”喘息誤診”報告へのカウンター批評

 喘息誤診はかなり多い　・・・　というJAMA誌の報告
https://kaigyoi.blogspot.com/2017/01/jama.html

「 no evidence of acute worsening of asthma symptoms, reversible airflow obstruction, or bronchial hyperresponsiveness after having all asthma medications tapered off and after a study pulmonologist established an alternative diagnosis. 」というのが誤診の定義で、喘息治療奏功あって徴候・症状安定していれば誤診という判断のようでどうなんだろ？


レビュー：
 Aaron SD, Boulet LP, Reddel HK, Gershon AS. Underdiagnosis and overdiagnosis of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1012–1020

医師が診断した喘息患者の研究では、喘息と診断された成人および子供の30〜35％が現在の喘息を持っていないと示唆される

これに対するResponseのto the editor記事
↓

Diagnostic Failures in Asthma
AJRCCM　Vol. 199, No. 4 | Feb 15, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201810-1953LE

診断ラベルの認識不足と不適切診断による問題点指摘と誤診(diagnositic failure)に関する注意喚起は評価するも、過小診断と過剰診断の定義を明らかにすべきとし、全てユニバーサルに視点を広げ疾患定義について議論したいと・・・
狭義では、過剰診断は、症状や有害性を生じそうもない診断的ラベル形成状況に適応すべきで、真の過剰診断とは“スクリーニングで主に生じ、lead-time biasの極端な形態"となる。例えば、前立腺がんの無分別スクリーニングはがん検出数を確かに増やすが、多くのがんは臨床的明確な疾患に進行しない。もし大規模住民へスパイロメトリ検査で無症状患者で可逆性閉塞を同定するとしても同様としてよいのだろうか？無症状のままの患者群を“診断”した場合過小診断ではなく過剰診断となってしまう。
（この辺の記述に疑問　高血圧なんてもっと無症状なのに治療してるけど・・・）
症状やQOL低下を患者が過少報告していると考えた場合（症状やQOL低下の認識不足のこと？）でも一部患者が過剰診断による結果に悩む患者がいるということを認識すべき。
臨床医は、不必要な疾患レッテル漬けや過剰治療に関してカウンターバランスをとった集約的症例発見を心がけなければならない
（批評ターゲット論文筆者の）Aaronらはアレルギー性鼻炎などの他の疾患を誤って喘息と診断している状況も記載。この状況は過剰診断ではなく、むしろ診断過誤で、「患者の健康上の問題について正確かつ適時説明確立及びその説明を患者伝達することを怠った」と考えられる。例えば患者へ自信を持たせたり、適切な診断検査アクセスを勧めることのような、喘息周囲の診断目標の診断プロセス付加的部分をターゲットとすることもできる。

Aaronらは、持続的臨床的寛解状態の患者に喘息という言葉を使ってはならぬとしてるが、批評として、これを過剰診断カテゴリーに含まれるという主張には同意できないとしている。予後診断(prognostication)、検証、治療のガイドのため意義形成の一形態として診断レッテルを貼るなら、“喘息”という病名を使うことは患者・臨床医にとって意義あることではないか！
genotypeや環境からの感受性が潜在的に存在する場合、喘息phenotypeが将来出現する蓋然性は高い

結論から言えば、このセマンティック（意味論）が、治療目標より重く扱われるべきではない(Ultimately, the semantics matter less than the goal: to provide outstanding evidence-based care to our patients. )。喘息患者をケアする場合、診断定義が必要で、その定義は患者、医師、科学者、疫学者にとって各々に適したものであるべき。診断は曖昧な部分のある科学でアリ、喘息的あるいは非喘息的と2分割(binary classification)することで思いがけない顛末をもたらす可能性がある。研究者や統計解析専門家にとって適した複雑な診断定義が、常に最前線医療で遭遇する疾患についてよりよい認識を翻訳しているとは限らない(Complex diagnostic definitions that suit researchers and specialists may not always translate to better recognition of disease at the “front line” of medicine. )。診断性向上へのチャレンジの中で、喘息コミュニティが診断クライテリアをより簡便でベッドサイドで適応でき、過剰診断と認識低下の適切なバランスを供給できるものであって欲しい

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変化の激しい病態である喘息を一刀両断的に“喘息無し”あるいは“喘息有り”とする乱暴な学術報告が続いているのでカウンターは必要と感じていた。

真の喘息診断定義は存在するか？



The Impact of the Global Initiative
for Asthma (GINA): Compass, Concepts,
Controversies and Challenges
Helen K. Reddel, MBBS, PhD, FRACP
Woolcock Institute of Medical Research, University of Sydney, Sydney, Australia
http://www.brnreviews.com/files/brn_2019_5_1_04-18.pdf

Make the diagnosis of asthma early, if possible before controller treatment is started, based on a typical pattern of variable respiratory symptoms and one or more tests for variable expiratory airflow limitation

 GINAガイドライン
https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/03/wms-GINA-main-pocket-guide_2018-v1.0.pdf

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"無症状"・"no symptom"ならどんなに気道閉塞所見があっても喘息の診断できないとも解釈されるGINAの記載

FEV1/FVC < 85%やIOSデータの異常あるも、表面的には無徴候、よく聞いてみると、年齢不相応と思われる息切れやエリートアスリートでパフォーマンス出せてないなぁという症例・・・これって喘息でない？

米国FDA OTC吸入気管支拡張剤承認（ただしエピネフリン）

シムビコート後発の話が聞かれる昨今
https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/67021/Default.aspx

シムビコート後発品は日本ジェネリック、東亜薬品、ニプロの３社が承認を取得した。

日本ジェネリック：ブデホル吸入粉末剤「JG」
http://www.nihon-generic.co.jp/medical/data2/RELEASE_20190215.pdf

ニプロ：ブデホル吸入粉末剤「ニプロ」
https://www.nipro.co.jp/news/document/190215.pdf


これをみると
https://www.tokkyoteki.com/2016/12/20161130-v-2810121-2810122-2810123.html

おそらくこれ？
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https://www.tevauk.com/hcp/DuoResp_Spiromax
DPIのようで・・・

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米国FDAは吸入エピネフリン(ブランド：Primatene商標 mist HFA）をOTCとして許可

• 迅速だが効果持続性無し
• 頻拍など生じやすい
• 12歳以上で適応
• 間歇的発作のみの軽症喘息のみ適応

コントローラー治療必要な持続性喘息や繰り返し発作のある場合は適応外

Treating Asthma Symptoms with Quick Relief Bronchodilators: Prescription or Over-The-Counter Inhalers
Marianna Sockrider , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
https://doi.org/10.1164/rccm.1994P7       PubMed: 30767684
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.1994P7?af=R

スタチン治療遵守性が寿命まで左右する

スタチン治療に関してはドラスティックな動きがある
http://dm-rg.net/news/2018/11/019972.html?pr=dmrg001

スタチン治療遵守性が寿命まで左右するという報告は結構シビアな話

Association of statin adherence with mortality in patients with atherosclerotic cardiovascular disease
JAMA — Rodriguez F, et al.
February 14, 2019

動脈硬化(ASCVD:atherosclerotic cardiovascular disease)患者、安定スタチン投与患者では研究者たちはスタチンアドヒアランスと死亡率の関連あるか検討

スタチン治療アドヒアランス低下は死亡リスク増加と関連することを見いだした
女性、マイノリティ、若年、高齢

. It was less likely for women, minorities, younger adults and older adults to adhere to statin therapy. Finding ways to improve adherence is important.


重要性：スタチンはアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者の死亡率を低下するが、スタチン・アドヒアランスは最適とは言えない。

目的：安定したスタチン処方されているASCVD患者で、スタチン・アドヒアランスと死亡率の間の関連性を決定

デザイン・セッティング・被検者　後顧コホート分析、年齢　21〜85歳、ICD-9臨床修正コード少なくとも1つを過去2年の2日以上で有するとされた被検者、スタチン処方が大きく変化しなかった、 Veterans Affairs Health System治療、2013年1月1日〜2014年4月まで

暴露：スタチンアドヒアランス：MPR(medication possession rate:MPR)定義
アドヒアランス・レベルは、５０％未満、５０％〜６９％、７０％〜８９％、および９０％以上のＭＰＲとして分類された。二分法分析では、アドヒアランスは80％以上のMPRとして定義された。

主要アウトカムと測定：人口統計学的および臨床的特徴、ならびに他の心臓病治療薬アドヒアランス調整総原因死亡

結果：安定スタチン処方347104人SCVD成人のうち、5472人（1.6％）が女性、284150人（81.9％）が白人、36208人（10.4％）がアフリカ系アメリカ人、16323人（4.7％）がヒスパニックだった。 4093人（1.2％）が太平洋諸島系、1293人（0.4％）がネイティブアメリカン、1145人（0.3％）がアジア人、そして1794人（0.5％）が他の人種。

中強度スタチン被投薬患者は、高強度スタチン被投薬患者より、遵守性高い(オッズ比 [OR], 1.18; 95% CI, 1.16 - 1.20)

マイノリティも同様だが、女性では遵守性高くない  (OR, 0.89, 95% CI, 0.84 - 0.94).

より若年、より高齢では、65-74歳年齢層に比べ遵守性低い

フォローアップ 年数平均 2.9(SD 0.8)で、24.8%, 85,930死亡

アドヒアランス最良群(MPR 90%以上)比較で、
MPR 50%未満では、ハザード比( 臨床特性・他心臓薬物アドヒアランス補正後) 1.30 (95% CI, 1.27-1.34)
MPR 50% - 69%では、1.21 (95% CI, 1.18-1.24)
MPR 70% - 89%では、 1.08 (95% CI, 1.06 - 1.09)

結論と知見：ASCVDを有する退役軍人アメリカ国内サンプルにて、スタチン治療アドヒアランス不良は死亡リスク増大と関連。
女性、マイノリティ、若年、より高齢ではアドヒアランス不良となりやすい
薬剤使用順守性を改善するための方法を見出すことの重要性を強調している。

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自らも降圧剤飲んでる身からみても、やっぱり忘れる
仕事前に飲むことにしているが、これだと、休日、服用し忘れが多いし・・・

忘れずに口に運んでくれる人がいれば・・・幸せなのだろうが・・・

ARIC研究：中年期全身性炎症と20年間の認知機能変化に関連

「全体的に見て、慢性炎症に関連する思考力および記憶力のさらなる変化はわずかであったが、それは中年の高血圧に関連して以前に見られたものより大きかった」という著者等の論評が気になる

SPRINT MIND：強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せず・・・だが、MCIまで含めれば・・・
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/02/sprint-mindmci.html

認知機能減衰は中年からすでに始まっているが、特に、中年期が最も介入としては有効なのかもしれない。慢性炎症が関連するのではなく、神経変性脳疾患のマーカーやそれの反応の結果の可能性もあるとも解説


Systemic inflammation during midlife and cognitive change over 20 years
The ARIC Study
Keenan A. Walker,  et al.
Neurology, Feb. 13, 2019
First published February 13, 2019, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007094
http://n.neurology.org/content/early/2019/02/13/WNL.0000000000007094

目的：midlifeの全身性炎症と20年認知機能低下

方法： Atherosclerosis Risk in Communities cohort study
中年期炎症性バイオマーカー(フィブリノゲン、白血球数、von Willebrand factor、factor VIII)
CRPはvisit 2で粗高低
認知評価は 20年間3 visit spanning、記憶、遂行機能、言語で評価

結果： 12,336名の被検者総計 (ベースライン 年齢 56.8 [5.]]歳、 黒人 21%、女性 56%)

住民統計変数補・血管リスク要素・併存症補正後、中年炎症複合スコア1SD増加毎、認知複合総スコア：cognitive composite score20年間の付加的減衰 −0.035 SD (95% 信頼区間: −0.062 to −0.007)


中年期CRP値の1SD増加毎20年付加的認知衰退レベルと同様相関  (−0.038 SD, 95% 信頼区間: −0.057 to −0.019)

中年期炎症複合スコア最大4分位では、最小4分位より認知機能減衰7.8%加速；
CRP最大4分位では、最小4分位より11.6%加速
認知ドメイン特異的分析では、中年期炎症マーカー増加は記憶減少と最も多く一致した相関性を示す
inverse probability weightingを用いたattrition補正後も同様

結論：全身性炎症が早期の病理的役割を果たし、10年単位の高齢期への認知減衰のドライバーとなる

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炎症trajectoryは示せていないため動的な変化が分からない

MRSAキャリア退院時decolonization介入は有効か？

プライマリアウトカムはMRSA感染を減らせるか？、セカンダリアウトカムとして、罹Sン法的ジャッジメント・全原因感染・感染関連入院を減らせるか？



Decolonization to Reduce Postdischarge Infection Risk among MRSA Carriers
Susan S. Huang, , et al., for the Project CLEAR Trial
February 14, 2019
N Engl J Med 2019; 380:638-650
DOI: 10.1056/NEJMoa1716771

背景
MRSAコロナイズ入院患者は退院後感染リスク高い

序文：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は、米国で年間8万人以上の侵襲性感染症を引き起こす。皮膚、軟組織、手術に関連した感染症の最も一般的な原因で侵襲性MRSA感染率は、退院後6ヶ月以内に最も高く、1年間は正常化しない。

MRSAへのアプローチには、"hygiene"と"環境クリーニング”が含まれ、鼻腔ムピロシン、クロルヘキシジン抗菌浴槽による脱コロナイゼーションでキャリアの減少、感染の予防をもたらす対策。脱コロナイゼーションは手術部位の感染リスク、皮膚感染再発リスク、ICUでの感染リスク減少をもたらす。　対教育群に比べ脱コロナイゼーション介入が退院後MRSA感染患者（キャリア）間でMRSA感染確率減少の上で優れているか？

方法
MRSAコロナイゼーション患者（キャリア）：多施設ランダム化対照治験：退院時衛生教育、教育＋脱コロナイゼーション
脱コロナイゼーション：クロルヘキシジンによる口腔洗浄・入浴・シャワー＋鼻腔ムピロシン5日間/月2回ｘ6ヶ月間
フォローアップ1年間

プライマリアウトカム：　 MRSA infection as defined according to Centers for Disease Control and Prevention (CDC) criteria.
セカンダリアウトカム：　MRSA infection determined on the basis of clinical judgment, infection from any cause, and infection-related hospitalization.

全ての解析は比例ハザードモデル、per-protocol population、as-treated populationで解析

結果
per-protocol populationでは、MRSA感染率
教育群 98 / 1063 (9.2%) 、脱コロナイゼーション群 67 / 1058 (6.3%)
; MRSA感染の84.8% が入院となる
病原不問感染発生は  23.7% vs 19.6%で、感染85.8%が入院となる

MRSA感染ハザードは教育群より脱コロナイゼーション群で有意に低率　(ハザード比 0.70; 95% 信頼区間 [CI], 0.52 to 0.96; P=0.03; number needed to treat to prevent one infection, 30; 95% CI, 18 to 230); このハザード低下ははMRSA感染による入院リスク低下につながる　(hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.51 to 0.99)

脱コロナイゼーションは全原因臨床的感染判断尤度低下もたらす　(ハザード比, 0.83; 95% CI, 0.70 to 0.99)、感染関連入院低下をもたらす (hazard ratio, 0.76; 95% CI, 0.62 to 0.93); セカンダリアウトカムの治療桜花は多数比較で事前層別判断でないため解釈に注意が必要

as-treated analysisでは、アドヒアランス完全な脱コロナイゼーション群のみ教育軍と比較すると44%減少 (ハザード比, 0.56; 95% CI, 0.36 to 0.86)、全原因感染 40% 減少 　(ハザード比, 0.60; 95% CI, 0.46 to 0.78)

副作用（すべて軽症）は被検者の4.2％


結論
退院時クロルヘキシジンとムピロシンによるMRSA decolonizationは教育のみの介入に比べMRSA感染リスクを30％減少する　(Funded by the AHRQ Healthcare-Associated Infections Program and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01209234.)

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スクリーンショット規制始まるそうだが・・・困ったもんだ

規制すれば良いという・・・利権団体

https://gigazine.net/news/20190213-screenshot-death/

インフルエンザ：タミフル投与の死亡率軽減効果検討 すべてのウィルス型が同等効果でない可能性

ゾフルーザ vs 対照で、有症状率をKaplan-meyer曲線で結局は差が無くなるのだから意味が無いという趣旨のウェブ記載をみて、乱暴な理論で目眩を感じた

高リスク群を含めインフルエンザ患者全般において抗ウィルス薬の死亡率、合併症、治療コスト、欠席・欠勤など社会的コスト、患者本人のQOLなど含めた形で議論すべきなのに・・・

タミフルの死亡率検討

Effect of early oseltamivir treatment on mortality in critically ill patients with different types of influenza: a multi-season cohort study
Theodore Lytras, et al.
Clinical Infectious Diseases, ciz101,  https://doi.org/10.1093/cid/ciz101
Published: 07 February 2019  Article history
https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciz101/5308530

ギリシャのICU入院検査確認インフルエンザ成人全員 (2010–2011 to 2017–2018の8季) とオセルタミビル治療を検討
早期オセルタミビル使用と死亡率との関連性は、対数二項モデルならびに死亡および退院の原因別および下位分布の危険性を推定する競合リスク分析を用いて評価した。 影響推定値はインフルエンザの種類によって層別化され、複数の共変量について調整。


1330名を検討、ICU死亡 622(46.8%)

A/H3N2患者の内、早期治療は有意に死亡率低下と関連　 (相対リスク 0.69, 95% CrI 0.49–0.94;
部分分布ハザード比：subdistribution Hazard Ratio 0.58, 95% CrI 0.37–0.88)(subdistribution参照→https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjb/29/2/29_2_141/_pdf)

この効果は純粋に退院に対する患特異的ハザードによるもので、死亡に対する疾患特異的ハザードで増加はしていない

生存者間では、ICU滞在期間中央値は治療群で 1.8日間(95% Crl 0.5-3.5日間）短い

A/H1N1とインフルエンザBで死亡率の影響観察なし

結論：重度インフルエンザ診断患者において迅速にオセルタミビル治療することは、特にA/H3N2流行期において重要。オセルタミビル有効性はインフルエンザ全てのサブタイプで確認できず

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IDSAがらみなのでギリシャの一地方の報告というよりは重きを感じなければならない報告では？

序文から

インフルエンザは世界的に死亡率の主要な原因であり[1]、オセルタミビルが最も頻繁に処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（NAI）は、インフルエンザを治療するために現在利用可能な唯一の抗ウイルス薬です。重症患者や合併症のリスクが高い患者には、NAIの早期使用（症状の発症から48時間以内）が推奨されています。それにもかかわらず、これらの勧告を支持する証拠については議論が続いている。死亡率に対するNAIの影響に関する無作為化試験からの証拠の欠如[6]、および重症患者を倫理的に無作為化することの難しさは、勧告が必ず観察研究に頼っていることを意味します。しかし、入手可能な観察証拠は、質が低く、バイアスの危険性が高く、交絡、特に徴候による交絡については不完全に調整されていると批判されてきた。研究では死亡率が低く、比較的若く健康な患者を登録する傾向があります。
さらに重要なことに、NAIおよびインフルエンザ関連死亡率に関する事実上利用可能なすべての証拠は、インフルエンザA / H1N1pdm09に関連しています。しかしながら、すべての種類のインフルエンザに対してNAIが同等に有効であると推測するべきではありません。例えば、オセルタミビルはin vitroおよびin vivoでインフルエンザBに対して有効性が低いことが観察されており、ある研究では、オセルタミビル治療はインフルエンザA / H3N2患者の間で流行前A / H1N1患者よりも熱の持続時間が短かった。
この背景に対して、ギリシャの集中治療室（ICU）に入院した重症インフルエンザ患者のコホートにおいて、早期（症状発症から48時間以内）対後期オセルタミビル治療と死亡率との関連性を調べた。我々は、単なるA / H1N1型ではなくすべてのインフルエンザ型に焦点を当て、オセルタミビルの過去の観察研究で提起された一般的な方法論的問題に取り組むことによって現在の証拠を拡大しようとした。

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ダイレクトなインフルエンザウィルスによる臓器障害というよりは併発・合併・続発症などの影響が大きそう・・・

SPRINT MIND：強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せず・・・だが、MCIまで含めれば・・・

高血圧患者 (9361名、50歳以上、卒中・糖尿病既往無し）降圧強化療法 (収縮期血圧　120 mmHg未満)と 標準降圧(収縮期血圧 140 mmHg未満目標）で、認知症発症1000人年対 7.2 vs 8.6で統計学的有意差認めず


だが、

• MCIだと14.6 vs 18.3  HR, 0.81; 95% CI, 0.69-0.95
• MCI/認知症組み合わせだと、20.2 vs 24.1; HR, 0.85; 95% CI, 0.74-0.97

強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せなかった(under-power）


Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia
A Randomized Clinical Trial
The SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group
JAMA. 2019;321(6):553-561. doi:10.1001/jama.2018.21442

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・・・だが、MCIまで含めれば・・・ってのは、やっぱり間違いなのだろう。
トライアル・デザイン次第では有意差はでそうだが・・・

• MCIの絶対的リスク差は 千人年あたり　3.7名
• MCI/認知症複合でも、3.9名

5年で累積すれば・・・説得力ちょっとでそうな気も

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これは、急性期の話・・・
https://www.medscape.com/viewarticle/908910#vp_1

Although intensive blood pressure (BP) lowering may reduce risk for intracerebral hemorrhage (ICH) after thrombolytic treatment for acute ischemic stroke (AIS), the protocol does not improve post-stroke recovery, new research suggests.

International Stroke Conference (ISC) 2019. Abstract LB6. Presented February 7, 2019.