EV -D68：気道感染＋急性弛緩性麻痺の子供に注意

  

EV-D68 

 　EV-D68はエンテロウイルス属のウイルスの一つである。エンテロウイルス属には、ポリオウイルスや、無菌性髄膜炎の原因となるエコーウイルスや手足口病の原因となりうるエンテロウイルス（EV）71型などが含まれる。エンテロウイルス属はさらに分子系統解析によりEnterovirus A～JおよびRhinovirus A〜C (species)に分類され、EV-D68はEnterovirus Dに属する。またEV-D68のウイルス学的性状はエンテロウイルス属に属し、かぜの原因ウイルスとして知られるライノウイルス(Rhinovirus A〜C)に類似している。EV-D68に感染し発症した場合、発熱や鼻汁、咳といった軽度なものから喘息様発作、呼吸困難等の重度の症状を伴う肺炎を含む様々な呼吸器疾患を呈する。なお、弛緩性麻痺を発症した患者の上気道からEV-D68が検出された事例が欧米や日本などから報告されており、弛緩性麻痺患者の一部におけるEV-D68感染との関連が疑われている。

（国立感染症研究所　感染症疫学センター）

https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/6023-ev-d68-intro.html

Increase in Acute Respiratory Illnesses Among Children and Adolescents Associated with Rhinoviruses and Enteroviruses, Including Enterovirus D68 — United States, July–September 2022

概要

このトピックについて既に知られていることは？

エンテロウイルスD68（EV-D68）は、2014年、2016年、2018年に米国で2年ごとに発生した重症呼吸器疾患および急性弛緩性脊髄炎（AFM）のアウトブレイクを引き起こしました。

本レポートで追加された内容

COVID-19パンデミック時にEV-D68の循環が低い時期が長く続いた後、サーベイランスデータは、2022年夏に急性呼吸器疾患および喘息/反応性気道疾患を有する小児および青年による救急部訪問の増加と同時に、ライノウイルス/エンテロウイルスおよびEV-D68の検出が増加することを示唆しています。

公衆衛生の実践への影響は？

臨床医は、この秋、小児および青年の急性呼吸器疾患およびAFMの原因としてEV-D68を考慮し、AFMが疑われる患者に対する迅速な検査および紹介のガイダンスに注意する必要があります。

 

エンテロウイルスD68(EV-D68)感染に起因する小児および青年における重篤な呼吸器疾患および急性弛緩性脊髄炎(AFM)の増加は、主に晩夏および秋に、2014年、2016年、および2018年に2年に1度にわたって米国で発生した。EV-D68の年間傾向は完全には理解されていませんが、EV-D68のレベルは、COVID-19緩和措置(フェイスマスクの着用、手指衛生の強化、身体的距離など)の実施により、2020年の予想よりも低かった(1)。2022年8月、いくつかの地域の臨床医はCDCに、重篤な呼吸器疾患および陽性のライノウイルス/エンテロウイルス(RV/EV)検査結果を有する小児患者の入院の増加を通知しました*急性呼吸器疾患(ARI)、喘息/反応性気道疾患(RAD)の悪化の報告された傾向、および2022年中のRV/EVおよびEV-D68検査結果陽性の割合を前回と比較して特徴付けるために、複数の国内データソースからサーベイランスデータを分析しました。 月日。これらのデータは、2022年夏の終わりに、ARIおよび喘息/RADを有する小児および青年による救急部門(ED)訪問の増加を示した。この間、国立研究所ベースのサーベイランスにおけるRV/EV検査結果陽性の割合と小児センチネルサーベイランスにおけるEV-D68検査結果陽性の割合も増加しました。EV-D68呼吸器疾患の以前の増加は、いくつかの病院でかなりの資源需要をもたらし、脊髄に影響を及ぼす稀ではあるが深刻な神経学的疾患であるAFM(2)の症例の増加とも一致している。したがって、臨床医は、急性弛緩性四肢衰弱の患者、特に呼吸器疾患または発熱後のAFMを検討し、そのような症例に対する迅速な入院および専門ケアへの紹介を確実にすべきである。臨床医はまた、ポリオウイルスによって引き起こされる急性弛緩性麻痺との臨床的類似性のために、AFMを有する疑いのある患者におけるポリオウイルス感染について検査すべきである。EV-D68の継続的な監視は、ARIとAFMの将来の増加の可能性に対する準備を確実にするために不可欠です。

EV-D68によって引き起こされるARIは、主にさまざまな重症度の幼児に影響を与えます。典型的な徴候および症状には、咳、鼻詰まり、喘鳴、および呼吸困難が含まれる。感染は喘息またはRADを悪化させる可能性があります(1,3,4)。喘息/RADの既往歴のある子供は医療を必要とする可能性が高いかもしれませんが、EV-D68によって引き起こされるARIの子供は重篤な病気に罹患する可能性があります(3,4)。重要なことに、EV-D68はAFMに関連しており、筋肉の衰弱や麻痺につながる可能性のある重篤な状態です(2)。標準的な多重呼吸器パネルは、RVとEVを区別したり、特定のウイルスタイプを特定したりすることはできません。したがって、EV-D68の症例は、型識別が日常的に行われておらず、報告が必須ではないため、過小評価されている可能性があります。†　

ALS治療薬AMX0035：米国FDAの例外的second look承認

 筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬　AMX0035(Amylyx Pharmaceuticals Inc.)の承認はすんなりではなかった。トライアル結果が微妙というのがその理由だが、

米国FDA 承認の要件は２つの大規模研究もしくは生存率へ "very persuasive" effect の一つで、この解釈が問題になるようだ

 

phase 2/3 CENTAUR study

Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis

N Engl J Med 2020; 383:919-930

DOI: 10.1056/NEJMoa1916945

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916945

https://www.medscape.com/viewarticle/981686

新薬申請のまれな2回目のレビューで、米国食品医薬品協会(FDA)の諮問委員会は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための新薬の承認を推奨することを投票。7対2の投票により、FDA末梢神経系・中枢神経系医薬品諮問委員会は、フェニル酪酸ナトリウム(PB)とタウルルソジオール(TURSO)の組み合わせであるAMX0035(Amylyx Pharmaceuticals Inc.)の方針を逆転させた。

Medscape Medical Newsが3月に報じたように、パネルは以前に6対4でこの薬を拒否し、Amylyxが提供したデータは、これまでにAMX0035の唯一の臨床試験で報告された生存利益が薬物の直接的な結果であることを実証できなかったと裁定した。

今回、以前に反対票を投じた2人のパネリストは、以前に発表された研究に関する製薬会社の新しい分析、薬物を支持する1300以上のパブリックコメント、ALS患者および臨床医からの支持的な証言、および進行中の第3相臨床試験の結果、薬物が機能しないことが判明した場合、Amylyxが市場から薬物を引き抜くという企業幹部からの保証に振り回された。

「3月のように、今日、私たちは科学的精査と臨床的思いやりの間に内部対話をしなければなりません」と、もともと申請に反対票を投じたインディアナ大学医学部のLiana G. Apostolova医師は述べています。

「今日、私はまた、明白に説得力があるわけではないが、それでもなお心強い追加の確認証拠を見た」とアポストロワは述べた。「そのため、私はAMX0035に賛成票を投じています。

軽症COVID-19後健康状態良好患者の長引く心臓異常

人知れず、心臓への悪影響を与えているのかも知れない 

Lingering cardiac involvement in previously well people after mild COVID-19

Nature Medicine (2022)　Published: 26 September 2022

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02002-y

問題点

運動不耐性、頻脈、胸痛などの長引く心臓の症状は、COVID-19の急性後遺症としてますます認識されてきている。初発症状が重篤な患者では、蓄積された心筋傷害と既往症で心臓の症状が容易に説明できる。しかし、初発症状が軽度の健常者では、心臓の症状が重いにもかかわらず、トロポニン値の上昇や構造的な心疾患などの心臓障害の徴候はまれである。主に若くて運動量の多い人々を対象としたこれまでの研究で、COVID-19の初発病直後に、虚血性でない微妙な心臓の炎症性変化が見られることが分かっている。しかし、このような初期の観察が症状に関連しているのか、それとも時間とともに持続するのかは、まだ不明である。

観察結果

既知の心臓病がなく、軽度の急性COVID-19病である、以前から健康な人を対象に、連続血液検査、心臓MRIおよび標準化された症状質問票を実施した。ベースライン評価はCOVID-19感染診断から最低4週間後に行い，少なくとも4カ月後にフォローアップを行った。機能およびstrainの微妙な変化を検出するために指示された高感度MRI測定を使用した．拡散性心筋病変は，組織マッピング，特に異常心筋の非特異的指標であるネイティブT1マッピングと，炎症性浮腫を示す心筋水分量に関連するネイティブT2マッピングによって評価した．後期ガドリニウム増強は、心筋および心膜層内の細胞外空間の拡大を可視化するために使用された。また、心嚢液の存在も評価した。これらの測定値により、炎症性心疾患の存在と重症度が評価された。

Late gadolinium enhancement (a,b) allows visualization of regional accumulation of the gadolinium-based contrast agent, typically along the outer rim of the myocardial free wall (red arrows), as well as within the thickened pericardial layers, separated by small amounts of pericardial effusion (blue arrows). Increased native T1 (c) and T2 (d) measurements indicate diffuse myocardial edema. © 2022, Puntmann, V.O. et al., CCBY 4.0.

ベースラインの評価で73％の参加者が心臓の症状を訴えたのに対し、フォローアップでは57％の参加者が心臓の症状を経験し続けていた（n = 346）。COVID-19急性期発症後、数ヶ月間持続する炎症性心筋梗塞の徴候を発見しました（図1）。これらの所見は、症状のない参加者や非感染の対照参加者に比べて、症状のある参加者でより顕著であった。これらの変化の大きさは概して軽度であり、構造的な心疾患やバイオマーカーの増加とは関連がなかった。 

追跡調査時に画像マーカーに改善がみられたが、心臓の症状が持続しているサブグループではネイティブT2が高いままであった。 

これらの知見は、COVID-19後の炎症性心疾患は、すべての患者に共通する病態生理学的共通点であり、心臓の症状が持続する患者でより顕著になる可能性を示唆するものである。ベースライン時の女性性、Native T1による心筋測定値の異常は、フォローアップ時の症状持続の予測因子であった。

解釈

本研究で述べた軽度だが持続する非虚血性心疾患炎症は、明らかな構造的心疾患やトロポニン放出とは関連していない。ウイルス感染によって引き起こされるが、ウイルス性心筋炎の古典的な定義に反して、深部心筋傷害や機能障害は典型的なものではない。その病態は、ウイルス感染後に発症する他の慢性びまん性炎症症候群（例えば、ヒト免疫不全ウイルス関連心筋症）や自己免疫の結果として起こるもの（例えば、全身性エリテマトーデス）をより想起させる所見である。 

これらの場合、持続的な不顕性心血管系炎症が予後不良や心不全の発症の素因になっているようです。したがって、非虚血性心疾患は重要な危険因子として浮上しており、初発症状が軽度の健常人における急性心疾患後の長期予後との関連性については、さらなる調査が必要である。

我々の研究にはいくつかの限界がある。マッピング技術は貴重な病態生理学的洞察を提供するが，標準化の欠如と方法論の多様性により，これらの知見の移植性は制限される．さらに、これらの結果はCOVID-19から回復した人々の選択された集団に基づいているため、症状や所見の有病率を一般集団に外挿することは不可能であることに留意されたい。この病気は自己免疫過程によって引き起こされた可能性が高いが、その根底にある病態生理はまだ部分的にしか解明されていない。

COVID-19呼吸不全：SOHO-COVIDランダムトライアル：HFNCは通常酸素投与に比べ死亡率改善認めず

 pandemic初期、より良いであろうと思われる介入があまねくなされるのは仕方がない。"God Only Knows"な訳だから・・・

現時点のLiving Guidance for Clinical Management of COVID-19ではHFNC優先　

Clinical management of COVID-19 (who.int)

これが変更になるかもしれないし、自覚症状改善に関して別評価がなされるべきなのかもしれない

Effect of High-Flow Nasal Cannula Oxygen vs Standard Oxygen Therapy on Mortality in Patients With Respiratory Failure Due to COVID-19

The SOHO-COVID Randomized Clinical Trial

Jean-Pierre Frat, et al. ; for the SOHO-COVID Study Group and the REVA Network

JAMA. 2022;328(12):1212-1222. doi:10.1001/jama.2022.15613

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2796693

重要ポイント

目的 COVID-19による呼吸不全患者において，高流量経鼻カニューレ酸素の使用は標準的な酸素療法と比較して死亡リスクを低下させるか？

所見 711名の患者を対象としたこの無作為化臨床試験において、28日目の死亡率は高流量酸素投与群で10％、標準酸素療法群で11％であり、その差は統計学的に有意ではなかった。

意味 COVID-19による呼吸不全患者において、高流量経鼻カニューレ酸素は、標準酸素療法と比較して28日目の死亡率を有意に減少させなかった。

概要

重要性 

COVID-19による呼吸不全患者において，高流量鼻カニューレ酸素（高流量酸素）の挿管と死亡率に関する有益性は議論のあるところである。

目的 

集 中治療室（ICU）に入院したCOVID-19による呼吸不全患者において，標準酸素と比較して高流量酸素の使用により28日目の死亡率が低下するかどうかを明らかにする。

デザイン，設定，参加者 

SOHO-COVID 無作為化臨床試験は，フランスの 34 ICU で実施され，COVID-19 による呼吸不全で，動脈酸素分圧と吸入酸素分率の比が 200 mm Hg 以下である患者 711 例を対象とした．これは、現在進行中のオリジナルの無作為化臨床試験SOHOの補助的な試験であり、あらゆる原因による急性低酸素性呼吸不全の患者を対象としたものであった。患者は2021年1月から12月まで登録され、最終フォローアップは2022年3月5日に行われた。

介入 

患者を高流量酸素投与群（n＝357）または最小10L/minに初期設定された非再呼吸マスクから供給される標準酸素投与群（n＝354）に無作為に割り付けた。

主要アウトカムと測定法 

主要アウトカムは28日目の死亡率であった。挿管を必要とした患者の割合、28日目の無呼吸日数、90日目の死亡率、死亡率およびICU滞在期間、有害事象など13の副次的転帰があった。

結果 

ランダム化された782例のうち，COVID-19による呼吸不全患者711例を解析対象とした（平均［SD］年齢，61［12］歳；女性214例［30％］）。28 日目の死亡率は，高流量酸素で 10%（36/357），標準酸素で 11%（40/354）であった（絶対差，-1.2%［95% CI，-5.8% ～ 3.4%］；P = 0.60）．事前に規定した 13 の副次的転帰のうち，ICU での入院期間と死亡率，90 日目までの死亡率を含む 12 の転帰に有意差は認められなかった．挿管率は，標準酸素よりも高流量酸素のほうが有意に低かった（45% [160/357] 対 53% [186/354]; 絶対差 -7.7% [95% CI, -14.9% to -0.4%]; P = 0.04)．28日目の無呼吸日数は、群間で有意差はなかった（中央値、28［IQR、11～28］日 vs 23［IQR、10～28］日；絶対差、0.5日［95％CI、-7.7～9.1］；P＝0.07］）。最も一般的な有害事象は人工呼吸器関連肺炎であり、高流量酸素群で58％（93/160）、標準酸素群で53％（99/186）に発生した。

結論および関連性 

COVID-19による呼吸不全患者において，高流量鼻カニューレ酸素は，標準酸素療法と比較して，28日死亡率を有意に低下させなかった。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04468126

long COVIDに関する機械学習に基づく患者特性とproteomic特性に関する報告２つ

long COVIDに関する機械学習に基づく患者特性とproteomic特性に関する報告２つ

IV-HOCSS Trial：低メチル化理論に基づく敗血症治療への期待

ビタミンB12の硫化水素合成消去効果で敗血症治療に使えるか？

まだ、予備的研究のようだ

High-Dose Intravenous Hydroxocobalamin (Vitamin B12) in Septic Shock: A Double-Blind, Allocation-Concealed, Placebo-Controlled Single-Center Pilot Randomized 

Controlled Trial (The IV-HOCSS Trial)

Jayshil J. Patel, et al.

Published:September 26, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.09.021

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)03890-9/fulltext

背景

敗血症性ショックでは、硫化水素の増加が血管拡張と血圧低下に関与しており、従来の治療法ではこの病態生理に対応することはできなかった。高用量のヒドロキソコバラミン静注（IV-HOC）は、H2Sの生成を消去して防止し、血管緊張を回復して回復を促進する可能性がある。ヒトでの実験では、成人の敗血症性ショックに対してIV-HOCをテストしたことはない。

研究課題

成人の敗血症性ショック患者において、IV-HOCをプラセボと比較することは可能であるか？

研究デザインおよび方法

敗血症性ショックの重症成人を対象に、IV-HOCとプラセボを比較する第2相単施設、二重盲検、割付秘匿、プラセボ対照、並行群試験的RCTを実施した。Sepsis-3基準を満たす患者を、IV-HOC単回投与（5g）またはプラセボ（同量の0.9％生理食塩水）に1対1で無作為に割り付けた。主要評価項目は，試験の実施可能性（登録率，臨床検査適合率，汚染率）であった．副次的アウトカムは，注入前後の血漿中H2S濃度の群間差および血管内圧の投与量であった．

結果

19ヶ月間で20人の患者が登録され、1ヶ月あたり1.05人の登録率となった。プロトコルの遵守率は100％であり、コンタミネーションはゼロであった。IV-HOC群では、プラセボ群と比較して、無作為化から輸液後まで（-36% vs 4%、p<0.001）、無作為化から輸液後3時間まで（-28% vs 10%、p=0.019）で、血管内圧の低下がより顕著であった。IV-HOC投与群では、45分間の血漿中H2S濃度がプラセボ群の-0.21 μM（±0.64）に対し、-0.80 μM（±1.73）減少した（p＝0.3）。

解釈

このパイロット試験では、良好な実施可能性指標が確立された。提案された有益性のメカニズムと一致し、IV-HOCは、プラセボと比較して、すべての時点で、重篤な有害事象なしに、血管抑制剤の投与量とH2Sレベルの減少と関連していた。これらのデータは、敗血症性ショックにおける点滴静注の実行可能性を初めて証明するものである。

先の台風停電以来、通信障害が戻らず、携帯回線のみで生活している

NTTのやる気のなさは半端ない

以下は、健康に良い食生活、日常生活パターンのヒントになるのかな？

ACR：ステロイド誘起性骨粗鬆症ガイドライン ・・・プラリア中心へ

雑な図だが・・・・結局、プラリア中心ということになる

2022 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and

Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis (GIOP)

Guideline Summary

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Prevention-Treatment-GIOP-Guideline-Summary.pdf

本ガイドラインの更新では、ACRの2017年版GIOPガイドライン以降、新たに使用可能となったアバロパラチド（PTHrP）およびロモソズマブに関する推奨が含まれています。また、従来は扱われていなかった順次療法についても取り上げています。デノスマブ（DEN）、テリパラチド（PTH）、アバロパラチド（PTHrP）、ロモソズマブのコースを開始する場合、これらの薬剤を中止した後に追加治療が必要になることを患者さんは理解する必要があります。連続治療の推奨は、いくつかの研究デザイン、長期追跡研究、新しい臨床試験に一部基づいています。デノスマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートを1-2年投与するか、臨床シナリオに応じて、PTH、PTHrP、ロモソズマブに移行する必要があります。PTH、PTHrP、またはロモソズマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートまたはデノスマブに移行する必要があり、PTH/PTHrPの投与が終了した患者は、ロモソズマブに移行し、その後ビスフォスフォネートを投与することができる。他の治療法への移行なしにデノスマブを中止すると、椎体圧迫骨折や骨量減少を引き起こす可能性があります。デノスマブを2回以上投与した後に中止すると、急速な骨量減少と、最終投与から7～9ヵ月後という早い時期に新たな椎体圧迫骨折が発生することが報告されています。そのため、デノスマブ最終投与後6-7ヶ月目からビスフォスフォネート治療を開始することが推奨されます。デノスマブ中止後のビスフォスフォネートの正確な投与時期、投与量、投与期間は研究中であるが、さらなる研究がなされるまでは、少なくとも1年間は治療することが賢明であると思われる。 他の治療法に移行せずにPTH/PTHrPを中止すると、急速な骨量減少と新たな骨折が生じる可能性があり、経口または静脈内ビスフォスフォネート、デノスマブ、ロモソズマブの投与により予防することが可能である。他の治療法に移行せずにロモソズマブを中止すると、骨量減少が起こる可能性があり、これは経口または静脈内ビスフォスフォネートまたはデノスマブの投与により予防できる。2017年ガイドラインと同様に、患者さんは骨折のリスクが低い、中程度、高い（FRAX® 10-year probability of major osteoporotic fracture < 10 %,10-19%,≥ 20% それぞれ）としてリスク層別化する必要があります。これらのカットポイントは、PICO（population/intervention/comparator/outcome）質問を層別化し、骨粗鬆症治療を検討する際に潜在的な利益と有害性を比較検討するために使用されました。 

成人および小児のリウマチ専門医と内分泌専門医のパネルが、系統的な文献レビューを更新し、骨粗鬆症の予防と治療のために現在利用可能な薬剤を含めました。このアップデートプロジェクトには、患者パネルも含まれています。骨折のリスクが高い長期間のグルココルチコイド（GC）投与を受けている人には、経口ビスフォスフォネートを使用するよう強く推奨された。中等度から高度の骨折リスクの GC 治療を受けている成人には、患者と医師の希望に応じて、経口または静脈内ビスフォスフォネート、PTH/PTHrP、デノスマブが望ましい薬剤とされています。 

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）およびロモソズマブは、血栓症、脳卒中、心血管イベントなどの潜在的有害性を慎重に検討した上で、特定の患者に使用することができる。

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シンガポール:高齢者Covid-19ワクチン４回目有効性

シンガポールにおける包括的な医療行政データに基づき、オミクロン変異株流行時のアジアの高齢者集団において、4回目のmRNAワクチン投与がCOVID-19による入院および重症化に対するさらなる持続的防御をもたらすことが示された

Tob研究:海馬内Tobは恐怖と抑うつ抑制、不安抑制は他の部位

”恐怖と抑うつは関連し、不安は　少なくとも別要素。Tob遺伝子が介在し恐怖の記憶への学習がなされ困難な状況に対処するよう行動をする”と勝手な解釈をするとまずいのだろうか？

OISTの研究、理路整然としているなぁ 

1996年に日本の山本忠司教授の研究室で初めて発見されたTob遺伝子は、癌に関与していることがよく知られています。また、これまでの研究から、細胞周期や身体の免疫反応の制御にも関与していることが指摘されています。このたび、沖縄科学技術大学院大学（OIST）の研究者らは、分子生物学と神経科学を組み合わせた学際的な研究により、この遺伝子がうつ病、恐怖、不安の軽減にも重要な役割を担っていることを発見しました。この研究成果は、Translational Psychiatry 誌に掲載されました。

「この研究は、ストレス耐性を理解するためのものです。」と、山本教授が率いるOISTの細胞シグナルユニットの元博士課程の学生である筆頭著者のモヒールディン・ユセフ博士は説明します。「この遺伝子があるとストレス耐性が向上し、なくなると抑うつ、恐怖、不安が増加するのです」。

トブは、日本語の動詞「飛ぶ」にちなんで命名されました。これは、細胞が刺激にさらされると、そのタンパク質レベルがジャンプして活動するためです。ユセフ博士によれば、このように反応が速いことから、この遺伝子は即時型遺伝子に分類されるようになったとのことである。

この遺伝子が不安や恐怖、うつ病に関係しているという結論は、いくつかの異なる実験から導き出されたものである。まず、マウスをストレスにさらすと、予想通り、Tobタンパク質のレベルが上昇することがわかった。次に、Tob遺伝子を持たずに生まれたマウスを使ったところ、うつ病や恐怖、不安が増加することがわかった。例えば、Tob遺伝子を持つマウスをバケツの水の中に入れると、泳いで逃げようとするのです。しかし、Tob遺伝子を持たないマウスはただ浮いているだけだった。このように、困難な状況に立ち向かう意志がないことが、研究者がその動物をうつ病と判断する一つの方法である。

さらに、Tob遺伝子を持たないマウスは、学習能力がないようだった。ユセフ博士の説明によれば、マウスは恐怖の記憶を呼び起こす場所に毎日置かれると、通常はそれほど悪い場所ではないと学習して、それほど怖がらないようになるという。しかし、Tob遺伝子を持たないマウスは、数日経ってもフリーズと呼ばれる恐怖のレベルが上昇したままだったのです。

そこで研究チームは、OISTの元博士課程の学生で、神経計算ユニットの浜田広明博士と共同で研究を行いました。Tob遺伝子を除去すると、MRI検査で脳のストレス耐性を制御する2つの重要な場所（海馬と前頭前野）の間の結合が変化することが判明したのです。そこで研究チームは、この遺伝子が海馬で果たす具体的な役割を調べることにした。Tob遺伝子を持たないマウスを用い、この遺伝子を海馬に注入し、他の部位には注入しないようにした。すると、恐怖感や抑うつ感は正常に戻ったが、不安感は増大したままであった。海馬の細胞にはTob遺伝子を持たず、体の他の部分の細胞にはTob遺伝子を持つマウスを作ったのである。その結果、このマウスは不安のレベルは正常であったが、恐怖と抑うつが増加した。

"海馬内のTob遺伝子が恐怖と抑うつを抑制していると結論づけました。"とユセフ博士は説明した。「しかし、不安の抑制は、脳の別の部位で制御されているはずです。

次に、OISTの前身である行動脳機構ユニットの研究者達は、Tob遺伝子を持たないマウスの海馬内の神経細胞の機能を測定しました。その結果、興奮が増加し、抑制が減少していることがわかり、全体のバランスに影響があり、それがマウスの行動に影響を与えていることが示唆された。

最後に、マウスをストレスに曝した後の分子解析を行った。興味深いことに、ストレスを与えても発現はすぐに変化しないことがわかった。しかし、マウスにストレスを与えてから15分後には変化が見られた。また、Tob遺伝子を欠失させると、他の遺伝子やタンパク質にも影響が見られた。このことから、Tob遺伝子は、直接的、間接的に複数の影響を及ぼしている可能性が高いと考えられる。

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https://www.news-medical.net/news/20220909/Jumping-gene-plays-an-important-role-in-reducing-depression-fear-and-anxiety.aspx　

TOB is an effector of the hippocampus-mediated acute stress response. 

Youssef, M.M.M., et al. (2022) 

Translational Psychiatry. doi.org/10.1038/s41398-022-02078-7.

https://www.nature.com/articles/s41398-022-02078-7

ストレスは行動に影響を与え、分子経路から神経回路、行動に至るまで、様々なレベルでの重要な動的変化を伴う。これらのレベルのいずれかに異常が生じると、ストレス耐性が低下し、病的な行動をとるようになる。しかし、ストレス応答の基盤となる分子経路の時間的調節については、まだ十分に理解されていない。ErbB2.1トランスデューサーは、TOBとして知られ、細胞ストレスや刺激に対する即時反応など、様々な生理的機能に関与している。本研究では、心理的ストレス装置におけるTOBの役割を、分子、神経回路、行動レベルで検討した。興味深いことに、マウスを急性ストレスに曝した後、TOBタンパク質レベルが増加した。神経回路レベルでは、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）により、Tobノックアウト（Tob-KO）マウスでは海馬内および海馬-前頭前野間の結合が制御されていることが示唆された。海馬スライスの電気生理学的記録では、シナプス後AMPARを介した神経伝達の増加、GABA神経伝達の減少、それに続く興奮性/抑制性バランスの変化がTob欠損後に確認された。行動レベルでは、Tob-KOマウスは海馬に依存した”文脈恐怖条件づけ”contextual fear conditioning及びextinctionとうつ病様行動の異常を示す。一方、Tob-KOマウスで観察される不安の増大は、海馬に依存しない。分子レベルでは、ストレスによるLCN2発現やERKリン酸化の低下、MKP-1発現の上昇など、ストレス反応に関わる因子の変化が観察された。本研究により、TOBが海馬のストレスシグナル伝達機構における重要な調節因子であることが紹介された。以上、TOBの欠損がストレス関連行動の病的発現に寄与する分子経路と神経回路機構を明らかにした。

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血液検査でALS診断

血液検査だけで、ALS診断できるって朗報

診断delayが劇的に減ることを期待

NEWS RELEASE 30-AUG-2022

New blood test for ALS promises rapid diagnosis

Peer-Reviewed Publication

BRAIN CHEMISTRY LABS

https://sciencesources.eurekalert.org/news-releases/963361

米国国立ALSバイオリポジトリに保管されている50名のALS患者の血液サンプルと50名の対照者の血液サンプルを盲検下で比較したところ、5つのマイクロRNA配列の遺伝子指紋がALS患者と健常者を正確に識別...この新しい血液検査の検証は、ジャクソンホールのブレイン・ケミストリー研究所で行われており、同研究所はこの検査に関する特許を申請している。彼らは、この検査を世界中の神経科医や医師のために商業的に開発できる診断会社を見つけることを望んでいる

現論文

miRNA extracted from extracellular vesicles is a robust biomarker of amyotrophic lateral sclerosis

Sandra Anne Banack, et al.

Journal of Nerurological Sciences , Open AccessPublished:August 29, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120396

https://www.jns-journal.com/article/S0022-510X(22)00258-1/fulltext 

ハイライト

-miRNAバイオマーカー研究は、再現性の欠如によって妨げられてきた。

-EVのL1CAM免疫親和性捕捉により、再現性の高いサブ集団が生成された。

-NEE の qPCR 定量化により、堅牢で再現性の高い miRNA フィンガープリントを生成。

-この5つのmiRNAフィンガープリントはALS患者を非ALS対照群と区別する。

-L1CAMイムノアフィニティにより、幅広いALS患者集団におけるmiRNAデータの再現性が改善された。

概要

背景と目的

大規模かつ多様なALS患者および対照群を用いて、血液サンプル中の細胞外小胞から抽出したALSのmiRNAバイオマーカーを検討した。研究者により採血や保存のプロトコルが異なるため、miRNA解析の再現性に影響を与える可能性がある。免疫親和性精製技術を用いて細胞外小胞から抽出されたmiRNAは、研究者、研究室、ALS患者集団の枠を超えて、堅牢で再現性があるという仮説を検証した。

方法

U.S. National ALS Biorepositoryから入手した身元不明の患者血漿サンプルと非ALS対照者の血漿を比較した。L1CAM免疫親和性精製法を用いて細胞外小胞を抽出し、単離した。トータルRNAを抽出し、慎重な品質管理措置に従ってqPCRでmiRNAを定量した。8つのmiRNAの遺伝子倍率は、Mann-Whitney両側検定を用いて比較された。

結果

100の血漿サンプルを盲検化し、分析した。男性35名、女性15名のALS患者と、男性30名、女性20名からなる対照群とが比較された。ALS患者コホートでは、散発性ALSを示唆するALS患者の家族を報告した者はいなかった。これまでに発表された8種類のバイオマーカーのうち5種類は、ALS患者サンプルと対照サンプルを有意に識別することができた。

考察

本研究で用いた手法により、ALS患者サンプルと対照サンプルを統計的に区別するmiRNAバイオマーカーを再現性高く測定することができました。ALS患者コホートとコントロールの両方を幅広く含む基準、および異なる研究者による血液サンプルの収集は、これらの方法が堅牢であり、臨床応用を目指したさらなる研究開発の良い候補となることを示唆している。

症候性COVID-19では条件付き疼痛調節障害が多い

CONDITIONED PAIN MODULATION

https://www.medoc-web.com/conditioned-pain-modulation

条件付き疼痛調節（Conditioned Pain Modulation: CPM）とは、「痛みが痛みを抑制する」という手段で中枢性疼痛抑制を検証する心理物理パラダイムの1つを表す用語である。動物モデルにおけるCPMの並行現象はDiffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC)と呼ばれる...試験刺激に対する反応が測定されるもので、単独の試験刺激と条件刺激の影響下にある試験刺激との間で報告された痛みのデルタが「CPM反応」である...健常者と疾患におけるCPMの研究が数多くなされてきた。その結果、疼痛症候群の患者と健常対照者との間で、CPM能力に差があることが多く指摘されている。これは過敏性腸症候群、線維筋痛症、片頭痛、変形性関節症などで観察されている。これらの疼痛症候群では、健常対照者と比較してCPMの効率が低いことが指摘されている。現在までのところ、CPM反応の欠損と特発性疼痛症候群との因果関係は完全には明らかにされていない。CPMが薬剤や物理的な介入によって影響を受けることを指摘する証拠があり、特定のCPMプロファイルが特定の薬剤に対する治療反応や術後の慢性疼痛を発症する傾向などの予後を決定する可能性がある。

Symptomatic but not Asymptomatic COVID-19 Impairs Conditioned Pain Modulation in Young Adults

Jessica A. Peterson,et al.

Journal of Pain ;USASP

Published:July 21, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jpain.2022.06.010

https://www.jpain.org/article/S1526-5900(22)00359-5/fulltext

COVID-19の患者では疼痛がよく報告される症状。conditioned pain modulation (CPM)、 exercise-induced hypoalgesia (EIH) などの内因性疼痛調節機構の障害は、慢性疼痛疾患において発見されているが、COVID-19のような疼痛症状を誘発する急性疾患では見落とされがちである。

目的は、過去にCOVID-19を症状および無症状で発症した人と健常対照群との間で圧痛感受性、CPM、EIHの機能を比較することであった。

59名の被験者を対象に、

1）利き足を冷水（2℃）に1分間浸す、

2）最大収縮の25%で課題遂行不能まで等尺性膝伸展を行う、その前後で前腕と脚の圧痛閾値を圧力計を用いて評価した。

 

図1. 脚部における症候性COVID-19群、無症候性COVID-19群、コントロール群のCondition Pain Modulationの群間差。*有症者と無症状者の間に有意差があることを示す。IP＝直後、15P＝15分後。

 

CPM反応は，症状のあるCOVID-19感染者（N=26）では，症状のないCOVID-19感染者（N=13）に比べ，腕（-1.0%±20.3 vs 33.3%±26.2; P<0.001）および脚（12.8%±22.0 vs 33.8%±28.2; P0.014），対照（N=20）では腕だけ（-1.0%±26.2 vs 23.4%±28.2; P0.004）減弱していた．

 EIH反応に群間差はなかった。

 COVID-19の症状がある人ではCPM障害があり，これは痛みの調節に長期的に影響する可能性がある．

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ステロイドは脳へ悪影響を与える;吸入ステロイドでも影響・・・経口ステロイドは影響大

全身性グルココルチコイドは、毎年人口の0.5%〜3%によって使用されると推定される。グルココルチコイドは効果的ですが、その使用にはいくつかの重大な筋骨格系および心血管系の副作用が伴います。最近のBMJ Open研究は、全身および吸入グルココルチコイドの使用が灰白質体積(GMV)および白質微細構造の変化と関連しているという仮説を検証するために断面分析を実施した。全身性および吸入されたグルココルチコイドが、いくつかの脳画像パラメータの変化と関連していることが観察された。また、これまでの研究で報告されていた白質微細構造に対するグルココルチコイド効果も本研究で検出されました。

吸入および全身グルココルチコイドの使用は、白質完全性の低下に関連していることが判明した。換言すれば、対照と比較して、より低いFAおよびより高い平均拡散度(MD)が観察された。この観察と大きなサンプルサイズが考慮されたという事実に基づいて、グルココルチコイドの有害作用は非常に広範であると結論付けることができた。

慢性グルココルチコイド使用は、白質微細構造に対する持続時間依存的または用量依存的な効果を示した。最も顕著な効果は慢性的な全身性グルココルチコイド使用者で観察され、幾分有意な効果は全身性グルココルチコイド使用者で観察され、最小の効果は吸入グルココルチコイド使用者の場合に観察された。合成グルココルチコイドは一般的な神経精神医学的副作用を有し、それらを報告した患者の治療に役立つ可能性があるため、この知見は重要である。

Inhaled glucocorticoids linked to changes in brain matter (news-medical.net)

Association between use of systemic and inhaled glucocorticoids and changes in brain volume and white matter microstructure: a cross-sectional study using data from the UK Biobank 

Merel van der Meulen, et al.

https://bmjopen.bmj.com/content/12/8/e062446

目的 全身および吸入グルココルチコイドの使用は灰白質体積（GMV）および白質微細構造の変化と関連するという仮説を検証すること。

デザイン 横断的研究。

設定 2006年から2010年にかけて英国で募集された成人の前向き人口ベースコホート研究であるUK Biobank。

参加者 神経学的、精神医学的、内分泌学的既往、向精神薬の使用に基づいて除外した後、T1および拡散MRIデータが利用可能な全身性グルココルチコイド使用者222人、吸入グルココルチコイド使用者557人、対照者24 106人を対象とした。

主要評価項目 主要評価項目は、グルココルチコイド使用者と対照者の間の22の体積および14の拡散画像パラメータの差で、潜在的交絡因子で調整した線形回帰分析により決定した。副次的アウトカムは、認知機能（6つのテスト）および情動症状（4つの質問）であった。

結果 全身性および吸入ステロイドの使用は、対照群と比較して白質統合性の低下（分画異方性（FA）の低下および平均拡散率（MD）の上昇）と関連しており、全身性ステロイド使用者においてより大きな効果量（FA：調整平均差（AMD）=-3. 7e-3, 95% CI=-6.4e-3 to 1.0e-3; MD: AMD=7.2e-6, 95% CI=3.2e-6 to 1.1e-5） が、吸入ステロイド使用者（FA: AMD=-2.3e-3, 95% CI=-4.0e-3 to -5.7e-4; MD: AMD=2.7e-6, 95% CI=1.7e-7 to 5.2e-6) に比べて、より大きな効果を示していました。

 

また、全身ステロイド使用者は対照群に比べ、尾状核GMVが大きく（AMD=178.7 mm3, 95% CI=82.2 to 275.0）、吸入ステロイド使用者は扁桃体GMVが小さく（AMD=23.9 mm3, 95% CI=-41.5 to -6.2）なっていました。

 

副次的な結果としては、全身性使用者は記号数字置換課題での成績が悪く（AMD=-0.17 SD, 95% CI=-0.34 to -0.01）、より多くの抑うつ症状（OR=1.76, 95% CI=1.25 to 2.43 ）を報告した。 25 to 2.43）、無関心（OR=1.84, 95% CI=1.29 to 2.56）、緊張・不安（OR=1.78, 95% CI=1.29 to 2.41）、疲労感・無気力（OR=1.90, 95% CI=1.45 to 2.50）などを対照者と比較し、より多く報告した。吸入剤使用者は、疲労感/無気力（OR=1.35、95% CI=1.14～1.60） をより多く報告したのみであった。

結論 全身性および吸入グルココルチコイドの使用は、白質統合性の低下およびGMVの限定された変化と関連している。この関連は、特に慢性的な使用によるグルココルチコイド投薬の精神神経系の副作用に寄与している可能性がある。

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SARS-CoV-2;2019年8月頃にはヨーロッパで感染広がっていた

図2. 本研究で同定された変異をSARS-CoV-2の世界的な変異の歴史にマッピングした模式的な表示。変異はギリシャ文字で示されている（Kumarら、2021）。本研究で分析したイタリアのサンプルで観察された変異は、我々のサンプルにおける各変異の最も早いサンプル取得日とともに、患者識別子（ID、表3参照）でマークされている。2人の患者（#9と#13）は、それぞれ2つの変異（それぞれβ2とβ3、およびβ1とβ2）を含んでいたため、2回表示されている。ヌクレオチド変異は黒で、スパイクタンパク質のアミノ酸変異（β2）は赤で示されている。また、2019年11月にブラジルで見つかった変異β3をブラジル国旗で示し、20のAおよびB.1コロナウイルス系統の付着点、およびいくつかのVariants of Concern（VOC）も示しています。インドのB.1.617（デルタ）、南アフリカのB.1.351（ベータ）、ブラジルのP.1（ガンマ）、英国のB.1.1.7（アルファ）です。点線でβ変異を結んでいるのは、3つの変異のクラスターにおける相対的な順序が高い統計的信頼度で確立できなかったからである（Kumar et al.） ProCoV2は、現在までに配列決定されたすべての既知のSARS-CoV-2ゲノムの最も新しい共通祖先（前駆体）である。(この図の凡例における色への言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。

Molecular evidence for SARS-CoV-2 in samples collected from patients with morbilliform eruptions since late 2019 in Lombardy, northern Italy.

Amendola, A., Canuti, M., Bianchi, S., et al. 

Environmental Research. doi:10.1016/j.envres.2022.113979.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935122013068

【研究方法】Network of Italian Reference Laboratories for Measles and Rubella (MoRoNet)- and World Health Organization (WHO)-accredited Subnational Reference Laboratory for measles and rubella surveillanceで行われた研究

156例、 435の尿・血清・口腔咽頭試料にてSARS-CoV-2を検査。麻疹・水痘陰性であった。2019年8月に44例を収集、2019年8月と、プレパンデミックケースとされる2020年2月下旬の間に採取された。　また、2020年3月から2021年3月にかけて12検体が採取され、パンデミック事例とされた。さらに、2018年8月から2019年7月までに100例の症例から採取したサンプルを対照とした。　合計289の尿および口腔咽頭サンプルを、SARS-CoV-2 RNAの存在について分析した後、配列解析を行った。プレパンデミック38例、コントロール98例、パンデミック10例の血清について、抗SARS-CoV-2免疫グロブリンA（IgA）、IgM、IgGの分析を行った。　中和抗体価の測定には，Plaque reduction neutralization assayが用いられた．

【研究結果】SARS-CoV-2感染陽性は、プレパンデミック11例とパンデミック2例で確認された。この13名のうち、6名と7名の患者の尿と呼吸器検体からウイルスRNAが検出された。特に、パンデミック症例の尿からは、ウイルスRNAが検出された。SARS-CoV-2が陽性となった11のプレパンデミックサンプルのうち、9つは2019年に採取されたものである。最も早いSARS-CoV-2陽性の尿サンプルは、2019年9月12日に、血清レベルのSARS-CoV-2 IgGおよびIgMも検出された8カ月児から採取されたものであった。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）診断プロトコルを使用した場合、SARS-CoV-2陽性サンプルはいずれも陽性となりました。これは、すべての検体が検出閾値以下の低いウイルス量を示したことを示している。4つのプレパンデミック検体は、抗SARS-CoV-2抗体が陽性で、IgMが最も多く検出された。これらの血清検体のうち1検体だけが部分的に中和抗体を含んでいた。逆に、中和抗体は2つのパンデミック検体で検出された。しかし、これらの検体はいずれもSARS-CoV-2のRNAは陰性であった。

前述の最初のSARS-CoV-2陽性サンプルが2019年9月12日に採取される前に採取された12サンプルは、IgA、IgM、およびIgGが陽性であった。これらのサンプルのうち、部分中和を示したのは4つだけであった。SARS-CoV-2陽性となった初期のプレパンデミックサンプルは、ほとんどがブレシアとミラノに局在しており、ミラノの症例の多くはミラノ北西部に局在していた。パンデミックの検体もすべてミラノ県に局在していた。

プレパンデミック11例のうち、5例は2019年10月12日から10月23日の間に採取されたが、すべてのパンデミックサンプルは2021年初頭の間に採取された。

ほとんどのウイルス配列はプレパンデミックサンプルから得られ、βグループに属するC3037T、A23403G、C14408Tなどいくつかの主要な変異を示した。プレパンデミックSARS-CoV-2株は、SARS-CoV-2前駆株から約6回の変異を経て、現在までの主要な循環株を生み出したαβ系統に属すると考えられている。

日本人PRISｍも全原因死亡率、心血管死亡率と関連

気道閉塞：PRISｍは移ろいやすい (kaigyoi.blogspot.com)

序文から

COPD、喘息、気管支拡張症などの慢性閉塞性肺疾患のスパイロメトリーの特徴である気流制限（AFL）は、スパイロメトリーによりFEV1/FVC比が低下していると定義されています（2, 3）。FEV1とFVCが同時に低下している場合、肺機能が低下している可能性があるにもかかわらず、FEV1/FVCは正常であることになる。このようなスパイロメトリーパラメーターのパターンは、preserved ratio impaired spirometry（PRISm）と定義されている。PRISmは予後において臨床的に重要な役割を持つことが認識されつつある。欧米の集団で行われたいくつかの集団ベースの研究では、PRISmを持つ参加者は肺機能が正常な参加者に比べてAFLの発生率が高く、死亡率も高いことが示されている。

Risks of Mortality and Airflow Limitation in Japanese Individuals with Preserved Ratio Impaired Spirometry

Yasuyoshi Washio ,et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 206, Issue 5

https://doi.org/10.1164/rccm.202110-2302OC       PubMed: 35549659

Risks of Mortality and Airflow Limitation in Japanese Individuals with Preserved Ratio Impaired Spirometry | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (atsjournals.org)

論文根拠　欧米のいくつかの研究では、preserved ratio impaired spirometry (PRISm)を持つ参加者は、気流制限（AFL）と死亡のリスクが高いことが報告されている。しかし、東アジアの集団におけるエビデンスは限られている。

目的 日本人集団におけるPRISmと死亡およびAFL発症のリスクとの関係を調査すること。

方法 40歳の日本人地域住民3,032人を対象に、中央値で5.3年間、年1回の肺機能検査によるフォローアップを行った。参加者はベースライン時に以下の肺機能カテゴリーに分類された：正常スパイロメトリー（FEV1/FVC0.70およびFEV1予測値80％）、PRISm（0.70および80％未満スパイロメトリー）、AFISm（0.70および80％未満スパイロメトリー）。 70および<80％）、AFL Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 1（<0.70および<80％）、AFL Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2-4（<0.70 および<80％）である。ハザード比（HR）およびその95％信頼区間は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出された。

測定方法と主な結果 追跡期間中、131人が死亡し、うち22人が心血管系疾患で死亡し、218人がAFLを発症した。ベースラインの肺機能カテゴリーごとの予後を検討すると、PRISmを有する参加者は、交絡因子調整後、スパイロメーターが正常な参加者に比べて、全死亡（HR、2.20；95％信頼区間、1.35-3.59）および心血管死（HR、4.07；1.07-15.42）リスクが高かった。さらに、PRISmを有する参加者のAFL発症の多変量調整リスクは、正常なスパイロメトリーの参加者よりも大きかった（HR, 2.48; 1.83-3.36）。

 

結論 PRISmは、日本人コミュニティにおける全死亡および心血管系死亡の高いリスクと、AFLの発症の高いリスクと関連していた。

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