に送り込み、マウスのがん細胞死を誘導
「リステリア菌は非常に弱く、人や動物の免疫システムによって簡単に死滅するが、腫瘍部位は例外である。この治療法は、膵臓腫瘍が自らを守るために免疫系を抑制する能力に長けていることを利用している。つまり、腫瘍領域にあるリステリア菌だけが、膵臓腫瘍細胞に感染するのに十分な時間生き残り、健康な細胞は感染しないのを利用
Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice
Benson Chellakkan Selvanesan, et al.
SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE • 23 Mar 2022 • Vol 14, Issue 637 • DOI: 10.1126/scitranslmed.abc1600
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc1600
膵管腺癌（PDAC）は、高転移性疾患である。腫瘍は免疫原性が低く、免疫抑制的であるため、腫瘍の微小環境におけるT細胞の活性化が阻害される。ここでは、弱毒化したリステリア菌によって、免疫原性の破傷風トキソイドタンパク質（TT856-1313）をPDAC腫瘍細胞に選択的に送達する微生物ベースの免疫療法を紹介する。この治療法は、既存のTT特異的メモリーT細胞を再活性化し、マウスの感染腫瘍細胞を殺傷した。KrasG12D, p53R172H, Pdx1-Cre (KPC) マウスに Listeria-TT を投与すると、腫瘍細胞内に TT が蓄積し、腫瘍微小環境へ TT 特異的メモリー CD4 T 細胞が引き寄せられ、腫瘍内でパーフォリンとグランザイム B が生成され た。低用量のゲムシタビン（GEM）は、Listeria-TTの免疫効果を高め、マウスにおいて免疫学的に冷たい腫瘍を熱い腫瘍へと変化させた。Listeria-TTとGEMを投与したマウスのT細胞をin vivoで枯渇させると、CD4 T細胞を介した腫瘍負荷の減少が確認された。TTワクチン接種マウスのCD4 T細胞は、in vitroでTT発現Panc-02腫瘍細胞を殺傷することができた。さらに、Listeria-TT または Listeria-TT + GEM を投与した KPC マウスでは、膵臓腫瘍に密着した腫瘍周囲リンパ節様構造が観察された。これらの構造物には、パーフォリンとグランザイムBを産生するCD4およびCD8 T細胞が認められた。CD4 T細胞はKPC腫瘍に効率的に浸潤したが、CD8 T細胞は浸潤しなかった。進行したPDACを有するKPCマウスにListeria-TT + GEMを投与すると、非投与のマウスに比べて、投与後の腫瘍量が80％、転移が87％減少し、生存期間が40％延長した。これらの結果は、リステリアが送達するリコール抗原が、ネオアンチゲンを介したがん免疫療法の代替となる可能性を示唆している。
SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank
Gwenaëlle Douaud, et al.
Nature (2022) Published: 07 March 2022
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04569-5
COVID-191-13では、脳関連の異常が強く示唆されている。しかし、SARS-CoV-2感染の影響が軽症例で検出できるかどうか、また、脳の病理に寄与する可能性のあるメカニズムを明らかにすることができるかどうかは、まだ不明である。本研究では，UK Biobankに登録された51-81歳の785名の被験者を対象に，2回のスキャンを行い，診断から2回目のスキャンまでの平均日数が141日の間にSARS-CoV-2の感染が陽性となった401名の被験者と，384名の対照被験者の脳の変化を調査した．感染前の画像データが得られることで、既存の危険因子が病気の影響と誤解される可能性が低くなる。
2つのグループを比較したところ、以下のような有意な縦断的影響が確認された。
(i) 眼窩前頭皮質および海馬傍回における灰白質厚および組織コントラストの減少が大きい、
(ii) 一次嗅覚皮質と機能的に関連する領域における組織損傷のマーカーの変化が大きい、
(iii) 全脳サイズの減少が大きい、などである。
また、感染者は、2つの時点の間に平均してより大きな認知機能の低下を示した。重要なことは、これらのイメージングと認知機能の経時的な効果は、入院した15人の症例を除いても見られたことである。
これらの主に大脳辺縁系の画像結果は、嗅覚経路を介した病気の退行性拡大、神経炎症事象、または無嗅覚による感覚入力の喪失の生体内での特徴である可能性がある。この悪影響が部分的に回復できるかどうか、あるいはこれらの影響が長期的に持続するかどうかについては、さらなる追跡調査によって明らかにされる必要がある。
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