2020年3月31日火曜日

遠隔呼吸器リハビリテーション vs 通常呼吸器リハビリテーション

結論を書くと、
管理下遠隔呼吸器リハビリテーションは、通常の呼吸器リハビリテーションに比べて、6分間歩行距離において優越とはいえず、差を認めず。ただより多くの呼吸器リハビリテーションがなされ手居ることから非劣性デザインで比較することが必要かも・・・




Supervised pulmonary tele-rehabilitation versus pulmonary rehabilitation in severe COPD: a randomised multicentre trial
Hansen H, Bieler T, Beyer N, et al. Thorax
doi:10.1136/thoraxjnl-2019-214246
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/03/30/thoraxjnl-2019-214246.full.pdf


単盲検多施設無作為化比較試験 患者は1対1割り付け 10週間
グループベースのPTR(60分、週3回)
または
従来のPR(90分、週2回)

評価は、ベースライン時、介入終了時、およびベースラインから22週後の追跡時に、盲検の評価者によって行われた。
一次解析はintention-to-treatの原則に基づき
測定値と主な結果 主要アウトカムは、ベースラインから10週後までの6MWDの変化

134人(女性74人、平均±SD年齢68±9歳、FEV1予測値33%±9%、6MWD 327±103m)が対象で無作為化

解析では、介入後の6MWDの変化(9.2m(95%CI:-6.6~24.9))および22週目の追跡時の6MWDの変化(-5.3m(95%CI:-28.9~18.3))については、群間差は認められなかった。従来のPR(n=43)よりもPTR介入(n=57)を完了した参加者が多かった(χ2検定p<0.01)。




【鍵となる疑問】
構造化運動・教育を含む管理下遠隔呼吸器リハビリテーション(PR)プログラムは、通常の病院ベースの呼吸リハビリテーションプログラムに比べ、プログラムの高いアドヒアランス率を供給できるか?
【ボトムラインは?】
この遠隔呼吸器リハビリテーションモデルは、重度の進行したCOPD患者に対して、機能的能力と疾患関連症状の短期的・中期的な改善を示したが、従来の病院でのPRよりも優れた効果は得られなかった。
【どう読み解く?】
従来の病院ベースのPRプログラムに参加できない重度のCOPD患者のアクセスを改善するためには、監督下遠隔呼吸器リハビリテーションが有用なセカンドラインの選択肢となる可能性がある







2020年3月30日月曜日

PCSK9阻害剤:Lp(a)を介した静脈血栓塞栓症治療効果

PCSK9阻害剤はLp(a)低下作用の可能性有り

PCSK9 inhibitors and cardiovascular disease: heralding a new therapeutic era.
Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):511-20. 
doi: 10.1097/MOL.0000000000000239. 


さらに、下肢静脈血栓に関してLp(a)が重要な役割をはたす


序文:

コレステロール値と静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクとの関係は不明である。観察研究では、LDL-C値と静脈血栓塞栓症(VTE)リスクの増加との関連性が認められたものもあれば、関連性が認められなかったものもあり、さまざまな研究が行われてきた。
しかし、最近の遺伝学的研究では、潜在的な関連性が示唆されている。メンデル無作為化研究では、個人のコレステロール値が高くなる素因と低くなる素因を持つ遺伝的変異体が自然界に無作為に配置されていることを利用して、LDL-C値が高くなる遺伝的素因を持つ人は、VTEの発症リスクが有意に高いことが明らかになった。 JUPITER無作為化臨床試験では、高コレステロール血症ではないがhs-CRP値が上昇している患者を対象とした高強度スタチン療法により、VTEの発生率が43%減少するという一見一貫した結果が得られた。
しかし、著者らは、これらの結果はLDL-Cの低下ではなく、抗血栓作用や抗炎症作用を含むスタチンの多面的な作用によるものであるとしている。
他の研究では、リポ蛋白(a)(Lp(a))という動脈原性および血栓性の粒子に焦点を当てており、これがVTEリスクの潜在的なメディエーターである可能性が示唆されている研究もあるが、すべてではない。 本研究では、PCSK9阻害薬がVTEのリスクを低下させるかどうかを明らかにし、そのメカニズムを探り、臨床的にも遺伝的にも定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討した。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)



The Effect of PCSK9 Inhibition on the Risk of Venous Thromboembolism
Nicholas A. Marston , et al.
Originally published29 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397


背景
コレステロール値と静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクとの関係は不明である。我々は、PCSK9阻害が静脈血栓塞栓症のリスクに及ぼす影響を明らかにし、潜在的なメカニズムを探り、臨床的および遺伝的に定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討することを目的とした。



方法
FOURIER試験のポストホック解析を行い、evolocumabがVTEイベント(深部静脈血栓症または肺塞栓症)のリスクを低下させるかどうかを検証した。その後、FOURIER試験とODYSSEY OUTCOMES試験のデータを組み合わせてメタ解析を行い、VTEのリスクに対するPCSK9阻害のクラス効果を評価した。また、fourierのベースライン脂質を解析し、evolocumab投与によるVTEの減少を説明する潜在的なメカニズムを検討した。最後に、探索的遺伝子解析をFOURIERで実施し、VTEポリジェニックリスクスコアにより、evolocumabによるVTEの最大の減少が得られる高リスク患者を特定できるかどうかを検討した。



結果
FOURIER試験では、evolocumabによるVTEのHRは0.71(95%CI 0.50-1.00、p=0.05)であり、1年目には効果はなかったが(HR 0.96、[0.57-1.62])、1年目以降は46%の減少(HR 0.54、[0.33-0.88]、p=0.014)が認められた。FOURIERとODYSSEY OUTCOMESのメタ解析では、PCSK9阻害によりVTEの相対リスクが31%減少した(HR 0.69 [0.53-0.90], p=0.007)。 


ベースラインのLDL-C値とVTEリスクの低下の程度には関係はなかった。 
一方、ベースラインのLp(a)レベルが高い患者では、エボロクマブはLp(a)を33nmol/L減少させ、VTEリスクを48%減少させた(HR 0.52 [0.30-0.89], p=0.017)が、ベースラインのLp(a)レベルが低い患者では、エボロクマブはLp(a)を7nmol/L減少させただけで、VTEリスクには影響を与えなかった(HR 0.087の相互作用、ARR 0.037の不均一性)。 
連続変数としてモデル化した場合、ベースラインのLp(a)濃度とVTEリスクの減少の程度には有意な相互作用が認められた(P=0.04)。多遺伝子リスクスコアは、VTEのリスクが2倍以上増加した患者を同定し、遺伝的リスクが高くない患者と比較して、相対的(相互作用=0.04)および絶対的なVTEリスクの減少(不均一性=0.009)が大きいことを示した。



結論
PCSK9阻害はVTEのリスクを有意に減少させる。Lp(a)の減少がこの効果の重要なメディエーターである可能性があり、強力なLp(a)阻害薬が現在開発されていることを考えると、特に関心の高い所見である。


Caravaggio研究:担がん静脈血栓治療へのアピキサバン治療

アピキサバン:エリキュース


静脈血栓塞栓症は、がん患者における死亡および合併症の一般的な原因である。 がん患者では血栓塞栓症と出血の再発リスクが高いため、抗凝固療法は困難であり、これらの患者を対象とした具体的な研究が必要である。
主要なガイドラインでは、がん関連静脈血栓塞栓症の治療に低分子ヘパリンの使用が推奨されており、最近ではエドキサバンやリバロキサバンの使用が追加されている。 しかし、これらの経口薬の臨床的有用性は、低分子ヘパリンに比べて出血のリスクが高く、主に消化管部位で発生するために制限されている。  経口第Xa因子阻害薬アピキサバンは,静脈血栓塞栓症の一般集団において良好な有効性と安全性を示している
Caravaggio試験では,がん患者における静脈血栓塞栓症の再発予防において,経口アピキサバンが低分子ヘパリンであるダルテパリンの皮下投与に比べて,大出血のリスクを増加させることなく,非劣性であるかどうかを評価したいと考えた。


Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer
Giancarlo Agnelli,  et al., for the Caravaggio Investigators
DOI: 10.1056/NEJMoa1915103
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915103


背景
最近のガイドラインでは,がん患者の静脈血栓塞栓症の治療にエドキサバンまたはリバロキサバンの経口投与を検討することが推奨されている。しかし,これらの経口薬の有用性は,使用に伴う出血リスクの増加によって制限されている。


方法
本試験は多国籍、無作為化、治験責任医師主導、非盲検、非臨床試験であり、盲検化された中央アウトカム判定が行われた。急性近位静脈深部血栓症または肺塞栓症の症状を呈しているか、または偶発的に発症したがん患者を対象に、アピキサバン(10mgを1日2回、最初の7日間は1日2回投与、その後は5mgを1日2回投与)またはダルテパリン(体重1kgあたり200IUを1日1回、最初の1ヵ月間は体重1kgあたり200IUを1日1回投与、その後は体重1kgあたり150IUを1日1回投与)を投与する群に無作為に割り付けた。治療は6ヵ月間実施された。主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確認された静脈血栓塞栓症の再発であった。安全性の主要アウトカムは大出血であった。


結果
静脈血栓塞栓症の再発は,アピキサバン群で576例中32例(5.6%),ダルテパリン群で579例中46例(7.9%)に認められた(ハザード比,0.63;95%信頼区間[CI],0.37~1.07;非劣性はP<0.001)。
大出血はアピキサバン群で22例(3.8%)、ダルテパリン群で23例(4.0%)に発生した(ハザード比、0.82;95%信頼区間[CI]、0.40~1.69;P=0.60)。


結論
経口アピキサバンは,がんに伴う静脈血栓塞栓症の治療において,大出血のリスクを増加させることなく,ダルテパリンの皮下投与に比べて非劣性であった.(Bristol-Myers Squibb-Pfizer Allianceによる資金提供;Caravaggio ClinicalTrials.gov番号、NCT03045406)。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)

PRONOMOS:非重大整形外科手術前のDVT症例:リバーロキサバン vs ヘパリン治療

nonmajor下肢整形手術後の血栓塞栓予防へ低分子比重ヘパリンよりRivaroxaban (Xarelto) が優れていたという、PRONOMOSトライアル

直接経口抗凝固剤は、0.2% 対 1.1% (P=0.01) に小さな絶対的な減少とはいえ、主要な静脈血栓塞栓イベント エノキサパリン (Lovenox) と比較して相対的な 75% を削減を示した

出血は、膝靭帯修復、下肢骨折、または膝関節全置換術や人工股関節置換術以外のイベントのために少なくとも2週間の固定が必要な若くて健康な患者群で、大出血または臨床的に関連性のある大出血(1.1% vs 1.0%)と大出血のみ(0.6% vs 0.7%)の両方で群間で差は認めなかった



Rivaroxaban or Enoxaparin in Nonmajor Orthopedic Surgery
List of authors.
C. Marc Samama, et al., for the PRONOMOS Investigators*





国際並行群間無作為化二重盲検非劣性試験
下肢非大手術を受けた成人患者で,静脈血栓塞栓症のリスクがあると考えられる患者を,治験責任医師の判断に基づき,リバロキサバンまたはエノキサパリンのいずれかの投与を受けるように無作為に割り付け
大静脈血栓塞栓症の主要評価項目は,
治療期間中の症候性遠位または近位深部静脈血栓症,肺塞栓症,静脈血栓塞栓症関連死,または治療終了時の無症候性近位深部静脈血栓症を複合したもの

リバロキサバンがエノキサパリンに対して非劣性であることが証明された場合、優越性を評価する試験を計画した。
すべてのアウトカムについて、欠損データを考慮して多重インputationを用いた。安全性のアウトカムとしては、大出血(致死的、重篤、または臨床的に明らかな出血、または介入に至る手術部位での出血)と非重篤な臨床的関連性のある出血を想定した。

総症例数は3604例で,1809例がリバロキサバン投与群,1795例がエノキサパリン投与群に割り付け
大静脈血栓塞栓症はリバロキサバン投与群で1661例中4例(0.2%),エノキサパリン投与群で1640例中18例(1.1%)に発現した(多重入力によるリスク比:0.25,95%信頼区間:0.09~0.75,非劣性はP<0 .001="" p="">出血の発生率はリバロキサバン群とエノキサパリン群で有意差はなかった(大出血または臨床的に重要でない出血についてはそれぞれ1.1%と1.0%;大出血についてはそれぞれ0.6%と0.7%)。




投与法
Prerandomization treatment with low-molecular- weight heparin was allowed for a maximum of 48 hours before surgery (maximum of one dose per 24 hours)....At discharge, patients were provided with sufficient trial drugs for the intended treatment duration (i.e., until the end of immobilization).:還俗術前から不稼働性終了まで継続


American College of Chest Physiciansは予防薬のグレードを「2C」とし、孤立した下肢損傷や下肢固定の患者には予防薬は必要ないことを示唆している。米国外または国際的なガイドラインでもフランスで一般的なように低分子ヘパリンの予防薬の使用を奨励している場合がある。一方で「整形外科の患者集団における課題の1つは、血栓症やその他の外科的出血の合併症のリスクがあるため、外科医側が抗凝固療法を行うことに消極的であることです」「股関節全置換術や膝関節全置換術の文献にある他の多くの研究では、この情報を外科医の手に渡し、適切に使用してもらうにはどうすればよいだろうか?」
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/acc/85674

慢性腎臓疾患掻痒症への経口Difelikefalin 第2相治験

末梢作動型κオピオイド受容体作動性ペプチド:Difelikefalin



透析皮膚瘙痒症に対する選択的κ受容体作動薬Difelikefalinの有効性と安全性を第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験(RCT)

A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus
List of authors.
Steven Fishbane, et al.
January 16, 2020
N Engl J Med 2020; 382:222-232
DOI: 10.1056/NEJMoa1912770





Efficacy and safety of oral difelikefalin in stage 3-5 chronic kidney disease patients with moderate-to-severe pruritus: a response analysis from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial
https://casehippo.com/apps/symposium/national-kidney-foundation-2020-spring-clinical-meetings/event/gallery/abstracts?abstractId=1622

序論
そう痒症は、慢性腎臓病(CKD)の非透析患者や血液透析患者に多く見られ、治療法が確立されていない負担の大きい疾患である。Difelikefalin(DFK)は、そう痒症の治療薬として開発されている新規の末梢制限型選択的κオピオイド受容体アゴニストである。

方法
本試験は、第2相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、用量漸増試験で、ステージ3~5のCKD患者269人を対象に、1日1回12週間、DFK経口投与(0.25、0.5、1.0mg)またはプラセボ投与に等しく無作為に割り付けた。主要評価項目は、12週目における1日1回のWorst Itching Intensity Numerical Rating Scale(WI-NRS)スコアの週平均値のベースラインからの変化であった。さらに、治療終了時に完全奏効を示した患者の割合(12週目に1日1回のNRSスコアが0または1となった場合の80%以上)を決定するための追加解析も行われました。

結果
ベースラインのWI-NRSスコアは、DFK(全用量)群で7.1(SD±1.2)、プラセボ群で7.0(SD±1.1)であった。主要評価項目は、DFK 1.0mg群とプラセボ群で達成された(-4.4 vs. -3.3、p=0.018)。治療効果は2週目に明らかになり、12週目まで維持された。DFK 1.0mg投与群では、PBO群と比較して12週目に完全奏効を達成した患者の割合が有意に高かった(37.0%対14.3%、p=0.006)。DFK投与群で最も多く報告された有害事象は、めまい、転倒、下痢、便秘、GERDの悪化であった。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)






2020年3月28日土曜日

DAPA-HF:EF低下心不全治療としてのダパグリフロジンは2型糖尿病有無に関わらず有効

例の、ヘフレフ heart failure and reduced ejection fractionのSGLT2i へのフォシーガ(ダパグリフロジン)の効果を2型糖尿病の有無ともに検証

Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure (DAPA-HF)



Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes
Mark C. Petrie,  et al.
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1906
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763950


キーポイント




質問 心不全と駆出率低下を有する患者におけるダパグリフロジンの効果は、2型糖尿病の有無にかかわらず一貫しているか?

所見 4,744人の患者を対象とした無作為化臨床試験の探索的解析において、ダパグリフロジンをプラセボと比較して、推奨治療に追加した場合、糖尿病患者では心不全悪化の初回エピソード(心不全のための入院または静脈内治療を必要とする緊急心不全の受診)または心血管死の主要複合転帰のリスクを有意に減少させた(ハザード比0.75)が、糖尿病なしの患者では(ハザード比0.73)。糖尿病のない患者では、糖化ヘモグロビンが5.7%以上の人でハザード比0.74、糖化ヘモグロビンが5.7%未満の人でハザード比0.67であった。

意味 ダパグリフロジンは,糖尿病の状態とは無関係に心不全患者の心血管系の罹患率と死亡率を低下させ,駆出率を低下させる効果があった.

抄録
重要性 駆出率が低下した心不全(HFrEF)に対しては、追加の治療法が必要である。ナトリウム-グルコースコトランスポーター2(SGLT2)阻害薬は、糖尿病を伴わないHFrEF患者にも有効な治療法である可能性がある。

目的 糖尿病の有無にかかわらず HFrEF 患者におけるダパグリフロジンの効果を評価する。

デザイン、設定、および参加者 20カ国の410施設で実施された第3相無作為化試験の探索的解析。駆出率が40%以下で血漿N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチドが上昇しているニューヨーク心臓協会分類II~IVの患者を2017年2月15日~2018年8月17日の間に登録し、2019年6月6日に最終フォローアップを行った。

介入 ダパグリフロジン10mgの1日1回投与またはプラセボを推奨治療に追加。

主要アウトカムと測定 主要アウトカムは、心不全の悪化または心血管死のエピソードの複合体であった。この転帰は、ベースラインの糖尿病状態、および糖尿病のない患者では糖化ヘモグロビン値が5.7%未満または5.7%以上で分析された。

結果 無作為化された患者4744人(平均年齢66歳、女性1109人[23%]、糖尿病なし2605人[55%])のうち、4742人が試験を終了した。
糖尿病なしの患者では、主要評価項目はダパグリフロジン群1298例中171例(13.2%)、プラセボ群1307例中231例(17.7%)に発現した(ハザード比、0.73[95%CI、0.60-0.88])。
糖尿病患者では、主要転帰はダパグリフロジン群1075例中215例(20.0%)、プラセボ群1064例中271例(25.5%)に発現した(ハザード比、0.75[95%CI、0.63~0.90])(相互作用のP値=0.80)。
糖尿病がなく、糖化ヘモグロビン値が5.7%未満の患者では、主要転帰はダパグリフロジン群で438人中53人(12.1%)、プラセボ群で419人中71人(16.9%)で発生した(ハザード比、0.67[95%CI、0.47~0.96])。

糖化ヘモグロビン値が5.7%以上の患者では、主要転帰はダパグリフロジン群で860人中118人(13.7%)、プラセボ群で888人中160人(18.0%)に発生した(ハザード比、0.74[95%CI、0.59~0.94])(相互作用のP値=0.72)。



有害事象として報告されたのは、糖尿病を伴わない患者ではダパグリフロジン群で7.3%、プラセボ群で6.1%、糖尿病を伴う患者ではダパグリフロジン群で7.8%、プラセボ群で7.8%であった。また,糖尿病を伴わない患者では,ダパグリフロジン群で4.8%,プラセボ群で6.0%,糖尿病を伴わない患者では,ダパグリフロジン群で8.5%,プラセボ群で8.7%に腎臓有害事象が報告された。

結論と関連性 HFrEF患者を対象とした無作為化試験の探索的解析において,ダパグリフロジンはプラセボと比較して,推奨された治療に追加された場合,糖尿病の状態とは無関係に心不全の悪化または心血管死のリスクを有意に減少させた。




試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier. NCT03036124

COVID-19;回復患者血漿輸血の有効性 パイロット報告

DeepL翻訳に依存


以前から取り沙汰されてた治療法ですね・・・

当然輸血に関わる副事象リスクを伴うわけだけど・・・重篤症例では考慮する治療法候補となるかも





Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma
Chenguang Shen, et al.
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4783

キーポイント
質問 コロナウイルス疾患2019(COVID-19)を有する重症患者の治療において,回復期血漿輸血の投与は有益である可能性はあるか?

所見 COVID-19と急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する5人の重症患者を対象としたこの非対照症例シリーズでは、中和抗体を含む回復期血漿の投与は、その後の臨床状態の改善をもたらした。

意味 これらの予備的な知見は,COVID-19および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する重症患者の治療に回復期血漿輸血が有用である可能性を示唆するものであるが,この方法は無作為化臨床試験での評価が必要である。

抄録
重要性 コロナウイルス病2019(COVID-19)は、特定の治療薬がなく、実質的な死亡率が高いパンデミックです。新しい治療法を見つけることが重要である。

目的 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染症の重症患者の治療において、回復期血漿輸血が有益であるかどうかを判断する。

デザイン,設定,および参加者 以下の基準を満たす,COVID-19および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)が実験室で確認された重症患者5人の症例シリーズ:急速に進行する重症肺炎と抗ウイルス治療にもかかわらず継続的に高いウイルス負荷;Pao2/Fio2<300;および機械的換気。5 人はすべて回復期血漿輸血で治療を受けた.試験は、2020年1月20日から2020年3月25日まで中国・深圳市の深圳第三人民病院感染症科で実施し、最終追跡日は2020年3月25日とした。臨床転帰は、回復期血漿輸血の前後で比較した。

曝露 患者は、COVID-19から回復した5人の患者から得られたSARS-CoV-2特異的抗体(IgG)結合力価1:1000以上(終点希釈力価、酵素結合免疫吸着アッセイ[ELISA]による)および中和力価40以上(終点希釈力価)を有する回復期血漿を輸血した。完治血漿は入院後10日から22日の間に投与した。

主なアウトカムと測定項目 体温、逐次臓器不全評価(SOFA)スコア(範囲0~24、スコアが高いほど重症度が高いことを示す)、Pao2/Fio2、ウイルス負荷、血清抗体価、ルーチン血液生化学的指標、ARDS、回復期血漿輸血前後の人工呼吸・体外膜酸素化(ECMO)サポートの変化。

結果 5 人の患者(年齢範囲、36~65 歳、女性 2 人)は全員が治療時に機械換気を受けており、全員が抗ウイルス剤とメチルプレドニゾロンの投与を受けていた。血漿輸血後,5例中4例で3日以内に体温は正常化し,SOFAスコアは低下し,Pao2/Fio2は12日以内に増加した(範囲:投与前172~276,投与後284~366).ウイルス負荷も輸血後12日以内に減少し陰性となり,SARS-CoV-2特異的ELISAおよび中和抗体価は輸血後に上昇した(範囲:輸血前40~60,7日目80~320).ARDSは輸血後12日目に4例で消失し,3例では治療後2週間以内に機械的人工呼吸からの離脱が認められた.5例のうち3例は退院しており(在院日数53日、51日、55日)、2例は輸血後37日目に安定した状態であった。

結論と関連性 COVID-19 と ARDS の重症患者 5 例を対象としたこの予備的な非対照症例シリーズでは,中和抗体を含む回復期血漿を投与することで臨床状態が改善した.サンプル数が限られていることと研究デザインにより、この治療法の潜在的な有効性について決定的な見解を述べることはできず、これらの観察結果は臨床試験での評価が必要である。




なお、水系感染も考慮されている・・・

How to identify factors affecting COVID-19 transmission
ScienceDaily | March 27, 2020
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200326160759.htm

In their paper, Boem and Wigginton address potential threats that viruses such as SARS-CoV-2 pose to water sources. We usually only worry about viruses in water if they are excreted by humans in their feces and urine. Most enveloped viruses aren't excreted in feces or urine, so they aren't usually on our minds when it comes to our water sources. There is increasing evidence that the SARS-CoV-2 viruses, or at least their genomes, are excreted in feces. If infective viruses are excreted, then fecal exposure could be a route of transmission, according to Boehm, who added, "It's unlikely this could be a major transmission route, but a person could potentially be exposed by interacting with water contaminated with untreated fecal matter."



2020年3月26日木曜日

メスはオスより長生き :哺乳類ではさらに

DeepL翻訳で調子に乗りすぎてるという自覚あるのでこれくらいにするけど・・・


Women live longer than men
Bratisl Lek Listy 2013; 114 (2)45–49


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23331196

世界のほとんどの地域では、女性の方が長生きしています。平均余命(LE)におけるこの男女格差は驚くべきものであり、何十年にもわたって科学研究の課題となってきました。このようなジェンダーギャップに関連する地理的差異をより詳細に分析し、その原因を認識しようとする試みは、老化の基本的なプロセスを理解し、予防的なヘルスケア戦略を考案するための強力なツールを提供する可能性があります。社会経済的秩序が確立されている国では、女性の方が平均して4~7年長く生きています主な要因は、男性の心血管疾患(CVD)の罹患率と死亡率が高いことです。ヨーロッパの民主主義国家では、男性の死亡率は減少傾向にあり、LEにおけるジェンダーギャップは小さくなってきている。アイスランドや他のスカンジナビア諸国の現在の傾向は、2050年までに男性が女性と同じくらい長生きすることを示しています。残念なことに、ジェンダーギャップは、それが最大13年を表す旧ソ連の影響を受けている国で成長し続けています。ジェンダーギャップの特定の社会経済秩序への依存は、環境要因の重要性を指摘しています。また、性別の違いに影響を与える他のメカニズムとしては、ホルモンや遺伝的機能の違いが挙げられます(図6、参考文献23)。

PMID: 23331196 DOI: 10.4149/bll_2013_011

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)







Scientists investigate why females live longer than males
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200324131821.htm



野生の哺乳類の寿命を研究している国際的な科学者チームは、人間と同じように、メスはオスよりもかなり長生きする傾向があることを発見しました。

研究者たちは、羊からゾウまで101種の異なる種の寿命を調べたところ、60%以上の種の研究において、メスの方がオスよりも平均18%長生きしていることがわかった。ヒトの場合、メスは約7.8%長生きする傾向がある。

リヨン第1大学の科学者が主導し、学術誌「Proceedings of the National Academy of Sciences」に発表された研究では、これは男女の老化速度の違いによるものではなく、女性の方が男性よりも成人期の死亡リスクが平均的に低いことが判明しました。

なぜ女性の方が男性よりも長生きできるのかはデータからは明らかではなかったが、著者らは、地域の環境条件と生殖コストの性差の複雑な相互作用が原因である可能性を示唆している。

バース大学の進化のためのミルナーセンターからタマスSzékely教授は、研究の著者の一人であった。彼は言った: "我々は、女性が一般的に男性よりも長く生きることを長い間知られているが、性別間の寿命の違いは、人間よりも野生の哺乳類でもより顕著であったことを発見して驚いた。

"これは、女性が自然に長生きできるようになっているか、男性に比べて女性の死亡率が低下しているかのどちらかである可能性があります。

"例えば、ライオンの雌は雄のライオンよりも野生で少なくとも50%長生きしています。私たちは以前、これはほとんどが性淘汰によるものだと考えていましたが、これはオスがプライドを奪い合うために争い、メスを手に入れることができるからだと考えていましたが、私たちのデータはこれを裏付けるものではありません。しかし、今回のデータはこれを裏付けるものではありません。

"メスのライオンはプライドの中で一緒に暮らし、姉妹、母、娘が一緒に狩りをしたり、お互いの世話をしたりするのに対し、成体のオスのライオンは一人で暮らしたり、兄弟と一緒に暮らしたりすることが多いので、同じサポートネットワークを持っていないのです。

"性差のもう一つの説明として考えられるのは、オスが子育ての一部または全部を提供すると、メスの生存率が上がるということです。これは鳥類にも当てはまる出産して子供の世話をすることは、メスにとって大きな健康コストになるので、両方の親が協力して子孫を育てる場合、このコストは削減されます。"

研究者たちは、野生動物のデータと、捕食者や餌や仲間を求めて競争する必要のない飼育下の動物園動物のデータを比較することを計画している。これにより、男女間の生物学的な違いが寿命にどの程度影響を与えるかを測定することができるようになる。

"オスとメスに異なる影響を与えることで、病原体が多く存在するなどの過酷な環境条件は、寿命の性差を引き起こす可能性が高い。

"同じ種の複数の個体群で寿命と老化の性差を比較することは、間違いなく期待に満ちています。"と、国立科学研究センター(フランス・リヨン第1大学)のジャン=フランソワ・レマートル氏は述べています。

ストーリーソース。

資料提供:バース大学 注:内容は文体や長さの都合上、編集される場合があります。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)

2020年3月25日水曜日

COVID-19:CPRについて

COVID-19:武漢(中国)コロナ肺炎に対し、各医療機関はどうするか?
オーバーシュート時、感染症専門機関以外でも対応迫られるだろう・・・

何にしろ、CPRに関する手順を各医療機関などで決めておく必要はありそうだ


"The toughest triage -- allocating ventilators in a pandemic"
Truog RD, et al
N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMp2005689.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2005689

Triage committees deciding which patients get ventilators in a potential ventilator shortage during the COVID-19 coronavirus outbreak in the U.S. may serve as a valuable buffer to protect individual clinicians from emotional damage from making the decision themselves, experts argued.:
米国でのCOVID-19コロナウイルスの流行中に潜在的な人工呼吸器不足の中で、どの患者が人工呼吸器を得るかを決定するトリアージ委員会は、自分で決定することによるemotional damageから個々の臨床医を防御するための意味のある緩衝機能としてはたらく可能性がある、と専門家は主張した。
さらに
患者やサロゲートの希望に反して人工呼吸器の使用を中止することは「資源のある国で診療を行っているほとんどの医師にとって前例がない」ため、このような決定は臨床医にとって壊滅的な結果をもたらす可能性がある

ハエのようなクソマスゴミが人工呼吸中止を情緒的に煽動し日本の医療崩壊を導く・・・悪夢が見える


Coronavirus (COVID-19) Resources for CPR Training
https://cpr.heart.org/resources/coronavirus-covid19-resources-for-cpr-training



New Guidelines on CPR When COVID-19 Is Known or Suspected
— Avoiding infection during aerosol-generating procedures
by Nicole Lou, Staff Writer, MedPage Today March 23, 2020
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/85568



さらに人工呼吸などの手順についても・・・
特に、high-flow nasal oxygen療法やマスクCPAP、BiPAPなどはエアロゾール感染生じる可能性あり、挿管を優先すべきというAHAからのガイダンス ( Comilla Sasson, MD, PhD, vice president for emergency cardiovascular care science and innovation at the AHA)
If possible, avoid procedures which generate aerosols, such as bag-valve mask, nebulizers and non-invasive positive pressure ventilation.

https://www.webmd.com/lung/news/20200323/aha-guidance-for-cpr-emergency-cv-care-amid-covid-19?src=RSS_PUBLIC
For patients with acute respiratory failure, the AHA suggested proceeding directly to endotracheal intubation. Avoiding high-flow nasal oxygenation and mask continuous positive airway pressure (CPAP) or bilevel positive airway pressure (BiPAP) will help reduce aerosol generation, it added.



Airborne Infection Isolation Rooms (AIIRs) で、エアロゾール発生するであろうCPRなどの手技は行われるべきなのだが・・・果たして、人工呼吸器同様、場所を確保できるかどうか?もちろんPPE装備の確保も・・・



さらに トリアージの問題
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/85567

GERD:コレセベラム胃内滞留持続放出剤型 IW-3718有効

 IW-3718
https://www.ironwoodpharma.com/pipeline/iw-3718/
 IW-3718 is a novel, gastric-retentive, extended-release formulation of the bile acid sequestrant colesevelam. (胆汁酸封入?(捕捉?)剤:コレセベラムの新規胃内滞留持続放出剤型):胃内胆汁酸と結合し食道への胆汁酸の作用を強く減少させる


PPIsのアジュバント治療としてのIW-3718の様々な用量での安全性・有効性評価



以下、例のDeepL翻訳
https://www.deepl.com/ja/translator


IW-3718 Reduces Heartburn Severity in Patients With Refractory Gastroesophageal Reflux Disease in a Randomized Trial
Michael F. Vaezi, et al.
Gastroenterology
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.02.031
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30242-0/fulltext

背景の狙い
難治性胃食道逆流症(GERD)は生活の質を低下させ、医療システムに多大な経済的負担をもたらす。添付書用量のプロトンポンプ阻害薬(PPI)を投与されているGERD患者の約30%で症状残存。PPI治療の補助薬として胆汁酸隔離剤IW-3718の有効性と安全性を評価するための試験を実施。

試験方法
2016年3月から2017年4月にかけて、GERDが確認された280名の患者さんを対象に、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験を実施しました。患者は、食道炎の状態で層別化され、プラセボまたはIW-3718(500、1000、1500mg)を1日2回投与する群に無作為に割り付けられた(1:1:1:1:1)。主要エンドポイントは、ベースラインから8週目までの週次胸やけ重症度スコアの変化率であった。また、ベースラインから8週目までの週次逆流頻度スコアの変化率も解析した。

結果
週目の胸やけ重症度スコアのベースラインから8週目までの平均変化は、プラセボ群で46.0%、500mg群で49.0%、1000mg群で55.1%、1500mgのIW-3718群で58.0%の減少であった(用量反応P=.02)。1500mg IW-3718群とプラセボ群の治療差は11.9%であった(P=.04、共分散分析)。1500mg IW-3718対プラセボ群におけるベースラインから8週目までの週次逆流頻度スコアの平均変化は、17.5%の減少(95%CI、31.4%から3.6%の減少)であった。最も多かった有害事象は便秘であった(IW-3718投与群では8.1%、プラセボ投与群では7.1%)。薬剤関連の重篤な有害事象はありませんでした。




結論
難治性GERD患者を対象とした無作為化試験において、ラベル投与PPIに1500mgのIW-3718を添加すると、プラセボを添加した場合と比較して胸やけ症状が有意に減少した。また、逆流症状も減少した。IW-3718の忍容性は良好であった。ClinicalTrials.gov no: NCT02637557




discussionから・・・

IW-3718は、確立された胆汁酸隔離剤(コレセラム)と、ガバペンチン等の薬剤の胃管内放出抑制技術(Acuform [Assertio])を組み合わせ、数時間かけて胃内に胆汁酸を隔離することで、胆汁酸の有害作用を低減させます。 胆汁酸は、胃、大腸、肝細胞に有害な影響を与えることが示されている。
食道では、胆汁酸はEEやバレット食道の病態生理に関与している。  食道への胆汁酸の逆流は、重度のEEおよびBarrett食道患者の約半数に認められる。
PPIのみで治療されている患者では、還流液は酸性になりにくくなる;このような条件下では、グリシンと共役した胆汁酸を含む多くの胆汁酸がイオン化されたままであり、食道の表面上皮を貫通することができる。
 ヒトを対象とした研究では、食道粘膜の損傷の程度と逆流液中の胆汁酸濃度との間に関連性があることが示されている。
 この点から、本研究に登録した難治性GERD患者の症状の改善は、胆汁酸が胃の中で結合して食道に到達するのを妨げる可能性があることで説明できると考えられる。  


逆流性食道炎の患者で確かに胆汁酸逆流が多い。PPIで症状再発や無効症例には胆汁酸逆流への対応が重要なのかもしれない

2020年3月24日火曜日

MR解析 :真の動脈硬化・心血管疾患リスクはapoliproteinBのみである

多変量メンデル無作為化(MR)を用いて実施されたリポ蛋白質脂質形質の遺伝的手法を用いて、CHDの病因におけるそれらの役割を比較

なぜこの研究が行われたのか?

  • 脂質またはアポリポ蛋白質形質のどちらの形質が優勢であるかについては不確実性があります。
  • 脂質や冠動脈性心疾患(CHD)の病因に関与する動脈硬化原性物質を明らかにするだけでなく、その解明が重要で、脂質修正介入の開発時に、脂質あるいはアポリポ蛋白関連特性にさらに焦点を当てる必要がある
 研究者は何をして何を発見したのか?

  • 我々は、英国バイオバンクからの最大441,016人の参加者のデータを使用して、リポ蛋白質脂質およびアポリポ蛋白質濃度と確実に関連する遺伝的バリアントを見つけるために、ゲノムワイドな関連解析を行った。これにより、複数の独立した遺伝的変異が同定され、それぞれがLDLコレステロール(220の遺伝的変異)、アポリポ蛋白B(255の遺伝的変異)、トリグリセリド(440の遺伝的変異)、HDLコレステロール(534の遺伝的変異)、アポリポ蛋白A-I(440の遺伝的変異)と非常に強固に関連していた(P < 5 × 10-8 )。識別されたこれらの亜種の数百は、我々の知る限りでは新規のものであった。
  • メンデル無作為化を用いてこれらの脂質とアポリポ蛋白質の潜在的な因果関係を探索したところ、LDLコレステロール、トリグリセリド、アポリポ蛋白質BがCHDのリスクを増加させ、HDL コレステロールとアポリポ蛋白A-IはCHDリスクを低下させる。
  • - これらの脂質とアポリポ蛋白質を一緒に多変量メンデル無作為化で検討したところ、アポリポ蛋白質BのみがCHDのリスクとの間にrobustな関係を保持していることがわかった(他のすべての因子の効果推定値は、null値に対して実質的に減衰するか、方向性が逆転している)。 
これらの知見は何を意味しているのでしょうか?

  • 多変量メンデル無作為化を用いた本研究の解析アプローチは、脂質とアポリポ蛋白質との遺伝的関連性を同時に考慮しており、CHDの根本的な要因が何であるかについて、より信頼性の高い洞察を提供してくれるはずである。  
  • これらの知見は、我々が調査したリポタンパク質脂質およびアポリポタンパク質のレパートリーの中で、アポリポタンパク質BがCHDの病因に根本的な役割を果たしていることを支持するものである。 


Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis
Tom G. Richardson, et al.
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003062 March 23, 2020







考察から
これらの知見は、脂質形質と血管疾患に関連するエビデンスベースをどのように強化するのだろうか?
大規模な観察研究、介入研究、および遺伝学的研究は、CHDの病因となるLDLコレステロールを支持している。 近年では、遺伝学的研究により、トリグリセリドも因果関係のある役割を果たしていることを支持する証拠が得られています。LDLコレステロールとトリグリセリドの両方が、それぞれアポリポタンパクB分子を含むアテローム性リポタンパクに担持されている。
最近の研究では、アポリポ蛋白質Bが動脈壁の中膜内膜に捕捉されたアポリポ蛋白質B含有粒子になる ‘response to retention’仮説など、アテローム性リポ蛋白質Bが起こるために必要な存在であることを潜在的に指摘しています。



Schematic of the response-to-retention model of early atherogenesis.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2924812/
 軽度から中等度の高脂血症では、動脈樹の特定の部位にのみ病変が発生することから、ストレスなどの素因刺激が存在することが示唆され、その刺激がアポB保持分子の局所合成を刺激して、これらの部位を特に病変しやすくすることが示唆される(B)。豊富なアテローム性リポタンパク質(すなわち、2 mmol LDLコレステロール/L未満)が存在しない場合の素因刺激は、アテローム形成を引き起こすには不十分である。豊富なアテローム性リポタンパク質の存在下での素因刺激はリポタンパク質の保持(retention)をもたらす(C)。証拠は、凝集が速やかにその後に続くか、または保持プロセスの一部である可能性を示唆している。重要な滞留が起こると、リポ蛋白質の酸化や細胞の走化性などの初期反応のカスケードが起こり、病変の発生につながる(D)。ECは内皮細胞、PGはプロテオグリカン、IELは内部弾性ラミナ、SMCは平滑筋細胞、LpLはリポ蛋白質リパーゼ、SMaseはスフィンゴミエリン酵素、LPはリポ蛋白質を示す。


 我々の研究は、この仮説をサポートするさらなる経験的証拠を提供するために、最近の知見に基づいて構築されていますが、我々の知見は、LDLコレステロールやトリグリセリドが血管疾患で果たす因果関係の役割を否定するものではない。 なぜなら、アポリポ蛋白Bは生理的に孤立して発生するのではなく、常にコレステロールや中性脂肪を伴っているからである。このことから、我々の知見は、脂質を媒介とするアテローム形成に必要なのはアポリポ蛋白質Bであることをピンポイントで示している。
 実際、多変量MRによる我々の知見は、アポリポタンパクBがLDLコレステロールとトリグリセリドのアテローム性効果を発現させるために必要不可欠な要素であることと一致している。

豆乳ではなく、豆腐で心血管疾患リスク抑制

イソフラボンの研究でもう一つ重要なのは、イソフラボンとエストロゲンとの相乗効果の可能性で、イソフラボンは構造的にエストラジオールに似ており、エストロゲン受容体(ER)と結合してエストロゲン作用を発揮する可能性がある。

だが、豆腐ではその作用が発揮されるが、豆乳では発揮されない

考察から
豆乳では有意な関連は観察されなかったが、これは豆乳の方が消費量が少ないことと、今回の解析では追跡期間が短かったためと考えられる。豆腐と豆乳の栄養プロファイルの違いもまた、CHDリスクとの関連性の違いにつながる可能性がある。豆腐とは異なり、豆乳には砂糖、乳化剤、その他の成分が添加されている可能性があり、これがCHDリスクに対するイソフラボンの保護効果をある程度隠蔽している可能性がある。
とのこと

納豆はどうなのだろう・・・





3つの米国男女の大規模前向きコホート研究でイソフラボンと豆腐が冠動脈疾患リスク低下と関連するという報告で、閉経前若年女性・ホルモン補充療法を用いてない閉経後女性では豆腐摂取が特に逆相関あり

豆腐のようなイソフラボン豊富な食品摂取は冠動脈疾患リスク低下をもたらし、豆腐のような大豆製品は重要な植物蛋白源で、冠動脈疾患予防に役立つ


Isoflavone Intake and the Risk of Coronary Heart Disease in US Men and Women: Results From 3 Prospective Cohort Studies
Le Ma, Gang Liu,  et al.
Originally published 23 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041306
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041306






NHS (Nurses’ Health Study; 1984–2012) 女性 74 241名
NHSII (Nurses’ Health Study II; 1991–2013) 女性 94 233名
Health Professionals Follow-Up Study (1986–2012) 男性 42 226名
ベースラインで心血管疾患・がん認めない


食事データはvalidated food frequency questionnaireにて2-4年毎アップデート
非致死性心筋梗塞、冠動脈性心血管疾患死亡はカルテ、死亡診断書、他の医療文書補正


結果:これらコホートのうち、4,826,122人年フォローアップ中、CHD 8359発生
多変量補正解析にて、イソフラボン摂取はCHDと逆相関  (pooled hazard ratio [HR] 5分位両端比較: 0.87 [95% CI, 0.81–0.94]; P=0.008)

週1サービング以上 vs 未満比較で、豆乳ではみとめない( pooled HRs (95% CIs) 0.87 (0.69–1.10; P=0.41) )が、豆腐摂取で、CHDリスク逆相関( pooled HRs (95% CIs) of 0.82 (0.70–0.95; P=0.005))
<1 br="" month.="" serving="">
<1 br="" month.="" serving="">解析をさらに行うと、女性では、豆腐摂取における強い負の相関性は若年女性と閉経後女性のホルモン補充療法してない女性での主的働きが担っている (Pinteraction=0.002)

<1 br="" month.="" serving="">
<1 br="" month.="" serving="">

栄養指導に役立つだろう:多量栄養素と心血管疾患・死亡率の相関性

日本語対応したAI活用「DeepL翻訳」https://www.deepl.com/ja/translator

これを利用して訳してみた ・・・Google翻訳よりまとも

differential associationという言語の意味は文字通りで良いのだろうか?
「分化的接触理論 differential association theory 」という含蓄は考えすぎ?
“異なった相関性”


macronutrients :大栄養素、大量栄養素an essential nutrient that has a large minimal daily requirement, including proteins, fats, carbohydrates, and water. The term sometimes specifically includes, and sometimes specifically excludes, minerals required in amounts greater than 100 mg daily: calcium, chloride, magnesium, potassium, phosphorus, sodium, and sulfur.

一応、DeepL翻訳に従う

早速・・・
このトピックですでに知られていること

  • 多量栄養素と健康との関連性は、特に等カロリー置換分析では線形であると仮定されることが多い。
  • 炭水化物摂取量は、死亡率や心血管疾患のリスクと直線的または曲線的な関連性を持つことが示唆された。

この研究で追加されたもの

  • この研究では、多量栄養素の摂取量と健康(死亡率や心血管疾患のリスク)との関連の多くは非線形であり、炭水化物の成分(総糖とデンプン)は健康との関連に差があった。
  • 食事のアドバイスは、現在の摂取量に合わせて行い、多量栄養素の構成要素を考慮する必要があります。





Associations of fat and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality: prospective cohort study of UK Biobank participants
BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m688 (Published 18 March 2020)
Cite this as: BMJ 2020;368:m688
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m688
抄録
目的 多量栄養素の摂取と全死亡率および心血管疾患(CVD)との関連を調査し、食生活のアドバイスの意味合いを検討する。

デザイン プロスペクティブな集団ベースの研究。

設定英国バイオバンク。

英国バイオバンクの502 536の参加者195 658は、少なくとも1つの食事アンケートを完了し、分析に含まれていました。食事は、オックスフォードWebQ、ウェブベースの24時間リコールアンケートを使用して評価され、栄養摂取量は、標準的な方法論を使用して推定された。非線形関連を調べるために、Penalized Cubic splineを用いたCox比例モデルを用いた。

主要アウトカム指標 全原因死亡率およびCVDの発生率。

結果 平均10.6年(範囲9.4-13.9)の追跡期間で4780人(2.4%)が死亡し、平均9.7年(範囲8.5-13.0)の追跡期間で948人(0.5%)と9776人(5.0%)がそれぞれ致死的および非致死的なCVDイベントを経験した。
多くの多量栄養素:macronutrientsで非線形な関連が認められた。
炭水化物の摂取量は死亡率と非線形の関連を示したが、総エネルギー摂取量の20-50%では関連はなかったが、エネルギー摂取量の50-70%では正の関連を示した(1000人年あたり3.14 vs 2.75、平均ハザード比1.14、95%信頼区間1.03-1.28(エネルギー摂取量の60-70% vs 50%))。
sugarについても同様のパターンが観察されたが、デンプンや繊維質については観察されなかった。

一価不飽和脂肪の摂取量が多く(1000人年あたり2.94 v 3.50、平均ハザード比0.58、0.51~0.66(エネルギーの20~25%v 5%))、多価不飽和脂肪の摂取量が少なく(2.66 v 3.04/1000人年、平均ハザード比0.58、0.51~0.66)、多価不飽和脂肪の摂取量が少なかった。

04/1000人年、0.78、0.75~0.81(エネルギーの5~7%対12%)、飽和脂肪(2.66対3.59/1000人年、0.67、0.62~0.73(エネルギーの5~10%対20%))の摂取量の少なさは、死亡リスクの低下と関連していた。現在の摂取量に基づいてどのように食事のアドバイスができるかを説明するために、食事リスクマトリックスが作成された。



結論 多量栄養素の摂取量と健康アウトカムとの間の関連の多くは非線形である。したがって、現在の摂取量に合わせて食事のアドバイスを行うことが可能である。また、多量栄養素(例:炭水化物)に関する食事ガイドラインでは、多量栄養素の構成要素(例:砂糖とデンプン)のdifferential associationも考慮に入れるべきである。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)


以下 resultのみ翻訳比較


Google翻訳
結果4780(2.4%)の参加者が平均10.6(9.4-13.9)の追跡期間で死亡し、948(0.5%)および9776(5.0%)がそれぞれ平均で致命的および非致命的CVDイベントを経験しました。 9.7(範囲8.5-13.0)年のフォローアップ。多くの主要栄養素について、非線形の関連性が見つかりました。炭水化物の摂取は、死亡率と非線形の関係を示しました。総エネルギー摂取量の20-50%には関連性はないが、エネルギー摂取量の50-70%には正の関連性(1000人年あたり3.14 v 2.75、平均ハザード比1.14、95%信頼区間1.03から1.28(60-70%vエネルギーの50%))。同様のパターンが砂糖で見られましたが、デンプンや繊維では見られませんでした。単不飽和脂肪の摂取量が多い(1000人年あたり2.94 v 3.50、平均ハザード比0.58、0.51から0.66(エネルギーの20-25%v 5%))および多価不飽和脂肪の摂取量が少ない(1000人年あたり2.66 v 3.04、 0.78、0.75から0.81(エネルギーの5-7%v 12%))および飽和脂肪(1000人年あたり2.66 v 3.59、0.67、0.62から0.73(エネルギーの5-10%v 20%)))は、死亡のリスクが低い。食事リスクマトリックスは、現在の摂取量に基づいて食事のアドバイスを提供する方法を示すために開発されました。



手による翻訳

フォローアップ 平均期間10.6 ( range 9.4 - 13.9)年間において、死亡 4780(2.4%)
致死性及び非致死性心血管疾患(CVD)イベントはフォローアップ平均 9.7 (range 8.5-13.0)年間において各々 948 (0.5%) 、9776(5.0%)

多くの主要栄養素において非線形相関が見いだされる


糖質摂取量を、デンプン、一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、飽和脂肪酸(SFA)、タンパク質に置き換える場合の多変量等相関分析。



飽和脂肪酸(SFA)の摂取量を、砂糖、デンプン、一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、タンパク質で置き換える場合の多変量等値解析。

炭水化物摂取は死亡率と非線形相関;総カロリー摂取20-50%においては相関性認めず、しかし総カロリー摂取 50-70%においては正の相関あり (1000人年あたり 3.14 v 2.75 , 平均ハザード比 1.14, 95% 信頼区間 1.03 to 1.28 (総カロリー比  60-70% v 50% ))
同様のパターンがsugarでも観られるが、デンプンや線維では認めず
一価不飽和脂肪酸高度摂取 ((1000人年あたり 2.94 v 3.50 , 平均ハザード比  0.58, 0.51 to 0.66 (総カロリー比 20-25% v  5%)) は死亡率低下と相関
多価飽和脂肪酸(1000人年あたり 2.66 v 3.04 , 0.78, 0.75 to 0.81 (総カロリー比 5-7% v 12% of energy)) と飽和脂肪酸摂取 (1000人年あたり  2.66 v 3.59 , 0.67, 0.62 to 0.73 (総カロリー比 5-10% v 20%))の低摂取は死亡率低下と相関する

現行食事摂取に基づき食事指導をいかにすべきかを食事におけるrisk matrixを開発すべき




序文:DeepL翻訳
ライフスタイルの重要かつ持続的な変化を達成するためには、明確で一貫性のある公衆衛生上のメッセージが必要です。  しかし、一般の人々には、食事に関する推奨事項が混乱し、矛盾したものとなっている。  これは、多量栄養素と健康結果との関連性は、消費量の範囲を超えて直線的であり、他の多量栄養素の摂取量や総エネルギー消費量のレベルに関係なく真であるという思い込みが原因の一つである。また、食事の推奨は、他の多量栄養素の影響を考慮することなく、単一の多量栄養素だけに焦点を当てていることが多い。

これまでの食事療法では、脂肪、飽和脂肪、炭水化物、糖質に焦点が当てられてきた。 
飽和脂肪の消費量を減らすようにとの歴史的なアドバイスは、プロスペクティブ研究のメタアナリシスを含む最近の研究によって挑戦されていたが、これによって英国栄養科学諮問委員会(SACN)と世界保健機関5は、無作為化比較試験とプロスペクティブコホート研究の両方からの証拠に基づいて、飽和脂肪の摂取は心血管死亡率とは関連していないと結論付けた。 しかし、同時にSACNは、飽和脂肪摂取と心血管系イベント(虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患を含む)との関連性について、無作為化比較試験と前向きコホート研究の間に矛盾があることも明らかにした。
ランダム化比較試験では、飽和脂肪の摂取量を減らすことで心血管イベントが減少することが明らかになったが、プロスペクティブ・コホート研究のメタアナリシスでは、関連性は確認されなかった。

最近では、アトキンスダイエットなどの低炭水化物ダイエットの推進に焦点が移っている。初期のエビデンスでは、このような食事が体重の減少に有効であることが示唆されていたが、最近のDIETFITS(Diet Intervention Examining The Factors Interacting with Treatment Success)試験とメタアナリシスでは、低脂肪食と比較して追加的な有益性は示されなかった。 

Prospective Urban Rural Epidemiology(PURE)研究では、高炭水化物低脂肪食を摂取している人々の間で死亡率が高いことが報告された。 そのモデルは、炭水化物を多価不飽和脂肪に置き換えることが死亡リスクの低下と関連している可能性があり、飽和脂肪に置き換えることが脳卒中のリスクの低下と関連している可能性があることを示唆している。
Dehghan M, Mente A, Zhang X, et al., Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet 2017;390:2050-62. doi:10.1016/S0140-6736(17)32252-3 

Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)研究とそれに伴うメタアナリシスでは、炭水化物を動物由来ではなく植物由来のタンパク質や脂肪で置き換えることが死亡率の低下と関連していることも示唆された。

Reiser S, Hallfrisch J, Michaelis OE 4th., Lazar FL, Martin RE, Prather ES. Isocaloric exchange of dietary starch and sucrose in humans. I. Effects on levels of fasting blood lipids. Am J Clin Nutr1979;32:1659-69. doi:10.1093/ajcn/32.8.1659. pmid:463803

 PUREとARICが実施した等カロリー置換解析では、多量栄養素の摂取量と健康状態の間に線形関係があることが前提で、多量栄養素の置換効果は現在の摂取量とは無関係であることを示唆している。

さらに、多くの先行研究と同様に、PUREとARICでは、死亡率や罹患率との関連性が異なる糖質、デンプン、繊維質ではなく、総炭水化物を分析している。  例えば、砂糖の消費量が多い(砂糖入り飲料)と糖尿病のリスクが高くなるのに対し、デンプンはそうではありません。

これらの限界に対処するために、我々は英国バイオバンクコホートのデータを用いて、多量栄養素とその成分と全原因死亡率および心血管疾患(CVD)との関連を調べ、非線形等相関置換分析を行い、条件付きアドバイスがどのように与えられるかを説明するために食事リスクマトリックスを作成した。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)

2020年3月19日木曜日

(中国)武漢肺炎:ACE阻害剤、ARBs、RAAS関連薬剤に関して何のエビデンス情報ないから余計な事するなよ!とのお達し

COVID-19ウィルスがACE2受容体関連すると聞くと・・・すぐ余計な事を述べたり、書いたり、吹聴する馬鹿がいる

ついでに水を15分に一回という神話を吹聴しているアホも・・・
https://www.mdlinx.com/internal-medicine/top-medical-news/article/2020/03/20/7625984/



故に、えらい学会から、お達し


HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19
https://professional.heart.org/professional/ScienceNews/UCM_505836_HFSAACCAHA-statement-addresses-concerns-re-using-RAAS-antagonists-in-COVID-19.jsp


Currently there are no experimental or clinical data demonstrating beneficial or adverse outcomes with background use of ACE inhibitors, ARBs or other RAAS antagonists in COVID-19 or among COVID-19 patients with a history of cardiovascular disease treated with such agents.:心血管疾患を有しACE阻害剤、ARBs、他RAAS拮抗剤の背景使用とに関わるなんの利益性・副事象アウトカムを示す実験的・臨床的データも無い
The HFSA, ACC, and AHA recommend continuation of RAAS antagonists for those patients who are currently prescribed such agents for indications for which these agents are known to be beneficial, such as heart failure, hypertension, or ischemic heart disease. : HFSA, ACC, AHAは心不全、高血圧、虚血性心疾患など既知のベネフィットを有する薬剤として適応のための現行処方されている患者ではRAAS薬剤の継続使用を推奨する
In the event patients with cardiovascular disease are diagnosed with COVID-19, individualized treatment decisions should be made according to each patient’s hemodynamic status and clinical presentation. Therefore, be advised not to add or remove any RAAS-related treatments, beyond actions based on standard clinical practice.:COVD-19診断された心血管疾患患者でさえ、血行動態や臨床的状態に応じて個別治療決定がなされるべきである。故に、標準的臨床に基づくアクションを超えて、RAAS-関連治療を付加・除去するべきなど助言すべきでない
<hr>

COMMENTARY

Antihypertensive Drugs During COVID-19: Still Up in the Air
Sandra Adamson Fryhofer, MD

DISCLOSURES April 10, 2020

新規コロナウイルスは、肺、腸、腎臓、血管の上皮細胞で発現するACE 2を介して標的細胞に結合する。

ACE阻害薬やARBの使用は、ACE 2の発現やアップレギュレーションを増加させる可能性がある。

Roth氏らは書簡の中で、ウイルスの付着・攻撃の仕方から、ACE阻害薬やARBの使用は理論的には重症化・致死的疾患のリスクを高める可能性があると提案している。その1日後に発表されたJournal of Hypertension誌に掲載された別の論文でも、同じ赤旗を掲げている。

米国心臓協会、米国心不全学会、米国心臓病学会の循環器専門医は共同声明の中で、COVID-19に感染したACE阻害薬やARBを服用している患者に対して、主治医から別段の助言がない限り、治療を継続するよう促した。欧州心臓病学会もこれに同意している。これらの薬剤を急に中止すると、心不全や制御不能な高血圧症を引き起こす可能性がある。

JAMAのライブストリームで、JAMAの編集者であるHoward Bauchner氏とのディスカッションの中で、Anthony Fauci医師は、これはさらなる調査が必要であるとアドバイスした。同博士はBloomberg Newsがまとめたイタリアのデータを参照し、死亡した人の99%が前歴のある病状を持っていたことを明らかにした。その基礎疾患が何であったかを調べたところ、75%以上の人が高血圧であった。

Fauci博士は、なぜ高血圧がコントロールされている人がCOVID-19で死ぬ可能性が高いのか疑問に思った。彼は、このことをより深く掘り下げ、それらの人々が服用していた薬を見つけることを促した。

2020年3月30日にオンラインで掲載されたNew England Journal of Medicineの特別レポート「Reninin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Inhibitors in Patients with Covid-19」では、Brigham and Women's Hospital、Harvard Medical School、および他の高評価を受けているいくつかの機関の循環器専門医が、そうでなければ安定している患者にはこれらの薬剤を継続することを勧めている。前臨床試験では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン阻害薬がACE2発現を増加させる可能性があることが示されているが、ヒトでのデータは不足している。現在、ARBであるロサルタンと遺伝子組換えヒトACE2をCOVID-19患者を対象とした臨床試験が進行中である。もっと多くのデータが出てくるはずだ。

今のところ、私は患者のために薬を変えていません。しかし、私たちは皆、このスレッドに注意深く従うべきである。

サンドラ アダムソン フライホーファー、MD、MACP、FRCP、アトランタとエモリー大学医学部での医学の非常勤准教授の内科のボード認定医師です。彼女は、予防接種の実践に関する諮問委員会 (ACIP) への連絡係であり、いくつかのワクチンのための ACIP 作業部会に参加しています。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。





COVID-19 and Renin Angiotensin Blockers: Current Evidence and Recommendations
Franz H. Messerli , George C.M. Siontis, and Emrush Rexhaj
Originally published 13 Apr 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047022Circulation. ;0:null
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047022


SARS-CoV-2感染者では、一般的にCVD、特に高血圧と糖尿病が流行しています。RASブロッカーはCVDおよび高血圧治療に広く使用されている。

 しかし、RAS遮断薬の作用を示唆する証拠には一貫性がない。
 しかし、SARS-CoV-2感染者に特化したデータは得られていない。

逆に、CVDと高血圧の患者はSARS-CoV-2-感染を起こしやすいようであるが、これは交絡因子によるものである可能性が高い。

 感染している患者では、臨床的に指示された通りにRAS遮断薬の投与を継続すべきである。

現在のところ、RAS遮断薬をリスクのある対象者に予防的に、あるいは感染した患者に治療的に使用することを推奨するには、十分な証拠がない。






ってことだが・・・

なにやらあやしい報告表題が・・

Chronic Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers Is High Among Intensive Care Unit Patients With Non–COVID-19 Sepsis but Carry a Moderately Increased Risk of Death
Jonas Sunden-Cullberg
Originally published10 Apr 2020
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15178Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.120.15178
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15178?af=R

有料アクセスするかどうか思案中








Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19
List of authors.
Muthiah Vaduganathan, et al.
DOI: 10.1056/NEJMsr2005760






RAASの組織特異的および循環中の成分は、調節ペプチドと調節ペプチドの複雑な交差ネットワークを構成している(図1)。
ACE2はアンジオテンシンIIをアンジオテンシン-(1-7)に分解する重要な調節酵素であり、それによって血管収縮、ナトリウム保持、線維化への影響を減衰させる。アンジオテンシンIIはACE2の主な基質であるが、この酵素はアンジオテンシンIをアンジオテンシン-(1-9)に切断し、他のペプチドの加水分解にも関与している。ヒトでの研究では、15の臓器から採取した組織サンプルでは、心臓や腎臓だけでなく、SARS-CoV-2の主要標的細胞(および優性傷害の部位)である肺胞上皮細胞を含む広範囲にACE2が発現していることが示されている。興味深いことに、可溶性ACE2の循環レベルは低く、肺におけるACE2の機能的役割は、正常な状態では比較的最小限であるように見えるが、特定の臨床状態ではアップレギュレーションされている可能性がある。


コビド-19とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の相互作用に関する重要なポイント
  • ACE2は、RAASの活性化に生理的に対抗する酵素であり、Covid-19 pandemicの原因ウイルスであるSARS-CoV-2の機能的受容体である。
  • 前臨床試験では、RAAS阻害剤がACE2発現を増加させる可能性が示唆されており、Covid-19患者における安全性に懸念が示されている。
  • これらの観察結果が容易にヒトに適用されるかどうかを決定するためのデータは不十分であり、Covid-19試験におけるRAAS阻害剤の効果を評価した研究はない。
  • ヒトACE2遺伝子組換え製剤やARBであるロサルタンを含むRAASモジュレーターの安全性と有効性を検証する臨床試験が進行中
  • 心不全患者や心筋梗塞経験者を含むハイリスク患者において、RAAS阻害薬を急激に中止すると、臨床的に不安定になり、健康に悪影響を及ぼす可能性がある。
  • さらなるデータが得られるまでは、RAAS阻害剤は、それ以外の安定した状態の患者で、Covid-19 のリスクがある、評価状態である、あるいは Covid-19を有しているを患者では、継続すべきであると考えている。

実験動物モデルでは、組織内の ACE2 レベルまたは活性に対する ACE 阻害薬の効果に関して、さまざまな知見が示されている。

 同様に、動物モデルでは、ARBのACE2への影響に関して一貫性のない知見が得られており、ARBが組織内のACE2のメッセンジャーRNA発現またはタンパク質レベルを増加させる可能性があることを示したものもあれば21,26-34、影響がないことを示したものもある。
利用可能な動物モデルとは対照的に、ヒトではRAAS阻害がACE2発現に及ぼす影響に関する研究はほとんどない。
 ある研究では、冠動脈疾患患者にACE阻害薬を静脈内投与してもアンジオテンシン-(1-7)産生に影響を与えなかったが、これはACE阻害薬がACE2誘導型アンジオテンシンII代謝に直接影響を与えるかどうかに疑問を投げかけている。
同様に、別の研究では、高血圧患者において、ACE阻害薬カプトプリルによる初期治療後、アンジオテンシン(1-7)レベルは影響を受けていないように思われたが、カプトプリルの単剤治療を6ヵ月間受けると、アンジオテンシン(1-7)レベルが上昇した36。

ACE阻害薬による以前の治療は、ある研究ではACE2の腸内メッセンジャーRNAレベルの上昇と関連していたが、この関連はARBsでは観察されなかった25;ACE2の肺特異的発現に対するRAAS阻害薬の効果についてはデータが不足している。

これらの一見相反するデータは、経路調節因子に対するRAASの応答の根底にある複雑さを示しており、前臨床モデルから得られた知見はヒトの生理学には容易には翻訳されないかもしれないという概念を補強している。
 このようなデータは、ACE2に対する効果がRAAS阻害薬間で一様であると仮定すべきではないことを示唆しており、また、特定の薬物クラス内の治療に対する反応であっても、ACE2に対する効果が一様であると仮定すべきではないことを示唆している41。
 血漿中の ACE2 レベルは、完全長膜結合型の活性を示す信頼できる指標ではないことに注意することが重要である。
  発現の程度に加えて、ACE2の生物学的関連性は組織や臨床状態によって異なる。
  残念ながら、実験動物モデルおよびヒトにおけるACE2の肺特異的発現に対するACE阻害剤、ARBおよびその他のRAAS阻害剤の影響を示すデータは不足している。
  
  さらに、RAAS阻害剤が標的組織床におけるACE2のレベルまたは活性(またはその両方)を修飾したとしても、それがSARS-CoV-2スパイク蛋白質の関与と侵入を促進するかどうかを示す臨床データは不足している。
  SARS-CoV-2とRAASネットワークとの間の特異的な相互作用をより明確にするためには、ヒトを対象とした更なるメカニズムの研究が必要である。







Angiotensin Converting Enzyme 2: A Double-Edged Sword
Kaiming Wang, Mahmoud Gheblawi, and Gavin Y. Oudit
Originally published 26 Mar  2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049Circulation. ;0:null

ACE2はユビキタスに発現しており、心血管系(CV)、腸、腎臓、肺で検出される最高レベルのレベルで発現している。
心血管系では、ACE2は心筋細胞、心外膜脂肪組織、心筋線維芽細胞、血管平滑筋、内皮細胞で発現しています1, 2ACE2は、それぞれアンジオテンシンII(Ang II)とアンジオテンシンI(Ang I)を生成するアンジオテンシン1-7(Ang 1-7)とアンジオテンシン1-9を含む様々なペプチドを加水分解する循環にさらされた触媒活性のあるエクトドメインを持つモノカルボキシペプチダーゼとして機能するtypeI膜貫通タンパク質です。

ACE2の可溶性フォームは、ADAM17で介するproteolytic cleavageを通過して膜から放出され、結果ACE2の組織RASに対するACE2 保護を失い、ACE2活性増加をもたらし、これはCV疾患の副次的マーカーとして知られている。



ACE2の発見は、RASの過剰活性化により病状に優勢な病因性のACE/Ang II/AT1受容体軸とのバランスをとるために、別の保護アーム、ACE2/Ang 1-7/Mas受容体軸を導入した)。

ACE による Ang I の切断は、ACE/Ang II/AT1 受容体軸の主要なエフェクターペプチドである Ang II を生成し、強力な血管収縮、炎症、細胞増殖、肥大、線維化、組織リモデリングを誘発します。ACE2 は Ang II を切断して心保護作用のある Ang 1-7 に変換し、Ang II シグナルの有害な作用に作用します。
したがって、ACE2は以下の2つの過程を経てRAS誘発性傷害から保護します。
 (1) Ang IおよびAng IIを分解して、有害なACE/Ang II/AT1受容体軸における基質の利用可能性を制限すること、および
  (2) 保護的なACE2/Ang 1-7/Mas受容体軸における基質の可用性を増加させるためにAng 1-7を生成する。
  
  ACE2ノックアウトマウスとACE2阻害薬を用いた機能喪失実験では、心筋梗塞、高血圧、Ang II誘発性心筋肥大、微小血管合併症、炎症、線維化、拡張・収縮機能障害、酸化ストレスに対する感受性の増加が明らかにされている。
  
  重要なことは、心不全や拡張型心筋症の患者から摘出したヒトの心臓に見られるように、ACE2の部分的な欠損は、心臓病への感受性を高めるのに十分であるということである。
  
  逆に、組換えACE2、ACE2の過剰発現、および補助的なAng1-7を用いた機能獲得実験では、高血圧、糖尿病、および駆出率が保存された心不全(HFpEF)を含む様々なCV疾患モデルにおいて、保護的な役割を示している。
   
   ACE阻害薬やARBなどのRASの薬理学的アンタゴニストは、病状に応じてACE2レベルを上昇させることでCVシステムを部分的に保護している。
   
   肺動脈性肺高血圧症や急性肺損傷患者を対象とした遺伝子組換えヒトACE2(rhACE2)の静脈内投与による臨床試験では、血漿中のAng II/Ang 1-7比が速やかに低下することが報告されており、ACE2の機能とその治療効果を反映していると考えられる。
   
   SARS-CoVおよびSARS-CoV-2のヒト細胞への結合および侵入は、ウイルススパイク糖タンパク質上のS1サブユニットの受容体結合ドメイン(RBD)とACE2のエクトドメインとの相互作用によって促進される。
   ACE2のエンドサイトーシスは、ウイルス粒子と一緒にエンドソームに入ると、表面ACE2の発現を低下させ、ACE2が介在する組織保護への最初の障害となる。
   特に懸念されるのは、最初のエンドサイトーシスイベントに続いてACE2発現のさらなるダウンレギュレーションを促進するために配置されている正のフィードバック経路であり、組織の損傷とSARS-CoV-2感染症からの組織RASのアンバランスを永続させる(図B)。
   
   ウイルスの侵入はまた、ACE2細胞質ドメインに依存するプロセスであるSARS-CoVによってアップレギュレートされるADAM17活性によって促進される。
   ADAM17プロテアーゼ活性のアップレギュレーションは、細胞表面からのACE2の損失を永続化させ、その結果、保護的なACE2/Ang 1-7/MAS受容体軸から疾患状態へのシフトとAng IIへの蓄積をもたらします。Ang IIはさらにADAM17活性をアップレギュレーターであるACE2をAT1受容体および下流のERK/p38 MAPキナーゼシグナル伝達経路を介して、SARS-CoV-2受容体結合の後遺症として排出するという特徴的な正のフィードバックループでアップレギュレーションする。
   
   さらに、ADAM17はまた、TNFα、IFN-γ、およびIL-4の膜結合前駆体の循環中への解放を仲介し、その代替的な名前である腫瘍壊死因子変換酵素(TACE)を生じさせた。
   
   これらのサイトカイン、すなわちIL-4およびIFN-γは、ACE2の細胞表面発現をダウンレギュレートし、ACE2のmRNAレベルを低下させ、SARS-CoV-2誘発の全身および組織の炎症からACE2を喪失させる別の経路を導く。
    肺損傷では、ACE2のダウンレギュレーションを介したRASの制御の低下は、AT1受容体遮断により減衰するAng IIの作用を介して、SARS-CoV感染症における血管透過性、肺水腫および損傷の重症度を増加させる。
    SARS に感染した患者の死後剖検例の心臓組織では、心筋線維が増加していることが明らかになった。





Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941


心筋障害は心バイオマーカーなど(hs-cTnや心電図、エコー所見など)により早期から認識されていた。hs-cTN 99パーセンタイル以上は、非生存 46% vs 生存 1%と極端な差がある。さらに、他のバイオマーカー(D-dimer、フェリチン、IL-6、LDH)の増加から、サイトカインストーム(でた!;訳者の独り言)や二次性heophagocytic lymphohistiocytosisが示唆される。


One potential mechanism is direct myocardial involvement mediated via ACE2. A murine model demonstrated pulmonary infection with SARS-CoV also precipitated an ACE2‐dependent myocardial infection.
Among humans, during the Toronto SARS outbreak,SARS-CoV viral RNA was detected in 35% of autopsied hearts. Other suggested mechanisms of COVID-19 related cardiac involvement include a cytokine storm, mediated by an imbalanced response among subtypes ofT helper cells, and hypoxia induced excessive intracellular calcium leading to cardiac myocyte apoptosis.
Role of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB)ACE2 is a homolog of ACE that converts angiotensin II to angiotensin 1-7 ,thereby diminishing vasoconstriction mediated by the renin angiotensin system.
The use of ACEi and ARB are common in cardiovascular disorders (HTN, coronary artery disease, congestive heart failure, and DM).
There are conflicting data from studies demonstrating whether these drugs increase or have minimal effect on ACE2 levels.
SARS-CoV-2 entry into cells is ACE2 dependent(Figure 4);however,ACE2 appears to be protective against acute lung injury.
 In a murine model, binding of the SARS-CoV spike protein to ACE2 caused ACE2 downregulation, leading to an increase in angiotensin II and ultimately increased pulmonary vascular permeability, inducing pulmonary edema, and reduced lung function.
However, treatment with recombinant ACE2 and losartan mitigated the degree of lung injury.On this basis losartan is being studied for potential mitigation of lung injury among both inpatients and outpatients withCOVID-19.
At this time nearly all major societies have recommended against adding or stopping ACEi, ARB,or other RAAS antagonists in this setting, unless done on clinical grounds independently of COVID-19, given the lack of evidence currently available on their potential benefit or harm.
;Google翻訳
潜在的なメカニズムの1つは、ACE2を介した直接的な心筋病変です。マウスモデルは、SARS-CoVによる肺感染もACE2依存性心筋感染を引き起こしたことを示しました。ヒトでは、トロントSARSの発生時に、SARS-CoVウイルスRNAが剖検心臓の35%で検出されました。COV-19に関連する他の心臓関与の示唆されるメカニズムには、Tヘルパー細胞のサブタイプ間の不均衡な応答によって媒介されるサイトカインストーム、および心筋細胞アポトーシスにつながる過剰な細胞内カルシウムが含まれます。 
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEi)およびアンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)の役割としてのACEiおよびARBの使用は、一般的な心血管障害(HTN、冠動脈疾患、うっ血性心不全、およびDM)です。これらの薬物がACE2レベルに増加するか、最小限の影響しか与えないことを実証する研究から矛盾するデータがあります。細胞へのSARS-CoV-2の侵入はACE2依存的である(図4);しかし、ACE2は急性肺損傷に対して保護的であると思われる。マウスモデルでは、SARS-CoVスパイクタンパク質のACE2causedACE2ダウンレギュレーションへの結合により、アンジオテンシンIIが増加し、最終的に肺血管透過性が増加し、肺水腫が誘発され、肺機能が低下します。ただし、組換えACE2とロサルタンによる治療は肺損傷の程度を軽減しました。これに基づいて、ロサルタンは、COVID-19の入院患者と外来患者の両方における肺損傷の潜在的な緩和について研究されています。現時点で、ほとんどすべての主要な社会は、潜在的な利益または害に関して現在利用可能な証拠が不足しているため、この設定でACEi、ARB、または他のRAAS拮抗薬を追加または停止することを推奨しています。





Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic
At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers
A.H. Jan Danser , et al.
published25 Mar  2020
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082Hypertension.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2の伝播の間に、まだ出現しているデータのいくつかの報告は、完全な分析を必要としており、特定のグループの患者がCOVID-19のリスクにあることを示している。これには、高血圧、心臓病、糖尿病、および明らかに高齢者の患者が含まれる。これらの患者の多くは、レニナンジオテンシン系ブロッカーで治療されている。ACE2(アンジオテンシン変換酵素2)タンパク質は、コロナウイルスの細胞内への侵入を促進する受容体であるため、レニン・アンジオテンシン系遮断薬による治療は、重症で致死的な重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2感染症を発症するリスクを高める可能性があるという考え方が普及してきた。本論文では、この概念について論じている。ACE2の全長型は膜結合型の酵素であるが、短鎖型(可溶性)は血中に非常に低いレベルで循環している。モノカルボキシペプチダーゼとして、ACE2はアンジオテンシンIとIIを含むいくつかの基質の分解に寄与する。ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤は、ACEとACE2は異なる酵素であるため、ACE2を阻害しないアンジオテンシンII型1受容体遮断薬は、実験動物においてACE2をアップレギュレートすることが示されているが、その証拠は常に一貫しておらず、多様なアンジオテンシンII型1受容体遮断薬や異なる器官の間で異なっている。さらに、ACE阻害薬またはアンジオテンシンII型1受容体拮抗薬の投与が、動物またはヒトのいずれにおいてもACE2発現を増加させることによってコロナウイルスの侵入を促進するという考えを支持するデータはない。実際、動物のデータは、ACE2発現の上昇が潜在的な肺および心血管系の保護効果をもたらすことを支持している。要約すると、現在利用可能なエビデンスに基づいて、レニン-アンジオテンシン系遮断薬による治療は、コロナウイルス感染の懸念から中止すべきではない。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)


最近のSARS-CoV-2の報告で高血圧がどのように分類されたかは明らかになっていない1)が、実際の血圧測定ではなく、高血圧治療薬の使用に基づいているのではないかと推測するしかない。高血圧患者が重篤で致死的なSARS-CoV-2感染症にかかりやすいかどうかを真に検討するためには、高血圧患者と高血圧でない患者のコホートにおけるSARS-CoV-2感染症の発生率を、同様の曝露歴を持つ前向きコホート研究が必要である。その代わりに報告されているのは、SARS-CoV-2患者の高血圧歴とそうでない患者の高血圧歴であり、何の調整も行われていない(例えば年齢)。因果関係としてのRAS遮断薬の使用は、ここで議論されているように、エビデンスに欠ける仮定である。したがって、高血症、心不全、またはその他の内科的適応でACE阻害薬やARBを服用している患者は、医師や医療提供者から特に勧められない限り、現在の治療レジメンを中止すべきではないことを強く推奨する。さらに注意すべき点がある。薬の変更によって起こりうる高血圧症の血圧コントロールの不安定化は、脳卒中や心筋梗塞を引き起こす可能性がありますが、これは明らかに仮定の話ではありません。降圧剤を単に中止することは強く推奨されず、世界中でRASブロッカーが広く使用されていることを考慮すると、選択肢に入れてはならない。特にアジア人は咳が出やすいようで、ARBの使用が望ましいかもしれません。




欧州からの・・・誤解招きそうな記載

Vulnerable groups: Data from Italy corroborate previously identified population groups at higher risk for having severe disease and death. These groups are elderly people above 70 years of age, and people with underlying conditions such as hypertension, diabetes, cardiovascular disease, chronic respiratory disease and cancer [8,18,20,56,57]. Men in these groups appear to be at a higher risk than females. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cardiovascular diseases, and hypertension have been identified as strong predictors for ICU admission [20].
Higher ACE2 (angiotensin converting enzyme II) gene expression may be linked to higher susceptibility to SARSCoV-2. It has been shown that ACE2 expression in lung tissues increases with age, tobacco use and with some types of antihypertensive treatment. These observations might explain the vulnerability of older people, tobacco users/smokers and those with hypertension; they also highlight the importance of identifying smokers as a potential vulnerable group for COVID-19 [54,58-60]. 
https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-seventh-update-Outbreak-of-coronavirus-disease-COVID-19.pdf

こういう書き方すれば・・・そりゃ誤解も・・・

欧州も一応
Based on initial reports from China, and subsequent evidence that arterial hypertension may be associated with increased risk of mortality in hospitalized COVID-19 infected subjects, hypotheses have been put forward to suggest a potential adverse effects of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-i) or Angiotensin Receptor Blockers (ARBs). It has been suggested, especially on social media sites, that these commonly used drugs may increase both the risk of infection and the severity of SARS-CoV2. The concern arises from the observation that, similar to the coronavirus causing SARS, the COVID-19 virus binds to a specific enzyme called ACE2 to infect cells, and ACE2 levels are increased following treatment with ACE-i and ARBs.
Because of the social media-related amplification(ネットによるゴミ情報増幅機能により), patients taking these drugs for their high blood pressure and their doctors have become increasingly concerned, and, in some cases, have stopped taking their ACE-I or ARB medications.
This speculation about the safety of ACE-i or ARB treatment in relation to COVID-19 does not have a sound scientific basis or evidence to support it. Indeed, there is evidence from studies in animals suggesting that these medications might be rather protective against serious lung complications in patients with COVID-19 infection, but to date there is no data in humans.
The Council on Hypertension of the European Society of Cardiology wish to highlight the lack of any evidence supporting harmful effect of ACE-I and ARB in the context of the pandemic COVID-19 outbreak.
https://theskepticalcardiologist.com/2020/03/14/coronavirus-and-ace-inhibitors-do-not-stop-taking-your-blood-pressure-medication/


<hr>


エナラプリルやラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE-1阻害薬)やカンデサルタンやバルサルタンなどのアンジオテンシン受容体拮抗薬(通称:アンジオテンシン受容体拮抗薬またはARB)は、COVID-19と呼ばれる感染症の原因であるコロナウイルスSARS-CoV-2(別名:2019-nCoV)の予防および治療に価値があるのではないかと示唆されてきた。

しかし、有効性を示す試験的なエビデンスはまだなく、このような介入の使用による弊害の可能性や、潜在的な利益と弊害のバランスが個人間でどのように異なるのかについては、ほとんど注目されていませんでした。

現在(2020年3月21日現在)、WHOのウェブサイトであるICTRP(International Clinical Trials Registry Platform)には、中国で提案されている、または進行中の3つの関連試験が掲載されています。1つ目は、「2019-nCoV感染症で苦しんだときのACEI治療の有無による高血圧患者の臨床的特徴の違い」と題して2月12日に登録され、募集中とされている。他の2つは募集していない。"Recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19」(2月21日に登録されたが、clinicaltrials.govには撤回されたと記載されている)と「Clinical study for the effects of ACEIs/ARBs on the infection of novel coronavirus pneumonia (CoVID-19)」(3月2日に登録された)である。


<img src="https://www.cebm.net/wp-content/uploads/2020/03/ACE-2.png">

Coronaviruses are single-stranded RNA viruses, about 120 nanometers in diameter. Their resemblance to the sun with a corona, as seen during an eclipse, is due to so-called spike glycoproteins, or peplomers, on the surface, which enable coronaviruses to enter host cells. SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2, which share about 80% structural identity, do this by harnessing the action of the angiotensin converting enzyme, ACE-2, which is expressed in the membranes of many cells in the body, including lung alveolar epithelial cells.
The spike glycoproteins have two subunits; one subunit, S1, binds to the receptors on the cell surface; the other subunit, S2, fuses with the cell membrane. 
A host transmembrane serine protease, TMPRSS2, promotes entry of SARS-Cov into cells by two separate mechanisms.:2つの独立したメカニズムで、細胞内へ侵入する
 After the S1 subunit of the spike binds to the ACE-2 enzyme on the cell membrane surface, TMPRSS2 activates the spike and cleaves ACE-2. :スパイクのS1サブユニットが細胞表面のACE-2酵素と結合した後、TMPRSS2がスパイクを活性化させ、ACE-2をぶった切る。
TMPRSS2 also acts on the S2 subunit of the spike glycoprotein, causing an irreversible conformational change, activating it, and facilitating fusion of the virus to the cell membrane. :TMPRSS2はまたスパイク糖鎖蛋白のS2サブユニットで作用し、不可逆的なcomformation変化をもたらし、活性化し、細胞表面へのウィルスのfusion促進する
フサン(serine protease inhibitor, camostat mesylat)は、TMPRSS2を阻害し、ウィルスの侵入を阻害する可能性がある


細胞膜におけるACE-2の活性を低下させることで、理論的にはSARS-CoV-2の細胞への侵入能力を低下させることが可能である。しかし、現在高血圧や心不全の治療に用いられているエナラプリルやラミプリルなどのACE-1阻害薬は、ACE-2を阻害しない。

ACE-1を阻害すると、循環アンジオテンシンIの濃度が上昇し、アンジオテンシンに変換される可能性がある。しかし、アンジオテンシン(1-9)からアンジオテンシン(1-7)への代謝は、ACE-1によって触媒され、ACE-1阻害剤の存在下では、どの程度までも進行しないであろう。

ACE-1の阻害によるアンジオテンシンIの増加量の存在は、ACE-2をアップレギュレーションする傾向があるかもしれない。実際、実験動物では、ACE-1阻害剤とARBの両方が心臓ACE-2の活性を増加させる。このようなアップレギュレーションが望ましいかどうかは明らかではない。 
アンジオテンシン(1-9)からの産生が減少しているにもかかわらず、ACE-2の作用下でアンジオテンシンIIからのアンジオテンシン(1-7)の産生が増加することは、COX-2合成の阻害によって部分的に媒介される抗炎症活性の増加、およびウイルスによって引き起こされる肺の損傷からのある程度の保護につながる可能性がある。しかし、アンジオテンシンII濃度はACE-1阻害薬によって低下するため、大きな効果は期待できない。いずれにしても、例えば、NSAIDやコルチコステロイドの投与による抗炎症活性の増加は、有益ではなく、ウイルス感染症では有害である可能性があり。 
実験動物において、ACE-2がイブプロフェンによってアップレギュレートされていることを一瞥しておく。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。



noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note