COPD：IMPACT研究を改めてICS中断となった影響を考慮して再度検討してみたとのこと

 背景として

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)で推奨されている慢性閉塞性肺疾患(COPD)を管理するための薬理学的戦略は、長時間作用型気管支拡張薬、すなわち長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)と長時間作用型β2拮抗薬(LABA)を単独または併用して治療を開始することである。これらの気管支拡張薬にもかかわらず、頻繁にCOPDの増悪や著しい呼吸困難がある患者に対しては、吸入コルチコステロイド(ICS)を追加することで、治療を3重に強化している。2019年の勧告ではICSを追加するかどうかの判断に血中好酸球濃度の使用が導入されているが、これらの勧告は時を経てもかなり安定している。

しかし、世界的な現象として、これらの推奨事項と臨床現場との間に大きなギャップがあること、特にICSの過剰使用に関することが挙げられます。米国では、SPIROMICS(Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study)で、患者の50%が適応外のICSを含むレジメンで治療されていることが明らかになりました。POPE(Phenotypes of COPD in Central and Eastern Europe)研究では、非増悪者の50%以上がICSを使用しており、そのうち37%がトリプルセラピーを受けていたことが明らかになった。有効性の欠如とは別に、このような非適応外のICSの過剰使用に関する大きな懸念事項は、ICSに関連した肺炎やその他の有害事象のリスクの増加です。

これらの世界的な傾向を受けて、2019年のGOLD勧告では、これらの患者に対してICSの使用を中止し、長時間作用型気管支拡張薬にステップダウンするという考え方が導入されました。これは、COPDにおけるICS休薬の安全性に関する無作為化試験や解説に続くものである。最近では、欧州呼吸器学会がCOPDにおけるICS休薬のエビデンスに基づくガイドラインを発表した。

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202006-2600ED

ICS使用を控えさせたいATSとERSの意向は確かだ。この方向性だと欧米のジャーナルにacceptされやすい？

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序文のこれが分からないと意味が分からない

「IMPACT試験のランイン期間の性質は、患者が無作為化されるまでの間、異なるクラスの治療(例:多剤併用3剤併用療法、ICS/LABA、LABA/LAMA、LAMA)を受けることが許されていることを意味する。IMPACT試験でUMEC/VIと比較して3吸入療法で観察された転帰は、主に以前にICSを含む維持療法を受けていた患者がUMEC/VIに無作為に割り付けられた際に突然ICSを離脱したことに起因することが示唆されている。Suissa と Drazen(5)は、IMPACT 試験では、UMEC/VI 群に無作為に割り付けられた後の最初の 1 ヶ 月間に「悪化の急激な急増」が起こり、その後、2~12 ヶ 月間に FF/UMEC/VI 群と UMEC/VI 群で同じような悪化の発生率が起こったことを示唆しています。IMPACT試験のポストホック解析では、UMEC/VIと比較したFF/UMEC/VIの有効性がICSの離脱と関連しているかどうかを検討している。」

 The Effect of Inhaled Corticosteroid Withdrawal and Baseline Inhaled Treatment on Exacerbations in the IMPACT Study. A Randomized, Double-Blind, Multicenter Clinical Trial

MeiLan K. Han, et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 202, Issue 9

https://doi.org/10.1164/rccm.201912-2478OC       PubMed: 32584168

序文

IMPACT(Informing Pathway of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treatment)試験では、症状のある慢性閉塞性肺疾患で増悪歴のある患者を対象に、フルチカゾンフロラート(FF)/ウメクリジニウム(UMEC)/ビランテロール(VI)がFF/VIまたはUMEC/VIと比較して増悪歴を有意に減少させた。

目的:

吸入コルチコステロイド(ICS)の離脱が IMPACT の結果に影響を与えるかどうかを理解する。

方法:

増悪の有無、トラフ FEV1 および St. また、増悪の解析は、最初の30日間のデータを除外して行った。

測定値と主な結果 

FF/UMEC/VIはUMEC/VIと比較して年間の中等度/重度の増悪率を有意に減少させた(29%減少;P < 0.001)が、ICS非使用者では数値的な減少のみが認められた(12%減少;P = 0.115)。

ICS離脱による影響を最小限に抑えるために、最初の30日間を除いた解析では、FF/UMEC/VIはUMEC/VIと比較して年間治療中の中等度/重度の増悪率(19%;P<0.001)を有意に減少させ続けた。 

UMEC/VIとFF/UMEC/VI比較benefitにおいて、先行ICS使用有無に関連無く、重度急性増悪率に差が認められ(介入前ICS使用者に対して 35%減少 vs 非使用者に対して35％減少 )、初期30日間を除外しても同等のベネフィットである(29%; P < 0.001)

FF/UMEC/VIとUMEC/VIを比較した場合のベースラインからの改善は、トラフFEV1とSGRQの両方においても、以前のICS使用に関わらず、試験期間中も維持された。

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<img src="https://www.atsjournals.org/na101/home/literatum/publisher/thoracic/journals/content/ajrccm/2020/ajrccm.2020.202.issue-9/rccm.201912-2478oc/20201020/images/large/rccm.201912-2478ocf4.jpeg">

On-treatment moderate/severe and severe exacerbations overall and in patients on ICS treatment at screening for fluticasone furoate (FF)/umeclidinium (UMEC)/vilanterol (VI) versus UMEC/VI, examining only after Day 30 data. Throughout, n represents the number of patients on FF/UMEC/VI and UMEC/VI, excluding those with missing covariates and patients who are no longer at risk of an exacerbation after the first 30 days. CI = confidence interval; ICS = inhaled corticosteroid.

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結論:これらのデータは、FF/UMEC/VI併用療法の増悪軽減、肺機能、QOLに対する重要な治療効果を支持するものであり、突然のICS離脱には関係していないように思われた

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トライアルとしてICS離脱vs継続比較したわけでは無く、後顧的に比較した部分でもICS離脱は効果に影響をあたえなかった・・・ってのを結論づけているのが付け足しのようで、アクセプトされやすくするための表現か・・・と妄想

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日本国内後顧的検討で、”withdrawal and continuation of ICSs using”を propensity score解析で比較

Inhaled corticosteroid withdrawal may improve outcomes in elderly patients with COPD exacerbation: a nationwide database study

Taisuke Jo ,et al.

ERJ Open Res. 2020 Jan; 6(1): 00246-2019.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6995839/

結論の“ICS withdrawal after COPD exacerbation was significantly associated with reduced incidences of re-hospitalisation or death among elderly patients, including those with comorbid bronchial asthma.”ってどうなんだろう？

The ICS withdrawal group was identified by discontinuation of the prescription during and after the hospitalisation for COPD exacerbation.

GOLD2020でもそうだが、

https://goldcopd.org/

https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2019/12/GOLD-2020-FINAL-ver1.2-03Dec19_WMV.pdf

急性増悪回数、入院歴、血中好酸球、喘息合併ではICS治療開始推奨、原則使用してはならないが「肺炎の繰り返し、血中好酸球<100細胞数/μL、抗酸菌感染既往」

ICS中止はその後の急性増悪and/or症状悪化増加報告もある(全部では無い）　ICS中止後FEV1 40mL程度低下、末梢血好酸球レベル増加とも関連し、300細胞数/μL以上で特に影響大きい

私などは好酸球数の変動を日常実感しているので、この変動しやすい指標を金科玉条の如く扱えと言われてもいつのを使えというのかといつもいつも疑問が...

tripleからLABA/LAMAへの減量タイミングあるいは判断が今後重要なテーマ

高齢者：マスク着用でも通常なら末梢酸素飽和度低下生じない

息苦しさを理由にマスク着用拒否する方々が一定比率存在するようだ。心肺疾患を有する患者ではこれを理由とされるとなかなか協力を強く申し出ることも気兼ねする。

安静状態に近い状態ではマスクで酸素飽和度低下しないことを確認した報告

Peripheral Oxygen Saturation in Older Persons Wearing Nonmedical Face Masks in Community Settings

Noel C. Chan,et al.

JAMA. Published online October 30, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.21905

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772655

方法

これは、参加者がマスク着用前、着用中、着用後の末梢酸素飽和度(Spo2)を自己測定するクロスオーバー試験である。研究プロトコルは、ハミルトン統合研究倫理委員会によって承認された。われわれは65歳以上の個人を対象とし、安静時に呼吸困難や低酸素血症を引き起こす可能性のある心臓疾患や呼吸器疾患を併存していた人、または介助なしでマスクを外すことができない人を除外した4。住民は電子メールで連絡を受け、興味を持った人は(口頭または書面での)インフォームドコンセントを得るために接触した。

変動を最小限に抑えるために、耳のループが付いた3層の平面型使い捨て非医療用マスク(Boomcare DY95モデル、Deyce Leather Co Ltd)とポータブルパルスオキシメータ(HOMIEE)を参加者に提供した。マスクの正しい装着方法(鼻と口を十分に覆うように)とSpo2の測定方法についての説明書が提供された。 

参加者は、マスク着用前1時間、着用中1時間、着用後1時間、自宅で安静にしている間、または通常の日常生活を行っている間に、20分間隔で3回、Spo2を自己モニターし、記録するように指示された。参加者には、これらの指示を明確にする機会が与えられた。

フェイスマスクの着用がSpo2の2%以上の減少と関連するかどうかを判定した。Spo2の低下が3%以上であることは臨床的に重要であると以前に考えられている5 。各参加者について、我々は、各期間(マスク着用前、着用中、および着用後)の3つのSpo2測定値の平均を計算した。各参加者のこれらの値のペアワイズ比較(マスク着用前と着用中、着用中と着用後)を行い、Spo2のペア平均差(95%CI)をGraphPad Prism for Windows(GraphPad Software)を使用して計算しました。また、全参加者のプールされた平均Spo2(95%CI)を各期間ごとに計算した。

結果

28人が接触し、3人が参加を辞退し、25人の参加者(平均年齢76.5歳[SD、6.1歳];女性12人[48%])が登録された。9人の参加者(36%)が少なくとも1つの医学的併存疾患を有していた(表1)。

Table 1. Baseline Characteristics of Participants

No. (%) of

Characteristics participants (n = 25)

Age, mean (SD). y 76.5 (6.1)

Sex

Men 13 (52)

Women 12 (48)

Medical conditions

Hypertension 6 (24.0)

Respiratory 3 (12)

Bronchitis 1 (4)

Interstitial lung disease 1 (4)

Asthma 1 (4)

Cardiac surgery 2 (8)

Diabetes 2 (8)

Smoking 1 (4)

Medications

Statins 12 (48)

ACEI or ARB 10 (40)

Diuretics 8 (24)

Calcium channel blacker 4 (16)

Anticoagulants 4 (16)

s•Blockers 4 (16)

Acetylsalicylic acid 2 (8)

Oral hypoglycemic agents 2 (8)

Prednisone 1 (4)

Abbreviations, ACE!. angiotensin-converting enzyme inhibitors;

ARB. angiotensin receptor blockers.

プール平均Spo2はマスク装着前、装着中、装着後で96.1%、装着中で96.5%、装着後で96.3%であった(表2)。参加者のSpo2がマスク着用中に92%を下回った者はいなかった。マスク着用中のSpo2の対平均値の差は、マスク着用前(0.46%[95%CI、0.06%~0.87%])とマスク着用後(0.21%[95%CI、-0.07%~0.50%])と比較すると最小であり、いずれの95%CIもSpo2の2%以上の低下を除外していた。

考察

この小規模クロスオーバー研究では、3層構造の非医療用フェイスマスクの着用は、高齢者の酸素飽和度の低下とは関連していなかった。 

制限事項として、医学的理由でマスクを着用できない患者を除外したこと、1種類のマスクのみを調査したこと、最小限の身体活動中のSpo2測定、およびサンプルサイズが小さかったことが挙げられた。 

これらの結果は、地域社会での非医療用フェイスマスクの着用は安全ではないという主張を支持するものではない。

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在宅酸素療法など酸素療法下ではマスクとの間でリザーバ効果により酸素濃度増加効果が軽度あるんじゃないかとも思っている。 患者さんに協力願いちょっと調べてみるかな？

それにしても、欧米でもマスク着用がスタンダードになったんだなぁと感じる報告でもある

COPDにおける好酸球：願わくはtreatable traitへ・・・

COPDや喘息というprimary disease label (疾患名付け)に縛られている面が、この領域の治療を阻害しているのではないか？

好酸球数というマーカーとICSの治療反応性の関連がCOPDで明確になり、喘息との明確な区分けが様々な局面から難しくなっている時代の流れ

"COPDに関する国際的および国家的なガイダンスでは、血中好酸球数をバイオマーカーとして使用して、吸入コルチコステロイド（ICS）に対する反応性を推定し、効果的な管理戦略を支援することを提案している。しかし、好酸球レベルの上昇と ICS 効果との関連性の根底にあるメカニズムが不明であるため、COPD における血中好酸球数の使用については、呼吸器学会で広く議論され続けている"

"immunologists and primary and secondary care clinicians were held in November 2018 and March 2019"とのことで、ここでCOPDの疾患過程における好酸球の役割、および予後・診断マーカーとしての役割を探り、さらなる研究を正当化するために不足している知識の領域を特定することを目的としての集会があった

これに基づくレビューらしい

末梢血好酸球はCOPDにおけるICSの増悪軽減効果の可能性の増加と正の相関があることが示唆し、デザインや期間、および好酸球レベルがICSの反応を予測するものとされているかによって異なっている。一般的には、好酸球レベルが100～300cells/μL（またはそれ以上）であれば反応が見られ、これは伝統的に正常範囲内と考えられています。IL-5を標的とした治療の成功は、好酸球性表現型が治療可能な特徴であることを示唆されている一方、。COPDの治療可能な形質のバイオマーカーとして好酸球を支持するエビデンスもあるが、まだ不足している。

好酸球数をマーカーとして利用するチャレンジは、biomarker-driven therapyに於るクリアでpragmatic rationaleを含有することになり、一次ケアと二次ケアの間に於けるICS 中止のガイダンス、臨床の場においてこの利用を広める経済的インセンティブが無いなどの問題がある。

将来的にはprimaryな疾患の名付け(disease label)ではなくよりターゲット化を推進して、治療反応を明確にする必要がある

State of the art review

Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait 

Benjamin David,et al.

Thorax BM Journals

http://orcid.org/0000-0002-9993-2478

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/29/thoraxjnl-2020-215167

COPD poses many diagnostic, prognostic and management challenges

• A heterogeneous disease—with respect to symptoms, physiology, inflammation, extrapulmonary effects, response to treatment and disease trajectory, thus patients have variable responses to treatments.
• Patient phenotypes can change during the course of COPD.
• By the time COPD is diagnosed, the disease is overt and irreversible.
• Many target proteins along the underlying biochemical and molecular pathways have yet to be identified.
• The need to standardise blood and sputum eosinophil cut-off levels.

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好酸球数計測の検査室差などが言及されている(https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/10/29/thoraxjnl-2020-215167/DC1/embed/inline-supplementary-material-1.pdf)如く、精度管理も問題で

日内差・季節差などもあり、1ポイントで決定して良いのか？

好酸球数というパラメータが注目される度、常に疑問がもたげている

SGLT2i システマティック・レビュー＆メタアナリシス：卒中への影響は？

SGLT2iの心血管疾患・腎アウトカムへの影響は評価固定化してきているとおもう

ただ、卒中へ"no effect"の理由づけと、ampuationなどはリスクとして勘案されているが、frailtyへの影響、転倒骨折への影響などは本論文中に記載が無いようだ

日本からの報告(Clinical Pharm. 2019)では”we identified 532 stroke event reports with the use of SGLT2i. The SGLT2i showed varying degrees of significantly higher reporting (lower 95% ROR > 1) for all ischemic stroke (ROR, 12.7), thrombosis (ROR, 21.7), lacunar infarction (ROR, 48.9), and embolism (ROR, 2.51), but no significantly higher reporting for hemorrhagic stroke. ”ということで、虚血性卒中に関するリスクへの疑念は続く・・・

Effect of sodium-glucose Cotransporter 2 inhibitors on cardiovascular and kidney outcomes – Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials

Husam M.Salah,et .al.

Am Heart J. 24 Oct. 2020

https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.10.064

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002870320303501

背景

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i）の使用は、心血管および腎臓の転帰の改善と関連している。しかし、さまざまなタイプの心血管疾患および腎疾患を有する患者における効果の大きさと潜在的な不均一性は明らかにされていない。2型糖尿病（T2DM）患者、心不全（HF）患者、慢性腎臓病患者のうち、T2DMの状態とは無関係に、SGLT2iが心血管および腎臓の転帰に及ぼす影響を検討

研究方法

Medline, Embase, Cochrane library and scientific conferences にてSGLT2iとプラセボとの心血管および腎臓の転帰を比較するランダム化比較試験を開始から2020年9月24日まで検索した。ランダム効果ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。

結果

合計 59,747 例の患者を含む 8 つの試験が含まれた。

全集団において、SGLT2iは

全死因死亡（HR 0.84；95％CI [0.78,0.91]）

心血管死亡（HR 0.84；95％CI [0.76,0.93]）

HFによる入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞のリスクを低下させた。 93]）

HFのための入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞（HR 0.91；95％CI [0.84,0.99]）

複合腎臓転帰（HR 0.62；95％CI [0.56,0.70]）であった。

 

脳卒中リスクに対する有意な影響はなかった（HR 0.98；95％CI [0.86,1.11]）。

結果は、糖尿病およびHFの状態で層別化したサブグループ全体で一貫していた。

SGLT2iの使用は、低血糖症（OR 0.92；95％CI [0.84,1.01]）または切断（OR 1.25；95％CI [0.97,1.62]）のリスクの増加とは関連していなかった。

SGLT2i使用による糖尿病性ケトアシドーシスイベントは64件、プラセボ使用によるイベントは18件であった（OR 2.86；95％CI [1.39,5.86]）

結論

心血管疾患と腎疾患を有する患者において、SGLT2iは、T2DM、HF、および/またはCKDの状態にかかわらず、心血管疾患と腎疾患の転帰を改善した。リスクの減少の大きさは、HFの入院と腎臓病の進行で最も大きく、死亡率とMIではより控えめで、脳卒中ではなかった。

低ナトリウム血症:過剰補正防ぐためには間歇的急速ボーラス投与を勧める

プライマリアウトカムと関連するovercorrection(過剰補正)の定義：最初の24時間以内にsNaが12mmol/L以上増加した場合、または48時間以内にsNaが18mmol/L以上増加した場合

急激な間欠ボーラス群

症状が中等度の場合には、3%高張性生理食塩水 2 mL/kg を 20 分間（100 mL、体重不明の場合は 3%食塩水）かけて点滴静注することが推奨される。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を40分かけて4mL/kg（200mL、体重不明の場合は3%生理食塩水）の点滴静注を行うことを推奨する。

初回投与後、初期sNa値から5～9mmol/Lの上昇が認められ、症状が軽減するまでの間、各検体時間帯（1、6、12、18、24時間）に2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分かけて点滴静注することを繰り返すことが推奨される。  

24～48時間 ：低ナトリウム血症の中等症及び重症の場合、sNa値が初期sNaから10～17mmol/Lに上昇するまで、又はsNa値が130mmol/Lに達するまで、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて、各試料時点（30、36、42、48時間）で反復点滴静注することが推奨され、症状が改善するまでは、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて反復点滴静注することが推奨される。

持続点滴群

症状が中等度の場合は、3%高張性生理食塩水を0.5 mL/kg/h（25 mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）で輸液する。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を1mL/kg/h（50mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）の輸液を開始することが推奨される。初回治療後、各検体の時間点（1,6,12,18,24 時間）における sNa 値に応じて、以下のように輸液プロトコールを変更する。症状の軽減を伴い、sNa値が初期sNa値より5～9mmol/L上昇した場合には、sNa値の変化にかかわらず、3%食塩水の注入を中止する。sNa値が5mmol/h未満又は3mmol/6時間で上昇した場合には、3%高張性生理食塩水を0.25mL/kg/hの速度で前回の注入速度に追加するか、前回中止した場合には0.5mL/kg/hで注入を再開することが推奨されている。sNa値が0.5mmol/h以上又は3mmol/6時間以上上昇した場合には、3%高張性生理食塩水の輸液速度を維持する。24 時間から 48 時間まで 輸液プロトコールは、各サンプル時点（30、36、42、48 時間）での sNa 値に応じて、以下のように変更する。Na値が初期sNa値より10～17mmol/L上昇した場合、又はsNa値が130mmol/Lに達し、症状の緩和が認められた場合には、過去6時間のsNa値の変化に関わらず、3%高張性生理食塩水の注入を中止する。Na値の上昇が1.5 mmol/6 h未満の場合には、3%高張性生理食塩水を前回の注入量に0.25 mL/kg/hの割合で追加注入するか、中止した場合には0.25 mL/kg/hの割合で注入を再開することが望ましい。sNa値が1.5mmol/6時間以上で上昇した場合には、3%の生理食塩水の輸液速度を維持する。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

ちなみに3％高張浸透圧作成法は、10ｘ（10％NaClの量）=3x(0.9%食塩水の量）に線形関係に乗るので500mlというポイントでは 10％NaClの量は、5000/41という中途半端な数字になる:ほぼ12.2Amp量相当 

Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia

The SALSA Randomized Clinical Trial

Seon Ha Baek, et al.

JAMA Intern Med. Published online October 26, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.5519

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772353

キーポイント

質問 

症状性低ナトリウム血症患者における急速間欠ボーラス（RIB）療法と緩徐持続注入療法（SCI）における過矯正のリスクは？

所見 

高張性生理食塩水を3％のRIBまたはSCIのいずれかを48時間投与した178例の無作為化臨床試験において、RIB群で17.2％、SCI群で24.2％に過矯正が発生した。

意味 

症候性低ナトリウム血症の治療のための高張性生理食塩水のRIBとSCIの両方の治療法は有効で安全であり，過補正のリスクに差はないが，症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法としてRIBが示唆される可能性があり，これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

抄録

重要性 症候性の重症低ナトリウム血症に対して、高張性生理食塩水を緩徐持続注入療法（SCI）として投与するか、急速間欠ボーラス（RIB）療法として投与するかを明らかにした質の高い研究はほとんどない。

目的 

症候性低ナトリウム血症患者におけるRIBおよびSCIと高張性生理食塩水の過矯正のリスクを比較する。

デザイン、設定、および参加者 

この前向き、治験責任医師主導、多施設、非盲検、無作為化臨床試験には、中等度から重度の低ナトリウム血症で、グルコース補正血清ナトリウム（sNa）値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178人が登録された。募集は、2016年8月24日から2019年8月21日まで、韓国の3つの総合病院の救急科と病棟で実施した。

介入

 臨床症状の重症度で層別化した高張性生理食塩水3％のRIBまたはSCIのいずれかを24～48時間投与。

主要評価項目 

主要評価項目は、24時間以内にsNa値が12mmol/L以上、48時間以内に18mmol/L以上上昇したと定義された任意の期間における過補正であった。副次的転帰として、治療アプローチの有効性と安全性を評価した。sNa濃度は2日間、6時間ごとに測定した。

結果 

178名（平均年齢73.1[12.2]歳、男性80名（44.9%）、 

平均sNa濃度118.2[5.0]mmol/L）をRIB群（n=87）またはSCI群（n=91）に無作為に割り付けた。 

RIB群とSCI群では、87人中15人（17.2％）、91人中22人（24.2％）の患者で過矯正が発生した（絶対リスク差、-6.9％［95％CI、-18.8％～4.9％］；P＝0.26）。 

RIB群はSCI群よりも再寛解治療の発生率が低かった（87人中36人［41.4％］対91人中52人［57.1％］、それぞれ；絶対リスク差、-15.8％［95％CI、-30.3％～-1.3％］；P = 0.04；治療に必要な人数、6.3人）。 

sNa濃度の上昇や症状の改善効果には両群間で差はなかったが，SCIと比較してRIBの方が1時間以内に目標補正率を達成する効果が高かった（intention-to-treat解析：87例中28例（32.2％）対91例中16例（17.6％））。 

6%の患者ではそれぞれ14.6% [95% CI, 2%-27.2%]; P = 0.02; 治療に必要な数, 6.8; 1プロトコールあたりの解析では72人中21人（29.2%）対73人中12人（16.4%）の患者ではそれぞれ12.7% [95% CI, -0.8%-26.2%]; P = 0.07)であった。 

意図-治療間解析とプロトコルごとの解析の統計的有意性は、1時間以内に目標補正率を達成したことを除いて、すべての転帰について同様であった。

結論と関連性 

この無作為化臨床試験では，低ナトリウム血症治療のための高張性生理食塩水の RIB と SIC の両方の治療法が有効で安全であり，過矯正リスクに差がないことが明らかになった．しかし、RIBは治療的再灌流治療の発生率が低く、1時間以内にsNaを達成する効果はSCIよりも高い傾向にあった。RIBは症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法として示唆される可能性があり、これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

試験登録 ClinicalTrials.org Identifier. NCT02887469

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

COPD入院患者：マリファナ使用と肺炎・死亡リスク軽減？

COPD入院患者でマリファナ使用者の死亡率低下と肺炎リスク低下が報告された

後顧的研究で、症例の偏りも一部示唆（マリファナ使用者の方が若年など）あるようで、そのままこの知見を鵜呑みというわけには行かないが・・・

ATSもまだ

" it may be harmful to your health, particularly if you have lung disease or other medical conditions"

https://www.thoracic.org/patients/patient-resources/resources/marijuana.pdf

これを覆してないことを念頭に・・・

PREVALENCE AND OUTCOMES OF MARIJUANA USE IN COPD HOSPITALIZATIONS: A NATIONWIDE POPULATION-BASED STUDY

Kulothungan Gunasekaran, et al.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.08.1520

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)33706-5/fulltext

目的:慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、米国における死亡原因の第 4 位である。現在進行中のマリファナの合法化により、入院患者におけるマリファナの受け入れ、利用可能性、および使用が増加している。このレトロスペクティブ研究では,入院中の COPD 患者におけるマリファナ使用の影響を調査した.

方法:2005 年から 2014 年までの全国入院患者サンプル(NIS)データを分析した。退院コーディングにより、大麻使用の有無にかかわらず COPD 入院患者を同定した。有病率、入院期間(LOS)、院内死亡率を評価した。研究分析はSAS 9.4ソフトウェアを用いて行った。

結果:我々は、18歳以上のCOPDによる6,073,862人の入院を同定した。このうち、6,049,316人(99.6%)はマリファナ使用なしで、24,546人(0.4%)はマリファナ使用で入院した。大麻使用なしのCOPD入院の大半は65~79歳(43%)、大麻使用ありの大半は50~64歳(60%)であった。 

大麻使用なしのCOPD入院と大麻使用ありのCOPD入院の大半は白人であった(69%と55%)。 

平均LOSは、マリファナ使用なしのCOPD入院の方がマリファナ使用ありの入院よりも高かった(4.55日と3.69日、P<.0001)。マリファナ使用のあったCOPD入院では、院内死亡のオッズが低かった(OR 0.624;95%CI、0.407~0.958;P=0.0309)。 

高血圧(OR 0.519;95%CI、0.499~0.54;P<.0001)、合併糖尿病(OR 0.666;95%CI、0.596~0.745;P<.0001)、女性性(OR 0.847;95%CI、0.815~0.88;P<.0001)の入院でも、死亡オッズの低下が認められた。 

興味深いことに、肝疾患と小規模病院と比較した場合の大規模病院では、それぞれ死亡率のオッズが高かった(OR 1.273;95%CI、1.121~1.446;P=0.0002、OR 1.129;95%CI、1.057~1.207;P=0.0066)。

結論 COPDと診断された入院では、大麻使用者は非大麻使用者と比較して院内死亡のオッズが統計的に有意に低かった。

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"Prevalence and outcomes of marijuana use in COPD hospitalizations: a nationwide population-based study" 

Gunasekaran K, et al 

CHEST 2020; Abstract 1464.

解説記事：

https://www.chronicleshealth.com/allergies-asthma/marijuana-use-linked-to-lower-hospital-mortality-in-copd-patients/

https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/chest/89242

慢性閉塞性肺疾患（COPD）診断患者で、マリファナの使用を報告した患者は、非使用者に比べて院内死亡と肺炎のリスクが低かったことが、全国の集団を対象とした研究で明らかになった。

マリファナの使用は、COPD と診断された患者の間で病院で死亡オッズ 37.6％減少と関連 (OR 0.624、95% CI 0.407-0.958、P=0.0309)とKulothungan Gunasekaranがvirtual CHEST conferenceで報告

Gunasekaran氏らはまた、マリファナの使用を認めたCOPD患者は肺炎のリスクが11.8％低いことも明らかにした（OR 0.882、95％CI 0.806-0.964、P=0.0059）。

"COPDと診断された入院患者の中で、大麻使用者は非大麻使用者と比較して、院内死亡と肺炎のオッズが統計的に有意に低かった "とGunasekaran氏はポスター発表で報告した。

"マリファナ使用とこれらの良好な転帰との関連は、公衆衛生に重大な影響を及ぼす可能性があるため、マリファナ使用とCOPDとの相互作用を理解するための更なる研究に値する」と同氏は述べています。

ニューヨーク州スリーピー・ホロウにあるノースウェル・ヘルスのフェルプス病院の疼痛管理センター長であるYili Huang氏（DO）は、MedPage Todayに対し、「興味深いことに、マリファナ喫煙が肺活量の増加と関連していることが研究で示されている。大麻が最初に肺の気道を開くのを助け、抗炎症作用を持つ可能性がある。このことが、この研究で大麻使用者であるCOPD患者の死亡率が低い理由の一部かもしれません。"　しかし、Huang氏は、大麻の使用がCOPD患者の他の肺疾患と関連していることを示した他の研究があることにも言及している。さらに、この研究で大麻の使用を認めたCOPD患者は一般人口よりも若く、これが院内死亡率に影響を与えている可能性があるとHuang氏は述べた。

黄、研究に関与していない、マリファナの使用と死亡率と肺炎の減少の間の関連性は、おそらく "因果関係よりも相関関係 "であることを示唆した。

 

研究者らは、病院の退院コードを使用して、18歳以上のCOPD患者の6,073,862件の入院を特定した。そのうち、24,546人（0.4％）がマリファナ使用で入院していました。大麻使用で入院した患者の約60％は50～64歳の年齢層であり、65～79歳のグループでの大麻使用は約43％であった。　大麻使用者は敗血症や急性呼吸不全の診断が少ない可能性が高かったが、これらの差は統計的な有意差には達しなかった。

Gunasekaran氏と彼のチームは、今回の結果についての抽象的な考察の中で、「入院患者のマリファナ使用が増加していることから、基礎となる慢性肺疾患を持つ患者への影響を認識することが重要になってきています」と述べている。

"レクリエーション用マリファナの乱用は、その社会的・法的性質が議論の的になっているため、報告に偏りがある。また、行政データベースは臨床医の文書やコーダの専門知識に頼っているため、コーディングが不正確になりがちである」と彼らは指摘している。"したがって、我々のデータはマリファナ使用の有病率を過小評価している可能性があります"

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SARS-CoV-2：マスクの防御効果

なかなか細かな研究

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Effectiveness of Face Masks in Preventing Airborne Transmission of SARS-CoV-2

Hiroshi Ueki, et al.

DOI: 10.1128/mSphere.00637-20

https://msphere.asm.org/content/5/5/e00637-20 

SARS-CoV-2の感染性飛沫・エアロゾルの伝播に対しては、綿マスク、サージカルマスク、N95マスクのいずれも保護効果があり、ウイルス拡散者がマスクを着用している場合に保護効率が高いことが明らかになった。重要なことは、医療用マスク（サージカルマスクやN95マスクであっても）は、完全に密閉してもウイルス飛沫・エアロゾルの感染を完全に遮断することはできなかったことである。私たちのデータは、医療従事者がマスクの適切な使用方法と性能を理解し、感染した患者から身を守るために追加の機器が必要かどうかを判断するのに役立つでしょう。

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バイオセーフティレベル3(BSL3)施設内に空気感染実験用の試験室を構築し、2つのマネキンヘッドを向かい合わせに配置した。一方のマネキンヘッドは、カスタマイズされたコンプレッサー式ネブライザに接続され、ウイルス拡散装置を模した口からウイルス懸濁液のミストを吐いた。ネブライザーには、図2に示した培養液(子牛胎児血清なし)またはリン酸緩衝生理食塩水で希釈した液滴/エアロゾルを生成するための培養液中のウイルス用量で6mlのウイルス懸濁液をチャージし、2m/s(2)の流速で20分間、軽度の咳を模した呼吸を連続的に吐いた。吐出された初期粒子径は質量中央径で5.5±0.2μmであったが(粒子径の割合は以下の通りであった。<3μm未満、20%; 3~5μm、40%; >5~8μm、40% [3])であったが、一部の液滴は徐々に蒸発してエアロゾルに変化したと考えられる。したがって、液滴とエアロゾルの両方がチャンバ内に存在していた可能性が高い。もう一方のマネキンの頭部は、ウイルス粒子収集ユニットを介して人工呼吸器に接続されていた。人工呼吸器による潮汐呼吸は、成人の定常状態を代表する肺換気速度に設定した。マネキンヘッドにフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。

SARS-CoV-2液滴/エアロゾルに対するマスク保護効率。ネブライザにウイルス懸濁液(5×10⁵PFU[A〜E]、1×10⁸PFU[F、G]、1×10⁵PFU[H]、1×10⁴PFU[I])を充填して液滴/エアロゾルを発生させ、流速2m/sで20分間、軽度の咳を模擬して連続的に吐息した。

マネキン頭部にフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。N95マスクは、マネキンの頭の輪郭に沿って自然にフィットするか、またはN95マスクの縁を粘着テープで封印するという2つの条件で評価した。

The blue bars and dots and the y axis on the left show virus titers. 

The brown bars and dots and the y axis on the right show the copy numbers of viral RNA. 

The numbers below the bars show the percentages relative to the left most control bar values. 

Triangles in panel I indicate that the value was below the detection limit. 

Data are presented as means ± standard deviations (SD). ND, none detected; w/o, without. The experiments were repeated three times (n = 3). * and † indicate significant differences from values for the control group (the leftmost column) (P < 0.05).

吸入液滴/エアロゾル中のウイルス負荷は、ウイルス拡散者とウイルス受信者の距離に反比例していたが、1m離れた場所でも感染性のあるウイルスが検出された(図2A)。図中の青い棒はウイルス力価、茶色の棒はウイルスRNAコピー数をそれぞれ示している。各バーの下の数字は、左端の対照欄の値に対するパーセンテージを示している。ウイルスに曝露されたマネキンに様々なマスク(綿マスク、サージカルマスク、またはN95マスク)を装着した場合、ウイルス飛沫/エアロゾルの取り込みが減少した。綿マスクを装着した場合、マスクを装着していない場合と比較して、ウイルスの取り込みが約20%から40%減少しました(図2B)。N95マスクは各種マスクの中で最も防御効果が高かった(約80~90%低減)が、粘着テープで完全に顔に装着した状態でも感染性ウイルスの侵入が認められた(図2B)。一方、ウイルスを放出するマネキンにマスクを装着した場合、綿マスクとサージカルマスクでは50%以上のウイルス侵入を遮断したが、N95マスクではかなりの防御効果があった(図2C)。また、ウイルス受信者とウイルス拡散者の両方がマスク(コットンマスクまたはサージカルマスク)を着用することで、感染性の飛沫・エアロゾルの感染を防ぐ相乗効果がありました(図2D、E)。

次に、吐出されたウイルス量を増加させた場合のマスクの保護効果を試験した。ウイルス負荷を108 PFUに増加させて散布者が吐いた後、各種マスクを受信機に装着してウイルス飛沫・エアロゾルの取り込みを測定した。図2Bに示した低ウイルス量(5×10⁵PFU)と同様に、粘着テープで封入したN95マスクでは、約90%の保護効果が得られた(2種類のN95製品の比較は図2F、G参照)。また、吐出されたウイルス量を10⁵PFUまたは10⁴PFUに減少させた場合には、マスクを外したレシーバーからのサンプルでも感染性ウイルスは検出されなかった(図2HおよびI参照)。

ウイルスRNAは全ての試料から検出されたが、定量的に減少したため、密閉されたN95マスクを含む全てのマスク間で保護効果に差は見られなかった。

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吸入ステロイド・経口ステロイドと骨粗鬆症及び脆弱性骨折の関連性

ステロイド負荷計算について

To calculate the cumulative OCS and ICS dose, we used information from tablet strength (eg, 5 mg) or the dose of drug delivered with each inhalation (eg, 0.1 mg) and prescribed quantity, 

ステロイドに関しては種類により 抗炎症作用力価だけでは比較できない、親油性などの違いもある

SIOPに関しては様々なメカニズムが提唱されているが、骨芽細胞や骨細胞への関与、骨吸収促進直接作用、胃腸カルシウム吸収障害、尿中カルシウム排泄増加、性ホルモン抑制など

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症例対照研究からの実態研究が以下

Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

Christos V Chalitsios, et al.

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/05/thoraxjnl-2020-215664

Abstract

背景 喘息には吸入（ICS）および経口（OCS）コルチコステロイドが広く使用されているが、喘息におけるコルチコステロイドによる骨粗鬆症および脆弱性骨折（FF）のリスクは十分に確立されていない。

方法 我々は、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）およびHospital Episode Statistics（HES）データベースからリンクされたデータを用いて、2つのネステッド症例対照研究を実施した。喘息コホートを用いて、骨粗鬆症またはFFの患者と、性別、年齢、診療実績をマッチさせた対照者を別々に同定した。条件付きロジスティック回帰を用いて、ICSとOCS曝露、および骨粗鬆症またはFFのリスクとの関連を決定した。また、少なくとも1つのビスフォスフォネート薬を投与されている患者の有病率も算出した。

結果 過去1年以内の累積投与量とOCS/ICSの処方回数の両方と骨粗鬆症またはFFのリスクとの間に用量反応関係が認められた。交絡因子を調整した後、より多くのOCSの処方を受けている人（≧9 vs 0）では、骨粗鬆症およびFFのリスクがそれぞれ4.50（95％CI 3.21～6.11）および2.16（95％CI 1.56～3.32）増加した。 

ICS（≧11対0）の場合、ORは1.60（95％CI 1.22～2.10）および1.31（95％CI 1.02～1.68）であった。累積投与量も同様の影響を及ぼし、より多くのOCSまたはICSを受けている患者はリスクが高かった。 

9種類以上のOCSと少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者の有病率は、骨粗鬆症では50.6％、FFでは48.4％に過ぎなかった。

結論 本知見は、OCS または ICS への曝露が喘息患者の骨の健康の独立した危険因子であることを示唆している。喘息のコントロールを維持するためには、可能な限り低いレベルでのステロイド投与が推奨される。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215664

<hr>コルチコステロイドと骨粗鬆症リスク

処方回数及び前年度累積投与量と骨粗鬆症リスクとの関連において量依存関係が見られる

2−3回のOCS処方箋は骨粗鬆症オッズ増加と関連し、OCS処方数が多いほど(9回以上 vs 0処方回数 ; aOR 4.50, 95% CI 3.21 to 6.11) 、累積投与量 (≥2500 vs 0 mg; aOR 4.79, 95% CI 3.38 to 6.79)が多いほど関連(table 3).

ICS暴露も骨粗鬆症と関連するも、その影響はかなり少ない。11回以上の処方回数で対照群に比較し寄与要素補正後1.6倍 (aOR 1.60, 95% CI 1.22 to 2.10)

しかし、リスクは指標日先行より1年間遡ると120mg超の累積量でもリスク増加　(≥120 vs 0 mg; aOR 1.63, 95% CI 1.33 to 1.99)

ICSのタイプを問わず同等だが、ブデソニドは強い影響をもたらす (aOR 1.56, 95% CI 1.23 to 1.98) (table 3)

コルチコステロイドとfragility骨折(FF)

FFリスクについてOCSの影響あるが、骨粗鬆症より少ない。1年遡り処方回数が9回を超える場合リスクは有意性あり (≥9 vs 0 prescriptions; aOR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.38)

OCS累積1000mgを超えるとリスク増加と関連し、対照群と比べた場合高用量ほどリスクが高い　(≥2500 vs 0 mg; aOR 1.99, 95% CI 1.30 to 3.04) (table 4).

ビスホスホネートの使用

少なくとも1つのビスフォスフォネート製剤を処方されているOCS患者の有病率は、骨粗鬆症で31.4％、FFで21.4％であった（表5）。指標日の前の1年間にOCSの処方を受けていないICS患者を含めると、少なくとも1種類のビスフォスフォネート製剤を処方されている患者の割合はさらに約2％減少した。9種類以上のOCS処方を受けている患者のうち、少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者は約50％に過ぎなかった。

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COVID-19肺炎への抗IL-6治療トライアル 3つ ・・・ スッキリとは行かない

何かと“サイトカインストーム”を叫ばれるが、一部有効性はありそうではあるが、スッキリ効果を証明できない抗サイトカイン治療

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Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Carlo Salvarani, et al. for the RCT-TCZ-COVID-19 Study Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6615

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772186

質問 コロナウイルス疾患2019（COVID-19）肺炎入院患者におけるトシリズマブの早期投与は臨床増悪を予防するか？

所見 登録時の動脈酸素分圧対触発酸素分画比（Pao2/Fio2）が200～300mmHgの患者126例を対象とした本無作為化臨床試験では、主要臨床エンドポイント（臨床増悪）の割合は対照群とトシリズマブ投与群で有意差はなかった。

意味 COVID-19肺炎患者でPao2/Fio2比が200～300mmHgの患者にトシリズマブを投与しても、臨床増悪のリスクは低下しなかった。この結果を確認するためには、さらに盲検プラセボ対照無作為化臨床試験を実施し、疾患の異なるステージにおけるトシリズマブの適用可能性を評価する必要がある。

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Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Olivier Hermine, et al for the CORIMUNO-19 Collaborative Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6820

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772187

質問 COVID-19 および中等度から重度の肺炎患者における抗インターロイキン-6 受容体抗体トシリズマブの効果は？

所見 COVID-19 と中等度から重度の肺炎で入院した患者 130 例を対象とした無作為化臨床試験において、トシリズマブは 4 日目に世界保健機関（WHO）の 10 点満点臨床進行度スコアを 5 以下に低下させず、14 日目に非侵襲的人工呼吸、挿管、または死亡した患者の割合は、通常治療で 36％、トシリズマブで 24％であった。28日目以降の死亡率については、2群間で差は認められなかった。

意味 トシリズマブは14日目までに機械的・非侵襲的人工呼吸の必要性や死亡を減少させる可能性があるが、28日目までの死亡率は減少しない；これらの予備的な結果を確認するためにはさらなる研究が必要である。

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Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19

Shruti Gupta,, et al for the STOP-COVID Investigators

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6252

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772185

Question トシリズマブの早期治療はコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の重症患者の死亡率低下と関連しているか？

所見 3924人の患者を含むこの多施設コホート研究では、トシリズマブの早期使用を行わなかった場合と比較して、集中治療室入院後最初の2日間にトシリズマブを投与した場合、院内死亡リスクが低くなると推定された。

意味 これらの結果は、COVID-19を有する重症患者において、トシリズマブの早期投与が死亡率を低下させる可能性があることを示唆しているが、測定されていない交絡因子の影響を受けやすい可能性があり、無作為化臨床試験による更なる研究が必要である。

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Editorial

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772184

<img src="https://cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/intemed/0/m_ied200011t1_1603128411.17177.png?Expires=2147483647&Signature=0AlJaIb4ucVDopfZeLn7rL~ion38yLZUBumRJDFlv8CU37uT7N9t-vVCT1yUpA0N8EZkolQzqcxAXxa0urz4tqglnaq0sweH-xFOq4TD51RZZR43ERFC15gADAKuTihVjYEwTwk5tJ4uE6vJhS08GjFTHxdZ4fTulfzNEMFzPDLW3j~iqz-WHsgkqYHU5I~ZCMMADJDJuW7tdtuJWXuiuyrK0-Ma0UYL-64JMI7jAm4rNtZVMYdMEmPKD6Aj3krxhE4uktCe5xxACuYCFTHuzgf6M685YrOxi0fwWu5PF97X-xG8oCF0gCWx9KubTJPXUqXBw9fOIZvoUXCYJykhgQ__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA">

JAMA Internal Medicineの今号では、コロナウイルス病2019（COVID-19）肺炎におけるトシリズマブの使用法を探る3つの重要な論文が掲載されています。トシリズマブは、ヒトインターロイキン6（IL-6）受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。

炎症性関節炎、巨細胞性動脈炎、キメラ抗原受容体T細胞療法後のサイトカイン放出症候群に日常的に使用されています。中国での初期観察でCOVID-19とIL-6レベルが上昇した患者の死亡リスクの増加が示され、非ランダム化研究でトシリズマブ治療の有用性が示唆されたことから、最近、トシリズマブの使用が拡大しています。

米国の多くの施設では、トシリズマブの適応外使用がCOVID-19と炎症亢進の証拠のある患者の標準治療となった。しかし、実践パターンにはばらつきがあり、米国国立衛生研究所と米国感染症学会のガイドラインでは、現在では臨床試験以外でのトシリズマブの使用を推奨している。

観察研究では死亡率の改善が示唆されているが、COVID-19を対象としたトシリズマブの無作為化臨床試験（RCT）のデータが臨床実践に役立つことが切実に必要とされている。

（中略）

変わるかもしれない

COVID-19時代のすべてのものと同様に、物事は変わるかもしれない。15-19 これらには、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験、英国で実施されている大規模で実用的なRandomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)試験17が含まれている。さまざまな患者さんの集団と転帰に焦点を当てた研究は、COVID-19の管理におけるトシリズマブの役割をより明確にすることになるでしょう。

しかし、今のところ、ここに記載されている無作為化試験の知見は、COVID-19におけるトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。28日目または30日目のトシリズマブによる死亡率の差は、すべての無作為化試験において観察されなかった。有効性の証拠を報告したのは4試験のうち2試験のみであり、そのうちの1試験は単一の主要アウトカム指標に基づいており、事前に定義された有効性のしきい値をほとんど満たしていなかった。STOP-COVIDの研究者3や他の研究者9-11による観察研究では、死亡率の改善やその他の良好な結果が報告されているが、臨床アルゴリズムを開発する際には、無作為化試験の結果を優先すべきである。

COVID-19のこれらの試験や他の治療法の試験に関連する重要な注意点がある：それは、長期的な結果が異なることを物語っているかもしれないということである。我々は、一部の患者における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって誘発される炎症性亢進状態がCOVID-19の罹患率と死亡率の主な要因であることを知っている。長引く入院およびリハビリテーションは、重症COVID-19で入院している患者の間では一般的である。トシリズマブで免疫反応を鈍らせることで、長期的に罹患率と死亡率が減少する可能性がある。また、治療に関連した有害事象や二次感染が時間の経過とともに明らかになる可能性もあるが、これらはここに記載された研究ではまれであった。

結論

新たに発表されたランダム化試験では、COVID-19におけるトシリズマブの役割の可能性が示唆されているが、観察研究とは対照的に、有効性の明確な証拠は示されていない。これらの所見は、ほとんどの設定でCOVID-19に対するトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。私は積極的な観察研究のトレンドを待ち、無作為化試験からより説得力のあるデータが得られた場合にのみ、トシリズマブのCOVID-19への使用を再考するつもりである。

小胞体ストレスと肺疾患

Role of unfolded proteins in lung disease

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/18/thoraxjnl-2019-213738

肺は様々な環境毒素（タバコの煙、大気汚染、アスベストを含む）や病原体（細菌、ウイルス、真菌）にさらされており、ほとんどの呼吸器疾患は局所的または全身的な低酸素に関連しています。これらの有害因子はすべて、小胞体（ER）ストレスの引き金となります。

小胞体は、分泌および膜タンパク質の合成のための細胞内の重要な部位であり、それらの折り畳み、複合体への組み立て、輸送、および分解を制御しています。

 unfolded protein response

小胞体内にmisfolded proteinが蓄積されると、小胞体ストレスが生じ、unfolded protein response (UPR)が活性化されます。UPRのエフェクターは一時的にタンパク質合成を低下させ、一方で、 misfolded proteinの分解を促進し、ERの折り畳み能力を増加させる。成功すれば、恒常性が回復し、タンパク質合成が再開するが、ERストレスが持続すると、細胞死経路が活性化する。

ERストレスとその結果生じるUPRは、様々な肺障害で発生し、その結果は多くの呼吸器疾患において重要な役割を果たしています。UPRは、いくつかの呼吸器疾患を持つ患者の気道とそれに対応する実験モデルでトリガーされます。ERストレスは、肺線維化の開始および進行に関与しており、閉塞性肺疾患（特に喘息）、肺感染症（一部のウイルス感染症および嚢胞性線維化気道の設定）、および肺癌においてERストレスが起こることを示唆する証拠が蓄積されている。疾患モデルにおける UPR の役割を調べるために多くの低分子阻害剤が使用されてきたが、これらのツールの多くは複雑で標的外の効果を持つため、そのような薬理学的薬剤の影響に基づく結論を支持するためには、追加の証拠（例えば、遺伝子操作によるもの）が必要とされるかもしれない。UPRの異常な活性化は、疾患の発症や進行に関連している可能性があるが、これらのプロセスに関連する context-specific なメカニズムや疾患特異的なメカニズムについての理解は、現時点では不完全である。しかし、UPRがERストレスから身を守り、様々な呼吸器疾患に影響を与えることが明らかになってきており、治療介入戦略のターゲットとして注目されています。

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UPRと特発性肺線維症

肺線維性肺疾患におけるERストレスとunfolded protein応答。肺線維症では、タバコの煙、アスベスト、粒子状物質またはウイルスなどの引き金は、遺伝的に素因を持つ宿主（例えば、サーファクタントタンパク質変異、MUC5B多型）においてERストレスを誘発する可能性がある。これは、アポトーシスおよびepithelial mesenchymal transition (EMT)と関連している。組織低酸素は、患部のERストレスをさらに促進する可能性がある。

ER、小胞体；MUC5B、ムチン5B；UPR、unfolded protein response。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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UPRと喘息

説明を追加

喘息におけるERストレスとunfolded protein response応答。喘息では、ハウスダストマイト、ウイルス性または真菌性病原体、およびタバコの煙などの誘因は、遺伝的に素因を持つ（例えば、ORMDL3多型）宿主においてERストレスを引き起こす可能性があります。これは、炎症、アポトーシス、粘液の過分泌に関連しており、気道反応性およびリモデリングにつながる。

ER、小胞体；UPR、unfolded protein response。

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UPRとCOPD

COPDを対象とした大規模なGWASやシークエンス研究にもかかわらず、ERストレスやUPRとの明確な遺伝的関連性は明らかにされていない。CSは気道上皮細胞においてERストレスを誘導することができるが、これは機序的な関連性とは言えず、複数の細胞ストレス経路がCSによって開始される。Minらは、UPRのIRE1とATF6については調査していないが、COPD患者の肺では免疫ブロッティングによりリン酸化されたeIF2αとCHOPの発現が増加していることを報告している。Hassanらは、COPD患者の単球においてmiR199a-5pの発現低下がBiP、ATF6、XBP1sの発現増加の裏付けとなっていることを報告しているが、これは興味深い知見であるが、肺の病理学的意義は不明である。マウスモデルもまた、肺気腫におけるERストレスの役割の可能性を示唆しているが、そのようなモデルがヒトの疾患をどのように再現するかは議論の余地がある。4-PBAは、CS誘発性肺気腫のマウスモデルにおいて部分的に保護され、ヘム消去タンパク質であるヘモペキシンで処理されたマウスは、臭素吸入に対するERストレス、気道線維化、および肺気腫の発症がコントロールマウスよりも少なかった15。

このように、全体的に見ると、UPR は COPD の文脈で活性化されている可能性があるが、COPD 病因に対する UPR の寄与は現在のところ不明である。

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COPDのところがオチ

集団免疫:Herd Immunityとは？

確かなのは、スウェーデンのそれは随分前に放棄され、集団免疫戦略だったのかどうかすら明らかではないということ。さらにそれは集団免疫戦略だったかどうかすら明らかではないとのこと。

ワクチンが未だ存在しないこの段階で、確固たるエビデンスを提示せず、この戦略を口にするのは無責任だということ

Herd Immunity and Implications for SARS-CoV-2 Control

Saad B. Omer, et al.

JAMA. Published online October 19, 2020. doi:10.1001/jama.2020.20892

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772167

集団免疫:Herd Immunityとは？

Herd immunity, also known as indirect protection, community immunity, or community protection, refers to the protection of susceptible individuals against an infection when a sufficiently large proportion of immune individuals exist in a population.（一定のpopulationに存在する免疫(のある)個人が一定程度あるときに感染に対する個人への防御に関する間接(的)防御、コミュニティの免疫、コミュニティ防御 <愚訳>） 

In other words, herd immunity is the inability of infected individuals to propagate an epidemic outbreak due to lack of contact with sufficient numbers of susceptible individuals.（換言すれば、集団免疫とは感染可能性のある個体数へのコンタクトが無いためepidemic outbreakをpropagate(伝達)するに十分な感染者が不在となること） 

It stems from the individual immunity that may be gained through natural infection or through vaccination. （自然感染やワクチン接種によって得られる個々の免疫から生じると思われる）The term herd immunity was initially introduced more than a century ago. （この言葉自体は一世紀前から用いられ） 

In the latter half of the 20th century, the use of the term became more prevalent with the expansion of immunization programs and the need for describing targets for immunization coverage, discussions on disease eradication, and cost-effectiveness analyses of vaccination programs(20世紀後半になると、予防接種プログラムが拡大し、予防接種率の目標や疾病撲滅の議論、予防接種プログラムの費用対効果分析などの必要性から、この用語の使用が一般的になってきました)

Herd Immunity Threshold (集団免疫閾値)

The herd immunity threshold is defined as the proportion of individuals in a population who, having acquired immunity, can no longer participate in the chain of transmission.(免疫を獲得した個体群の中で、感染連鎖とならない個体の割合として定義) 

If the proportion of immune individuals in a population is above this threshold, current outbreaks will extinguish and endemic transmission of the pathogen will be interrupted. (母集団における免疫を獲得した個体の割合がこの閾値を超えると、現在のアウトブレイクは消滅し、病原体の伝搬は中断されます。)

In the simplest model, the herd immunity threshold depends on the basic reproduction number (R0; the average number of persons infected by an infected person in a fully susceptible population) and is calculated as 1 − 1/R0 (Figure).(最も単純なモデルとして、集団免疫閾値は基本再生産数（basic reproduction number、R0：完全に感染しうるpopulation中での1人の感染者に起因する感染者数 )に依存するということにして、1-1/R₀で計算

 

有効再生数：effective reproduction number は、部分的に免疫のある集団を(上記計算の上に)組み入れ、集団内の感染しやすい個体の割合の動的な変化として考慮している（発生時や集団予防接種後など）。麻疹のような伝染性の高い病原体はR₀が高く、持続的な感染を減少させるためには、集団の多くの割合が免疫を持っていなければなりません。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のパンデミックが始まって以来、ほとんどの研究でSARS-CoV-2のR₀は2から3の範囲にあると推定されています。集団免疫がなく、すべての個体が等しく感染しやすいと仮定すると、SARS-CoV-2の集団免疫閾値は、何も介入しない場合には50％から67％の範囲になると予想される。

<hr>この部分(www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。)

防御期間

自然に獲得された免疫とワクチンによって誘発された免疫の両方において、免疫記憶の持続性は、集団レベルでの保護と群れの免疫の持続性を決定する上で非常に重要な要素である。麻疹、水痘、風疹の場合、長期的な免疫はワクチン接種と同様に感染によっても達成されています。季節性コロナウイルスでは、持続的な免疫は観察されていないか、あるいは短命である 。一過性の免疫をもたらす感染症では、ワクチンがないとすぐに感染者が増加し、大発生が再発してしまう。効果的なワクチンとワクチンプログラムがあれば、集団免疫を維持することができ（定期的なワクチン接種が必要な場合でも）、コミュニティが必要なレベルを維持している限り、大発生を抑制することができます。

不均一性の役割

Nominal herd immunity thresholdは、集団内の個体間のランダムな混合を想定しています。しかし、日常生活はもっと複雑であり、個体はランダムではなく、他の個体よりも相互作用の数が多い個体もいます。経験的に検証されたネットワークモデルでは、相互作用の数が多い個体ほど感染が早くなることが示されています5。しかし、SARS-CoV-2に対する群集免疫に及ぼす社会的混合の不均一性の正確な影響については不確実性がある。

T細胞交差反応性

T細胞は免疫の重要なメディエーターである。最近の報告では、他のコロナウイルスとの交差反応性が、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）からの集団の相対的な保護を与える可能性があることが示唆されているが、T細胞の交差反応性が、病気の重症度を低下させることとは対照的に、殺菌免疫（すなわち、宿主が感染を運ぶことも感染を伝達することもできないこと）を提供する可能性があることは、あまり明らかではない。

政策としての感染に基づく群集免疫

SARS-CoV-2の感染拡大を遅らせるために、 infection-based herd immunity approach（すなわち、リスクの低いグループを感染させる一方で、感染しやすいグループを「隔離」する）が提案されている。しかし、このような戦略にはリスクが伴う。例えば、感染致死率が控えめであっても、新しい病原体が出現した場合には、人口のほとんど（全員ではないにしても）がその病原体に対する免疫力を持たないため、かなりの死亡率が発生します。致死率の低い集団で最初に感染した感染症は、致死率の高い集団にも広がる可能性があるため、リスクの高い集団を隔離することは現実的ではありません。さらに、これまでのところ、意図的な感染に基づく群れの免疫戦略が大規模に成功した例はありません。

感染によって持続的な群れ免疫が達成されたと思われる事例は、ごくまれにしかない。最も最近の事例であり、よく記録されているのは、ブラジルのサルバドールでのZika に関するものである。COVID-19パンデミックの初期に、ヨーロッパの他の国々が2020年の2月下旬から3月上旬にかけてロックダウンを行っていたため、スウェーデンはロックダウンに反対する決断を下しました。当初、一部の地方自治体やジャーナリストはこれを「herd immunity strategy」と表現した。スウェーデンは最も脆弱な人々を保護するために最善を尽くしますが、そうでなければ、真の感染ベースの群れ免疫を達成することを目標に、十分な数の市民が感染することを目指すというものでした。2020年3月下旬までに、スウェーデンはこの戦略を放棄し、積極的な介入を行うことにした。ほとんどの大学や高校では学生の出入りを禁止し、渡航制限を行い、在宅勤務を奨励し、50人以上の集団行動を禁止した。スウェーデンのストックホルムの血清有病率は2020年4月には8%未満と報告されており、これは他のいくつかの都市（スイスのジュネーブ8、スペインのバルセロナ9）とほぼ同等。

米国の人口は約3億3,000万人である。世界保健機関（WHO）の推定感染致死率0.5％に基づくと、群集免疫の閾値が約60％に達するためには、米国の約1億9,800万人が免疫を持っている必要があり、これは数十万人の追加死亡につながります。これまでのところ、人口の10％未満が感染したと仮定すると、感染誘発性免疫が2～3年（期間は不明）持続すると仮定すると、感染誘発性集団免疫は、現時点ではパンデミックをコントロールするためには現実的ではありません。SARS-CoV-2ワクチンは群集免疫の閾値を達成するのに役立つと思われるが、ワクチンの有効性とワクチンカバー率がどうなるかが注目される。

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SARS-CoV-2 感染中、無症状比率23%(95% CI, 16%-30%)ということで日本型戦略は結果的に正しかったのでは？

MedRxivで印刷出版前発表サイト

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20108183v2

 We computed estimates of the asymptomatic proportion and 95% confidence intervals for each study and overall using random effect meta-analysis. Findings: We screened 1138 studies and included 21. The pooled asymptomatic proportion of SARS-CoV-2 infections was 23% (95% CI 16%-30%). 

A Rapid Review and Meta-Analysis of the Asymptomatic Proportion of PCR-Confirmed SARS-CoV-2 Infections in Community Settings

Sarah Beale, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20108183

横断研究に基づくと、activeなSARS-CoV-2感染の80%程度まで無症候であることが提示されていたが、無症候性の割合の厳格な推定には、システミックな検出とフォローアップにより真に無症状と症状発現前(の無症状期間にあたる)のケースを区別しなければならない

本研究では，地域社会における方法論的に適切な研究に基づき，PCRで確認されたSARS-CoV-2感染症の無症候性の割合を迅速にレビューし，メタアナリシスを行ったもの

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pre-symptomatic（症状発現前）とa-symptomatic（無症状）症例を厳格に区別した場合、終始無症状なのは　4症例に1例程度というのなら、戦略も自ずと変わってくるだろう

日本式の有症状症例を発端として深掘りするというのは正しい戦略だったと言うことが補強されたのではないか？

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後出しじゃんけんで、政権批判しているアホどもは2月に言えよ！

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ただ、1月下旬から3月まで動かなかった厚労大臣の無能ぶりは別だが・・・

救急患者用ベッドサイド・ポータブル低磁場核磁気共鳴画像検査実用へ

 low-field, portable MRI

 脳損傷の臨床評価において、神経画像診断は重要なステップである。従来の磁気共鳴イメージング（MRI）装置は高磁場（1.5～3T）で動作するため、アクセス制御された厳しい環境が必要とされていた。集中治療室で神経損傷の発生と進行を効果的にモニターするためには、タイムリーな神経画像診断へのアクセスが限られていることが、依然として重要な構造的障壁となっている。最近の低磁場MRI技術の進歩により、放射線室の外でも、ベッドサイドで強磁性体の存在下でも、臨床的に意味のある画像を取得することが可能になった。

Assessment of Brain Injury Using Portable, Low-Field Magnetic Resonance Imaging at the Bedside of Critically Ill Patients

Kevin N. Sheth, et al.

JAMA Neurol. Published online September 8, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3263

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2769858

We investigated patients with neurological injury or alteration using a low-field (0.064-T) portable MRI device at the bed- side in neuroscience intensive care units (ICUs) and COVID-19 ICUs. This point-of-care (POC) MRI used no cryogens and plugged into a single, 110-V, 15-A standard power outlet. 

The device dimensions rendered it maneuverable within the confines of an ICU patient room (Figure 1). 

A self-contained motor and driving capability facilitated the deployment of a single device across the institution. The 5-Gauss (0.0005-T) safety perimeter had a radius of 79 cm from the center of the magnet. This work aimed to demonstrate the potential role of low-field, portable MRI to obtain bedside neuroimaging in an ICU setting.

The POC MRI examinations were performed at the bedside using a prototype 0.064-T MRI system (with Mk 1.2 RC6.3-7.2 software and Mk 1.6 POC MRI RC8.0.2 software [Hyperfine Re- search Inc]). Examinations were acquired using an 8-channel head coil. The POC MRI used a biplanar, 3-axis gradient system with a peak amplitude of 26 mT/m (on the z-axis) and 25 mT/m (on the x-axis and y-axis). Scan parameters were controlled using a computer interface (iPad Pro, third generation; Apple). 

Available pulse sequences included T1- weighted (T1W), T2-weighted (T2W), fluid-attenuated inver- sion recovery (FLAIR), and diffusion-weighted imaging (DWI) with apparent diffusion coefficient (ADC) mapping. 

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本来は日本のメーカーが率先して開発すべき分野だと思うのだけど・・・

全ての分野で遅れてしまった日本

妊娠中母親の心理的苦悩は胎内で影響を受け、子供の後年の喘息・肺機能へ影響を与える

Parental psychological distress during pregnancy and the risk of childhood lower lung function and asthma: a population-based prospective cohort study 

Evelien R van Meel, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/09/25/thoraxjnl-2019-214099

背景 

妊娠中の母親の心理的苦痛は、未就学児の呼吸器疾患リスクの増加と関連しているが、この関連がその後の小児期にまで持続するかどうかは不明である。

目的 

妊娠中の母親の心理的苦痛と就学前児肺機能および喘息との関連を検討

方法 

小児4231人を対象とした本研究は、集団ベースの前向きコホートに組み込まれている。親の心理的苦痛は、妊娠中と妊娠3年後、および妊娠2ヵ月と6ヵ月後の母親において、Brief Symptom Inventoryで評価。10歳時点で肺機能はスパイロメトリ評価と質問紙による評価。

結果 

喘息の有病率は5.9％であった。

妊娠中の母親の全心理的苦痛は 小児において以下関連

FVC低下 (z-score difference −0.10 (95% CI −0.20 to –0.01) per 1-unit increase)

妊娠時母親のうつ症状とFEV1低下 、FVC低下（(臨床的カットオフ値使用時　−0.13 (95% CI −0.24 to –0.01) 、−0.13(95% CI −0.24 to –0.02)) 

妊娠中のすべての母親の心理的苦痛対策は、喘息のリスク増加と関連していた（範囲OR：1.46（95％CI 1.12～1.90）～1.91（95％CI 1.26～2.91））。 

妊娠中の父親の心理的苦痛と妊娠後の両親の心理的苦痛を追加調整しても、関連は実質的に変化しなかった。 

妊娠中の父親の心理的苦痛は、小児期の呼吸器疾患とは関連していない

結論 

父親では関連ない、妊娠中の母親の心理的苦痛は、喘息のリスクの増加と部分的に子供の肺機能を低下させると関連付けられている。子宮内のprogramingで生まれた後の後年の呼吸器疾患を示唆 することとなる

www.DeepL.com/Translator（無料版）で一部翻訳しました。

<hr>母親の視床下部・下垂体・副腎系への影響ということが仮説になっている

This suggests a potential role of intrauterine mechanisms, such as altered programming of the fetal hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis, leading to adaptive airway and lung development and asthma.　The association of maternal psychological distress during pregnancy with childhood asthma might also be explained by residual confounding factors such as unmeasured genetic, social, behavioural or environmental factors. 

“高トリグリセリド血症性急性膵炎（HTG-AP）”へのトリグリセライド管理

“高トリグリセリド血症性急性膵炎（HTG-AP）”へのトリグリセライド薬物治療に関して意外とクリアなエビデンスは無いのかもしれない

Clinical Review State of the Art Review

Management of hypertriglyceridemia

BMJ 2020; 371 

doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3109 (Published 12 October 2020)

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3109.short?rss=1

 高トリグリセリド血症はかなり一般的な臨床状態であるが、その影響と管理についてはかなりの議論が続いている。

高トリグリセリド血症性急性膵炎（HTG-AP）の診断は比較的簡単なように見えるが、臨床家はかなりの数の難問に直面している。

• 高トリグリセリド血症は急性膵炎の原因なのか、それとも結果なのか？
• 以前の非空腹時血清トリグリセリド値は高トリグリセリド血症の診断や将来のリスク評価に有効なのか？
• 患者の高トリグリセリド血症の原因は何か：原発性の遺伝子異常か、それとも糖尿病とエストロゲンの使用による二次的なものか？
• 遺伝子検査は有益か？
• 高トリグリセリド血症に対する最適な治療計画は何か？
• 高トリグリセリド血症はアテローム性動脈硬化性心血管病（ASCVD）の長期的なリスクを増加させますか？
• 特に「ケトジェニック」な食事に対する嗜好の観点から、推奨されるべき最適な食事は何ですか？ス
• タチン、フィブラート、オメガ3脂肪酸、ナイアシン、またはそれらの組み合わせのいずれの薬物治療が最も効果的でしょうか？

Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins (TGRL) 

2つの主要 l TGRLである chylomicrons (CHYLO) と very low density lipoproteins (VLDL) は各々腸管、肝臓で分泌される。脂肪組織や骨格筋で主に発現されているlipoprotein lipase (LPL) で加水分解され、これら組織に遊離脂肪酸として流し込み、カイロミクロンレムナント(CR)、VLDLレムナント (VLDLr)やintermediate density lipoproteins (IDL)へ流れる。 

CR、VLDLr、IDLは LDL receptor related proteins (LRP)で除去されるか、さらにはhepatic lipase (HL)で加水分解されLDL分子形成に導かれる。 

LDLと同様、RLPも血管内へ取り込まれ、血管炎症や動脈硬化原性に働く 

LPL活性のpositiveとnegativeのinfluencerとしての働きが示されているが、インスリンは脂肪組織hormone sensitive lipase (HSL)を抑制する役割がある

Refer to table 2 for details of these and other key molecules involved in metabolism of TGRLs. 

ANGPTL 3/4=angiopoetin-like proteins 3 and 4; Apo=apolipoprotein; A-V=apolipoprotein A-V; C=apolipoprotein C; CE=cholesteryl ester; E=apolipoprotein E; GPIHBP1=glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein-1; LMF=lipase maturation factor; TG=triglycerides

高TG血漿の原因　：　Box2　参照

管理：ここでは

Management of severe hypertriglyceridemia in patients with acute hypertriglyceridemic pancreatitis

減量 

食事変容

運動

アルコール

薬物治療

血清トリグリセリドが500mg / dLを超えると膵炎のリスクが高まるため、ほとんどのガイドラインでは、このリスクを軽減するためにフィブラート、オメガ3脂肪酸、またはナイアシンによる治療を推奨しています。ただし、これらの推奨事項は主に観察研究に基づいています。4万人以上の患者を対象とした7件のフィブラート試験のメタアナリシスでは、プラセボと比較して膵炎のリスクの低下を示すことができませんでした（リスク比1.39、95％信頼区間1.00〜1.95）。ただし、これらの試験のベースライントリグリセリド濃度は118〜187 mg / dLの範囲であったため、より重度の高トリグリセリド血症の人々におけるHTG-APのリスクは考慮されていません。興味深いことに、同じメタアナリシスは、スタチン療法による膵炎のリスクの低下を示しました（リスク比0.77、0.62から0.97）。これは、スタチン治療による胆汁コレステロール濃度の低下に関連している可能性がありますが、フィブラートは胆汁コレステロール濃度と胆石のリスクを高めます。しかし、重度の高トリグリセリド血症の患者におけるフィブラートのトリグリセリド低下効果は、膵炎のリスクのより大きな決定要因である可能性が高く、これらの状況下での使用を正当化します。同様に、オメガ-3脂肪酸療法またはナイアシンによる膵炎のリスクの低下を示した臨床試験はありませんが、前者はおそらくその抗炎症効果のために、急性膵炎のいくつかの転帰を改善することが示されています。ただし、血清トリグリセリドを30〜50％減少させることが示されているため、HTG-APのリスクを減少させるという仮定は妥当です。

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以下の薬剤がどのような臨床的役割を果たすか？いまのところ、日本ローカルな薬剤に過ぎないのでエビデンス構築困難とは思うが・・・

フィブラート系新薬パルモディア（一般名：ペマフィブラート）

Pemafibrate (K-877), a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator for management of atherogenic dyslipidaemia

https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0602-y

核内受容体の選択的調節がSPPARMの概念をどのように支えているかを示す模式図。異なるリガンドの核内受容体への結合は、異なる構造変化を誘導し、それが補因子の親和性に影響を与えます。異なるリガンドは補因子を共有し、結果として生物学的応答を共有する(a)が、補因子と受容体の結合プロファイルには明確な違いがある(b)かもしれない。このように、リガンドのユニークな受容体-界面活性剤結合プロファイルは、受容体結合の特異性と効力を決定する重要な要素であり、その結果、遺伝子および組織の選択的効果を調節します。

喘息：感冒回数リスクとして性差、喘息、TLR7遺伝子発現などの関連

 喘息患者ではTLR7遺伝子発現低下、症状コントロール悪い場合はTLR8遺伝子発現低下

性差はあるものの感冒と喘息の病態の関連あり

Toll-like受容体:TLR7及びTLR8遺伝子は染色体X上に局在し、single strand RNAウィルスへの検出・反応をencodeする受容体である、これらの受容体の活性化は抗ウィルスサイトカイン type I interferonを産生を誘導し、抗ウィルス作用に重要

形質細胞様樹状細胞（pDC）はTLR7の高レベル発言をもたらしtype 1 interferonの主たるpruducerである。

これらの抗ウィルス因子喪失すると頻回の気道感染しやすくなると考えられる

ただ、type 1 IFN産生欠如と喘息での機能に合致しない所見が認められ、pDCの変異、性別、年齢の影響が認められた。喘息においてpDC-TLR7-INF-axisの欠如認められた

Risks for cold frequency vary by sex: role of asthma, age, TLR7 and leukocyte subsets

Liisa M. Murray, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902453; DOI: 10.1183/13993003.02453-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/4/1902453?rss=1

ウイルス性呼吸器感染症は通常良性であるが、喘息の増悪の引き金となることがある。上気道感染（風邪）の頻度に関連する因子は完全には解明されておらず、また、そのような因子が女性と男性で異なるかどうかも明らかになっていない。

自己申告による呼吸器感染症（風邪）の頻度と関連する免疫学的および臨床的変数を明らかにするために、150人の喘息患者と151人の対照者を募集した。次に、風邪の頻度を説明する可能性のある抗ウイルス免疫応答変数である、toll-like receptor（TLR）7/8遺伝子発現、形質細胞様樹状細胞（pDC）数、インターフェロン-α、腫瘍壊死因子、インターロイキン-12産生、喘息との関連を検討した。

喘息患者は対照群に比べて年間の風邪回数が多く（中央値は3回対2回；p<0.001）、ベースラインのTLR7遺伝子発現が低かった（オッズ比0.12；p=0.02）。

多くの変数と風邪の頻度との関連は、女性と男性で異なっていた。

女性では、血中好中球数の増加（β=0.096、p=0.002）、若年齢（β=0.017、p<0.001）が独立して風邪の頻度の増加と関連し、子供の接触とは関連せず。

男性では、TLR7の低発現（β=0.96、p=0.041）とCLEC4C遺伝子の高度発現（pDCのマーカー、β=0.88、p=0.008）が独立して風邪の頻発と関連していた。

喘息症状のコントロール不良は、TLR8遺伝子発現の低下（β=1.4、p=0.036）およびbody mass index （β=0.041、p=0.004）と独立して関連していた。

喘息、年齢、末梢血中の炎症および抗ウイルス免疫のマーカーは、頻繁な風邪と関連している。興味深いことに、風邪の頻度と関連する変数は、女性と男性で異なっていた。

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COVID-19:非感染性疾患患者及び医療システムへの影響

The Impact of Novel Coronavirus COVID‐19 on Non‐Communicable Disease Patients and Health Systems: A Review

Andrew Y. Chang  Mark R. Cullen  Robert A. Harrington  Michele Barry

First published: 05 October 2020 https://doi.org/10.1111/joim.13184

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13184

心血管、肺、腎、血液、腫瘍、外傷、産婦人科、手術、精神科、リウマチ・免疫、神経、消化器、眼科、内分泌疾患に焦点を当て、非伝染性疾患(NCD)患者とそのケア提供者にとってのCOVID-19関連の主な検討事項をまとめている。さらに、パンデミックの混乱を疾患特異的要因、直接健康システム要因、間接的健康システム要因によって分類するための一般的な枠組みを提供しています。また、COVID-19に関する主要なNCD医学専門職協会の声明やガイドラインへの参照も提供。

COVID-19とその制御方針は、すでにNCD患者のスクリーニング、治療、サーベイランスに大きな混乱をもたらしている。さらに、COVID-19は既存のNCD患者に異なる影響を与え、新たなNCDの後遺症を引き起こす可能性があります。おそらく、このパンデミックの長期的な影響は、今後何年にもわたってこの分野の専門家や患者に影響を与え続けることになる

Covid19死亡症例脳病変:Virtopsy 皮質下大小出血と可逆性後頭葉白質脳症で、非対称性嗅球異常も存在

剖検ではなく、virtopsyなる方法がとられている

Virtopsy is a virtual alternative to a traditional autopsy, conducted with scanning and imaging technology. The name is a portmanteau of 'virtual' and 'autopsy' and is a trademark registered to Prof. Richard Dirnhofer (de), the former head of the Institute of Forensic Medicine of the University of Bern, Switzerland:スキャンと画像処理技術を用いて行われる、従来の剖検に代わる仮想的な方法です。この名前は、「バーチャル」と「剖検」を組み合わせたもの

https://en.wikipedia.org/wiki/Virtopsy

Early postmortem brain MRI findings in COVID-19 non-survivors

Tim Coolen, et al.

Neurology, First published June 16, 2020

DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010116

https://n.neurology.org/content/95/14/e2016?rss=1

目的 

ARDS コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、 coronavirus disease 2019 (COVID-19)患者において、急性脳障害を引き起こしたり、ARDS関与の神経侵襲性を有すると考えられている。本研究では，COVID-19の非生存者における脳の構造的異常の発現を virtopsy frameworkで検討する．

方法 

この前向き単心、症例シリーズ研究では、以下の包含基準を満たした連続した患者を対象に、死後早期の脳構造MRI検査が有効であった：死亡24時間以内、鼻咽頭スワブ検体からSARS-CoV-2が検出された、COVID-19を示唆する胸部CTスキャン、既知の局所脳病変がないこと、およびMRIの適合性あり

結果 

2020年3月31日から2020年4月24日までに当院でCOVID-19により死亡した62名のうち、19名の死亡者が対象基準を満たしていた。脳実質異常は4名の死亡者で観察された：subcortical microbleeds and macrobleeds （2名）、 cortico-subcortical edematous changes evocative of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES；可逆性後頭葉白質脳症　1名）、および nonspecific deep white matter changes（1名）。他の4人の遺体では、downstreamの嗅道異常を伴わないasymmetric olfactory bulbsが認められた。脳幹MRIの信号異常は認められなかった。

結論 

死後の脳MRIでは、COVID-19の非生存者で出血性およびPRES関連の脳病変を示す。SARS-CoV-2関連の嗅覚障害は嗅球に限定されているようである。脳幹MRI所見は、COVID-19の呼吸窮迫に対する脳関連の寄与を支持しない。

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COVID-19重症患者へのデキサメタゾンのみエビデンスあり？

デキサメタゾン以外エビデンスがないというか、デキサメタゾンですら厳格には確定的ではなさそう

日本呼吸器学会総会では、この辺、曖昧にされていた。ヒドロコルチゾンでも良いという発言もあったような気もする。

現時点ではデキサメタゾン使用が妥当のような

Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19

A Meta-analysis

The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group

Article Information

JAMA. 2020;324(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2020.17023

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770279

キーポイント

質問： 全身性コルチコステロイドの投与は，コロナウイルス疾患の重症患者における28日死亡率の低下と関連しているか 2019（COVID-19）。

所見： 1703人の患者を含む7つの無作為化試験のプロスペクティブメタアナリシスで、647人が死亡したが、コルチコステロイドを投与された患者では、通常のケアやプラセボを投与された患者と比較して、28日間の全死亡率が低かった（要約オッズ比、0.66）。

意味： 全身性副腎皮質ステロイドの投与は，通常のケアやプラセボと比較して，COVID-19 の重症患者における 28 日間の全死亡率の低下と関連していた．

重要性 

コロナウイルス疾患2019（COVID-19）患者に対する効果的な治療法が必要とされており，低用量デキサメタゾンが呼吸器サポートを必要とするCOVID-19入院患者の死亡率を減少させることが臨床試験データで示されている。

目的 

通常のケアまたはプラセボと比較した副腎皮質ステロイドの投与と28日間の全死因死亡率との関連を推定する。

デザイン、設定、および参加者 

COVID-19の重症患者1703人を対象にコルチコステロイドの有効性を評価した7件のランダム化臨床試験のデータをプールしたプロスペクティブメタアナリシス。試験は2020年2月26日から2020年6月9日まで12カ国で実施され、最終追跡日は2020年7月6日とした。プールされたデータは、個々の試験、全体、および事前に定義されたサブグループで集計した。バイアスのリスクはコクラン・リスク・オブ・バイアス評価ツールを用いて評価した。試験結果間の不整合は、I2 統計量を用いて評価した。一次解析は全死亡率の逆分散加重固定効果メタアナリシスで、介入と死亡率との関連をオッズ比（OR）を用いて定量化した。ランダム効果メタアナリシス（不均一性のPaule-Mandel推定値とHartung-Knapp調整を用いて）およびリスク比を用いた逆分散加重固定効果分析も実施された。

被験者は、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、またはメチルプレドニゾロンの全身投与（678人）、または通常治療またはプラセボ投与（1025人）に無作為に割り付けられた。

主要評価項目 

主要評価項目は、無作為化後28日目の全死亡率であった。副次的転帰は、治験責任医師が定義した重篤な有害事象であった。

結果 

合計1703例（年齢中央値、60歳［中間値範囲、52～68歳］、女性488例［29％］）が解析に含まれた。バイアスのリスクは、7件の死亡率結果のうち6件で「低い」と評価され、1件の試験では無作為化の方法のために「懸念がある」と評価された。5件の試験では28日目に死亡が報告され、1件の試験では21日目に死亡が報告され、1件の試験では30日目に死亡が報告された。コルチコステロイドにランダム化された678人の患者の死亡は222人、通常のケアまたはプラセボにランダム化された1025人の患者の死亡は425人であった（要約OR、0.66［95％CI、0.53-0.82］；固定効果メタアナリシスに基づくP＜0.001）。試験結果の間にはほとんど矛盾がなく（I2 = 15.6％；不均一性についてはP = 0.31）、ランダム効果メタアナリシスに基づく要約ORは0.70（95％CI、0.48-1.01；P = 0.053）であった。死亡率との関連についての固定効果要約ORは、通常のケアまたはプラセボと比較したデキサメタゾンでは0.64（95％CI、0.50-0.82；P＜0.001）であった（3試験、患者数1282人、死亡数527人）。 ヒドロコルチゾン（3件の試験、374人の患者、94人が死亡）のORは0.69（95％CI、0.43-1.12；P = 0.13）であり、メチルプレドニゾロン（1件の試験、47人の患者、26人が死亡）のORは0.91（95％CI、0.29-2.87；P = 0.87）であった。重篤な有害事象を報告した6件の試験のうち、コルチコステロイドに割り付けられた354人の患者で64件、通常のケアまたはプラセボに割り付けられた342人の患者で80件の事象が発生した。

結論と関連性 

COVID-19の重症患者を対象とした臨床試験のプロスペクティブメタアナリシスにおいて、通常のケアまたはプラセボと比較して、全身性コルチコステロイドの投与は28日間の全死因死亡率の低下と関連していた。

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以下のヒドロコルチゾン治験中断について　

Study Termination

Following a press release from the RECOVERY trial on June 16, 2020, and in response to discussions held across the participating sites, the blinded international trial steering committee decided on June 17, 2020, to stop enrollment of patients with COVID-19 in the corticosteroid domain due to a loss of equipoise

均衡性喪失のため比較困難というのが理由

The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial

The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators

JAMA. 2020;324(13):1317-1329. doi:10.1001/jama.2020.17022

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770278

キーポイント

Question 

重症コロナウイルス疾患2019（COVID-19）患者において，ハイドロコルチゾンを7日間の固定用量コースで投与するか，ショックが臨床的に明らかな場合に制限して投与することで，21日間の臓器サポートフリー日数（院内死亡率と集中治療室ベースの呼吸器または心血管サポートの持続時間の複合エンドポイント）が改善されるか？

所見 

403人の患者を含むこのベイジアン無作為化臨床試験では、別の試験の結果が公表された後、早期に中止されたが、ハイドロコルチゾンの7日間の固定用量コースまたはショック依存性投与による治療は、ハイドロコルチゾンなしと比較して、21日以内の臓器支持のない日の改善のオッズに関して、それぞれ93％と80％の確率で優越性が認められた。

意義 

重度の COVID-19 患者におけるヒドロコルチゾンの有益性が示唆されたが、この試験は早期に中止され、どの治療法も統計的優越性について事前に定められた基準を満たしていなかったため、決定的な結論は得られなかった。

 

抄録

重要性 重症コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に対するコルチコステロイド使用に関するエビデンスは限られている。

目的 重症COVID-19患者の転帰をヒドロコルチゾンが改善するかどうかを判断する。

デザイン、設定、および参加者 

複数の治療領域（例えば、抗ウイルス薬、コルチコステロイド、または免疫グロブリン）の中で複数の介入を試験する進行中の適応プラットフォーム試験。 

2020年3月9日から6月17日までの間に、8カ国の121施設で、COVID-19が疑われるまたは確認された成人患者614人が登録され、呼吸器または心血管系臓器のサポートのために集中治療室（ICU）に入院した後、少なくとも1つの領域内で無作為化された。このうち 403 例がコルチコステロイド領域内のオープンラベル介入に無作為に割り付けられた。別の試験の結果が発表された後、この領域は中止された。フォローアップは2020年8月12日に終了した。

介入 

コルチコステロイド領域では、参加者がヒドロコルチゾンの静脈内固定7日間コース（50mgまたは100mgを6時間ごとに投与）（n = 143）、ショック依存コース（ショックが臨床的に明らかな場合は50mgを6時間ごとに投与）（n = 152）、またはヒドロコルチゾンなし（n = 108）にランダムに割り付けられた。

主要アウトカムと測定 

主要エンドポイントは、21日以内の臓器サポートフリー日数（生存しており、ICUでの呼吸器または心血管系のサポートを受けていない日数）であり、死亡した患者は-1日とした。一次解析は、年齢、性別、部位、地域、時間、他の領域内の介入への割り付け、領域および介入の適格性を調整した重度のCOVID-19に登録された全患者を含むベイズ累積ロジスティックモデルであった。優越性は、オッズ比が1以上の事後確率として定義された（優越性を結論づける試験の閾値は99％以上）。

結果 

同意を撤回した19人を除いた後、384人の患者（平均年齢、60歳、女性29％）が固定用量群（n = 137）、ショック依存性群（n = 146）、およびヒドロコルチゾンなし群（n = 101）に無作為に割り付けられた；379人（99％）が本試験を終了し、解析に含まれた。3群の平均年齢は59.5～60.4歳であり、ほとんどの患者は男性であった（範囲、70.6～71.5％）；平均体格指数は29.7～30.9であり、機械的換気を受けている患者は50.0～63.5％であった。 

固定用量群、ショック依存群、およびヒドロコルチゾンなし群では、臓器支持フリー日数の中央値はそれぞれ0日（IQR、-1～15日）、0日（IQR、-1～13日）、0日（-1～11日）であった（死亡率30％、26％、33％、および生存者の臓器支持フリー日数の中央値は11.5日、9.5日、6日で構成）。 

修正オッズ比中央値およびベイズ確率の優越性は，固定用量ヒドロコルチゾンではそれぞれ1.43（95％信頼できる間隔，0.91～2.27）および93％であり，ショック依存性ヒドロコルチゾンではヒドロコルチゾンなしと比較して1.22（95％信頼できる間隔，0.76～1.94）および80％であった。 

重篤な有害事象は、固定用量群で4例（3％）、ショック依存性群で5例（3％）、ヒドロコルチゾンなし群で1例（1％）に報告された。

結論と関連性 重度のCOVID-19患者において、ヒドロコルチゾンを7日間固定用量で投与した場合、ヒドロコルチゾンを投与しなかった場合と比較して、ヒドロコルチゾンを7日間固定用量で投与した場合、21日以内の臓器支持日数の改善のオッズに関して、93％と80％の確率で優越性が認められた。しかし、この試験は早期に中止され、どの治療法も統計学的優越性の事前に定められた基準を満たしていなかったため、決定的な結論は得られなかった。

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