成人喘息コントロールでの好気的運動トレーニング効果

2013年の最後のメタ解析以降、成人の喘息に対する定期的な運動トレーニングの効果を調査したランダム化比較試験がいくつか実施されており、レビューの更新が必要ということで実施とのこと

成人喘息コントロールでの好気的運動トレーニング効果は明確なようである

肺機能：FEV1改善は、一つの研究にのみ引っ張られているようで・・・今ひとつ結論に同意しかねる

気道炎症には影響を与えず・・・

Effect of aerobic exercise training on asthma in adults: a systematic review and meta-analysis

Erik Soeren Halvard Hansen,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000146; 

DOI: 10.1183/13993003.00146-2020

目的 

成人喘息患者における有酸素運動トレーニングの喘息コントロール、肺機能、気道炎症に対する効果を評価する。

デザイン 

システマティックレビューおよびメタアナリシス。

方法 

8週間以上の有酸素運動トレーニングの喘息コントロール、肺機能、気道炎症に対する効果を調査した無作為化比較試験を対象とした。MEDLINE、Embase、CINAHL、PEDro、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を2019年4月3日までに検索した。バイアスのリスクは Cochrane Risk of Bias Tool を用いて評価した。

研究手法

比較の方法論的特徴から、11の研究はすべて参加者の無作為割り付けを含んでいることがわかった（図2）。5件（45％）の研究で適切な割り付けの隠蔽が報告されていた（17-21）。運動訓練介入から参加者の盲検化ができなかったため、適切な盲検化手続きを行った研究はなかった。6件（54％）の研究では、参加者減少バイアスのリスクは低いと考えられた(12-14,16,19,20)。

結果 

喘息の成人 543 例を対象とした 11 件の研究を組み入れた。参加者の平均（範囲）年齢は 36.5 歳（22～54 歳）、参加者の 74.8%は女性、平均（範囲）体格指数は 27.6（23.2～38.1）kg-m-2 であった。

介入期間の中央値（範囲）は12週間（8～12週間）で、ウォーキング、ジョギング、スピニング、トレッドミルランニング、その他の不特定の運動トレーニングプログラムが含まれていた。

運動訓練と対照介入の期間は中央値で12週間であった（範囲：8～12週間）。

介入には、指導付き（13-16,18-22）と指導なし（12)(17)の両方の運動訓練が含まれた。

トレーニング方法は、室内サイクリング（18）、トレッドミルランニング（13,15,21）、ウォーキング（17,22）、混合有酸素運動（16）、および特定されない有酸素運動（12,14,19）であった。

運動強度は、最大酸素消費量（VO2max）または最大心拍数（HRmax）の％として報告され、7つの研究では強度の中央値が70％（範囲：60～75％）であった。

1つの研究（18）では、10秒周期でのピークHRmaxが90％を超える高強度インターバルトレーニング（HIIT）が報告されており、2つの研究（12,20）では運動強度は報告されていなかった（表1）。 

運動トレーニングは喘息のコントロールを改善し、標準平均差（SMD）は-0.48（-0.81--0.16）であった。

 

含まれた研究のうち、7つの研究が喘息コントロールに関する定義済みアウトカムのいずれかを報告していた(13,14,17-21)。Asthma Control Questionnaire（ACQ）は5件の研究で報告され(17-21)、Asthma Related Health-Related Quality of Life（HRQoL）は2件の研究で報告された(13,14)。喘息のコントロールにおいて、運動訓練に有利な差が観察された（SMDの差：-0.48（95％CI：-0.81～-0.16）；P = 0.004；図3）。研究間の不均一性はかなりのものであった（I2 = 45％）。感度分析（固定効果）も同様の結果を示した（付録F）。 

 

 

肺機能はわずかに増加し、SMDは-0.36（-0.72-0.00）で運動訓練の方が有利であった。

 

含まれた研究のうち、10件が肺機能を報告した（12,14-22）。10件の研究はすべてFEV1をリットルまたは予測値の％で報告していた。Mendesら2011年(15)と2010年(14)の研究では、26人の参加者が重複しており、両研究ではグループ分けの指定がなかった。したがって、Mendes 2011では介入群と対照群の両方で参加者数を等しく減らすことで補正が行われた。その他のアウトカムについては、それ以上の補正は行われなかった。

運動訓練を支持する差（SMD：-0.36（95％CI：-0.72-0.00）；P=0.05）が観察され、かなりの不均一性I2=69％であった（図4）。固定効果分析（感度分析）でも同様の結果が得られた（付録G）。

 

 

運動訓練は気道炎症のマーカーには明らかな効果はなかった（SMD-0.03（-0.41-0.36））。

対象となった研究のうち、6件の研究が気道炎症の事前に定義されたサロゲートマーカーのいずれかを報告した(13,15,18-21)。6件の研究のうち、1件を除くすべての研究が呼気一酸化窒素（FeNO）を報告していた。FeNOを報告していない唯一の研究は、喀痰好酸球を報告していた(20)。気道炎症に関連するSMDには差はなく（SMD：-0.03（95％CI：-0.41～0.36）；P=0.89）、研究間でかなりの不均一性I2=56％であった（図5）。感度分析（固定効果）でも同様の結果が得られた（付録H）。 

結論 

喘息を有する成人において、有酸素運動トレーニングは喘息のコントロールと肺機能を改善する可能性があるが、気道炎症は改善しない。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

（スペイン）ANTESプログラム科学委員会:COPD診断治療変革の時（とのこと）

COPD診療の課題がいくつか明瞭になって良い論説になってると思う

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"COPDの診断と治療を先取りするために、スペインのいくつかのセンターは、ANTES（スペイン語で "Earlier"）と名付けられた研究イニシアチブに協力することに合意しました。以下では、ANTESの戦略的目標を達成するための具体的な研究プロジェクトを開発するための5つの初期の作業領域について説明します。他の研究センターとの共同研究も歓迎します。"とのこと

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Time for a change: anticipating the diagnosis and treatment of COPD

Alvar Agusti, et al. on behalf of the Scientific Committee of the ANTES programme

https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2002104

European Respiratory Journal 2020 56: 2002104; 

DOI: 10.1183/13993003.02104-2020

質良好な疫学研究でCOPDと一致する気流制限を持つ被験者の30%近くが喫煙したことがないことが示されている

1. Salvi SS, 
2. Barnes PJ

. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet 2009; 374: 733–743. doi:10.1016/S0140-6736(09)61303-9

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

しかし、COPDの自然史と治療管理に関する今日のエビデンスの大部分は、ほとんどが喫煙に関連したCOPDに焦点を当てており、基本的に喫煙したことのない人のCOPDは無視されている。リスク因子や臨床症状が類似しているにもかかわらず、スピロメトリーが正常な被験者がいる。肺の発育障害もCOPDの発症に重要な役割を果たしている。診断されてない感じのアウトカムは不良で、COPD診断治療へ導く事で疾患burdenを減少することは個別的・集団的にもそのリスクを低下させることになるのかもしれない。

<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2002104/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

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<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2002104/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

オーストリアのLEADコホートにおける低肺機能（1秒間の強制呼気量（FEV1）が正常下限値（LLN）未満）の有病率と、多変量回帰分析によって同定された有意な関連因子のheatmap

オッズ比(青：最小OR（オッズ比)、赤:最大OR、白のセルは有意相関清雅な胃ことを示唆、NA:not available)

1) Improve COPD underdiagnosis

未診断率75％と推定、スパイロメトリー実施率が低い問題、新しい戦略(e.g. マイクロ・スパイロメトリ、ピークフローモニターの組み合わせ、スマートフォンマイクによる呼気音分析による肺機能推定、CTスキャンの利用、肺機能センターシステムなど）

2) Act earlier

「早期」COPDの概念：COPDは、タバコの煙やその他の汚染物質にさらされた50歳未満の被験者における慢性的な気流制限として、やや恣意的に定義されてきたが、はるかに若いヒトでは検出可能な構造的および機能的異常がある。若年層の患者やリスクのある対象者を探す努力をすべきである。学校、大学、および運転免許試験中に肺機能を検査する取り組みをANTESで実施中

3) Early therapeutic optimisation

軽度の気管支拡張薬の二重併用療法を軽度の気流制限を持つ患者に最初に使用することで、肺機能の悪化率が低下するというエビデンス。

1. Maltais F, 
2. Bjermer L, 
3. Kerwin EM, et al.

 Efficacy of umeclidinium/vilanterol versus umeclidinium and salmeterol monotherapies in symptomatic patients with COPD not receiving inhaled corticosteroids: the EMAX randomised trial. Respir Res 2019; 20: 238. doi:10.1186/s12931-019-1193-9

RETHINC試験（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02867761）でさらに検討されており、気流制限のない症状のある喫煙者（FEV1/FVC ＞0.70）を対象に、dual気管支拡張とプラセボを比較中

 

早期治療の最適化戦略に伴う潜在的なリスクとベネフィットを明らかにするためには、この分野での他の実用的な実地試験が必要となる

4) Exacerbation zero

効果的な予防治療を開始するために、患者が2回以上の増悪を経験するまで待たなければならないのかという疑問(患者が苦しむまで治療を待つとも言える)ので、ANTESでは、もっと野心的に「増悪ゼロ」を目指す必要があると主張。従来の禁煙・身体活動促進・適切な食事・ワクチン接種と、薬理学的貢献の可能性としてICS投与があるが、将来リスク予測のためのスコアの準備不足と診断マーカー不足。バイオマーカーに基づくCOPD増悪定義再構築の試み

5) Improve survival

禁煙・ワクチン接種・定期的運動・適切な食事プログラムと共に低酸素血症への酸素投与、volume reduction surgery。心血管系リスク評価をすること。dual気管支拡張剤使用による心血管疾患併存患者への早期有効性評価が待たれる。長時間作用気管支拡張剤とICS併用による死亡リスク減少効果の可能性(UPLIFT、IMPACT、ETHOS研究など）

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最近、非喫煙者COPDに関して

• Marfan syndromeやEhlers-Danlos syndromeなどの結合織疾患との関連
• early-onset COPD：リスク要素として女性、母系COPD、アフリカ系アメリカ人（COPDGene study)

などが話題に上ることがある

糖尿病：Covid-19死亡率合併症悪化要素としてのRAS調整障害の包括的論説

研究者らは、コロナウイルス病2019(COVID-19)に罹患した糖尿病患者の罹患率および死亡率の増加が、レニン-アンジオテンシン系(RAS)の制御異常によるものであるかどうかを調べた。彼らの先行研究では、アンジオテンシン-I変換酵素2(ACE2)の損失は、RASの欠失腕であるACE/アンジオテンシン-III(Ang-II)/アンジオテンシン1型受容体(AT1R)軸を促進し、糖尿病におけるその有害な効果を解き放っていることが確認された。

最近の報告では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が宿主に侵入すると、そのスパイク糖タンパク質サブユニットS1を介して鼻、肺、腸の上皮細胞のACE2の細胞外ドメインに結合する。この過程で、ACE2の減少は、Ang-II依存性経路を促進し、肺だけでなく骨髄や消化管の病理を部分的に促進することで、COVID-19糖尿病患者の臨床症状の悪化につながるのではないかとの仮説を立てた。

全身性RASと同様に、腸管上皮内の局所RASと肺内のRASの病態生理学的応答は異なるメカニズムを持っているが、糖尿病による骨髄機能障害は肺と腸の両方に影響を与えていた。これらの知見に基づき、SARS-CoV-2に感染した糖尿病患者の臨床転帰を最適化するためには、全身および組織のRASを慎重に標的化することが示唆された。

糖尿病患者に於ける調整障害状態のRASによるCovid-19での病態に関して包括的論説

ACE2の欠如は、糖尿病における決定的影響をもたらす ACE/angiotensin-II (Ang-II)/angiotensin type 1 receptor (AT1R) axisを促進し、RAS欠損armをもたらす

SARS-CoV-2 Infections and ACE2: Clinical Outcomes Linked With Increased Morbidity and Mortality in Individuals With Diabetes

Alexander G. Obukhov, et al.

Diabetes 2020 Jul; dbi200019.

https://doi.org/10.2337/dbi20-0019

https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2020/07/20/dbi20-0019

COVID-19を有する糖尿病患者の肺および腸管上皮におけるRASの調節障害。RASの多能性調節因子であるACE2は、SARS-CoV-2の受容体としてハイジャックされ、ウイルス感染を促進する。　ACE2の損失は、タンパク質分解処理、オートファジー、およびADAM17媒介のシェディング（示されていない）を介して間接的に一部だけでなく、COVID-19を持つ糖尿病患者の肺だけでなく、腸疾患を駆動します。　SARS-CoV-2 S1のACE2への結合は、ACE2:B AT1複合体（腸）またはACE2（腸外）の内部化を開始する。したがって、腸管ACE2-B0AT1をダウンレギュレーションすることにより、SARS-CoV-2は、血漿中の細菌性リポ多糖類および/またはペプチドグリカンの上昇を伴う  leaky gut syndromeを促進し、全身の炎症を促進すると考えられる。　肺では、ウイルスの内部化もまた、肺の病理をもたらす ACE2 の減少を促進する。RAS軸の慎重な標的化は、SARS-CoV-2に感染した糖尿病患者の臨床転帰を最適化する可能性が高い。

<hr>

正直、よくわからんが、腸管もターゲットになっているようだ

厚労省はアルコール濃度を「○○％」と表現せず「容積％」と統一すべき

エタノール濃度表現の種類

• 容積％　v/v％
• 重量％　w/w％
• 重量/容積％　w/v% 

以下の通達を参考にすると

• 消防法：重量％
• 酒税法：容積％
• 新型コロナ：容積％

と推定（詳しい方は訂正を）

消防法上のアルコール類は、重さで考えたときの濃度（重量％。wt％）が 60％以上のものが該当し、酒造等において一般的に使用される、体積で考えたときの濃度（容量％。vol％）とは異なるため注意が必要です。体積で考えたときの濃度においては、概ね 67 容量％（vol％）以上が消防法上のアルコール類に該当します　（略）

新型コロナウイルスに対し、60vol％台のエタノールによる消毒でも一定の有効性があると考えられるとの報告等があることを踏まえ、当該事務連絡を改定し

https://www.fdma.go.jp/laws/tutatsu/items/200423_kiho_jimu2.pdf

エタノール水溶液の容量％と比重及び重量％等との関係

http://www.alcohol.jp/expert/expert_table/09%20youryou%20jyuuryou.pdf

比重；密度÷0.99910

アルコール重量％；アルコール容量％×0.79422÷比重

水分(vol％)；(100-アルコール重量％)×比重

100ml中のエタノール(g)量

アルコール容量％×0.79422

エタノール水溶液の濃度と密度との対照表（旧表）

（標準温度15 ℃におけるアルコール表）

https://unit.aist.go.jp/nmij/library/alcohol/alchol120530.pdf

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以上は日本での都合だが、CDC、特にCovid-19関連では

Hand Hygiene Recommendations

Guidance for Healthcare Providers about Hand Hygiene and COVID-19

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/hand-hygiene.html

The USP hand sanitizer toolkitexternal icon formulas have final concentrations of 80% ethanol or 75% isopropyl alcohol concentrations. A final concentration of 80% ethanol or 75% isopropyl alcohol recommended in the USP hand sanitizer toolkit are aligned with World Health Organization (WHO) formulationspdf iconexternal icon.

These formulations have been defined at a single concentration value that falls within the range recommended by CDC.

WHO formulations have been manufactured in countries that do not have access to commercially available ABHR, evaluated internationally, and are recommended by WHO for use in response to an emerging viral pathogen, including viruses that are genetically related to, and with similar physical properties as, the SARS-CoV-2.

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日本では・・・安易に“濃度○○％”と表示しているため混乱を生じる

必ず容積％などと表示すべき

新型コロナウイルスの消毒・除菌方法について（厚生労働省・経済産業省・消費者庁特設ページ）

2. 手や指などのウイルス対策

①手洗い

手や指についたウイルスの対策は、洗い流すことが最も重要です。手や指に付着しているウイルスの数は、流水による15秒の手洗いだけで１/100に、石けんやハンドソープで10秒もみ洗いし、流水で15秒すすぐと1万分の１に減らせます。

手洗いの後、さらに消毒液を使用する必要はありません。

参考：新型コロナウイルス対策ポスター「新型コロナウイルス対策　身のまわりを清潔にしましょう。」

 

②アルコール（濃度70%以上95%以下のエタノール）

手洗いがすぐにできない状況では、アルコール消毒液も有効です。

アルコールは、ウイルスの「膜」を壊すことで無毒化するものです。

＜使用方法＞濃度70％以上95%以下（※）のエタノールを用いて、よくすりこみます。

(※) 60％台のエタノールによる消毒でも一定の有効性があると考えられる報告があり、70％以上のエタノールが入手困難な場合には、60％台のエタノールを使用した消毒も差し支えありません

＜注意事項＞※アルコールに過敏な方は使用を控えてください。

※引火性があります。空間噴霧は絶対にやめてください。

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/syoudoku_00001.html

新型コロナウイルス感染症対応に伴う高濃度エタノール製品の使用について（情報提供）

https://www.fdma.go.jp/laws/tutatsu/items/200423_kiho_jimu2.pdf

Covid-19:覚醒時うつ伏せ治療有効な可能性

 

Covid-19:非人工呼吸下伏臥位に関する議論

https://kaigyoi.blogspot.com/2020/06/covid-19_17.html

さらに、awake prone positioning therapyの報告

Awake prone positioning for non-intubated oxygen dependent COVID-19 pneumonia patients

Ziqin Ng, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2001198; 

DOI: 10.1183/13993003.01198-2020

酸素補給を必要とするCOVID-19肺炎患者10例

プロトコルは一般病棟で開始された。患者は、起床時間中に3時間間隔で1日5回のセッションを1セッション1時間ずつ行うことが要求された。臥位のバリエーションを説明するために、患者情報シートが提供された。腕は横向きにするか、肩を90度以下に下げて肘を曲げた状態（「スーパーマン」の姿勢）にすることができた。患者の顔はどちらかの側に置くことができ、患者は快適になるように体勢を調整することができた。血行動態と酸素飽和度は、各セッションの開始から0分、30分、60分後にチャート化された。

このプロトコールは、COVID-19肺炎患者を担当するすべての主治医に配布された。禁忌症のない患者はすべてこのプロトコールを開始した。禁忌には、眠気や非協力的な患者、眼科（緑内障など）、子宮頸部（脊椎症など）、腹部疾患（妊娠を含む）のある患者が含まれた。血行動態が不安定な患者や、50％以上の酸素を必要とする患者は、代わりにICUチームに紹介された。このプロトコールは、患者が少なくとも24時間室内空気に移行した後に中止することが示唆された。

臥位位プロトコルの開始または中止の決定は、主治医によって決定された。研究チームは、募集されたすべての患者の患者ケアの決定には関与していない。

患者の平均年齢は60歳で、プロトコールは発症から中央値で11日目に開始された（図）。患者は累積中央値で21時間のプロトコールを受け、9人の患者は中央値で8日間の酸素離脱に成功した。10人の患者はすべて、説明した通りのプロトコールに耐えることができ、快適さのための調整を行うことができた。

<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2001198/F1.large.jpg">

3人の患者が酸素要求量の増加によりICUに搬送されたが、1人の患者は気管挿管され、その後重度のARDSにより死亡した。残りの2人の患者については、ICUでの臥位プロトコルが継続され、挿管の必要はなかった。1人の患者は大流量経鼻カニューレ酸素療法による暫定的なサポートを必要としたが、2人の患者は酸素離脱に成功した。

8人の患者がロピナビル/リトナビルなどのCOVID-19特異的治療を開始した。いずれの患者も静脈血栓症予防のための抗凝固療法を開始していなかった。また，静脈血栓症を発症した患者はいなかった。新たに心房細動と診断された患者は1例であった。

非挿管患者における早期の腹臥位について有望なデータを示している。

COVID-19肺炎と診断された最初の100人の患者について、当

センターのデータと比較したところ、補助酸素を必要とした20人中12人（60％）の患者が最終的に挿管されたが、今回の（うつぶせの）シリーズでは、気管挿管を必要とした患者は10人中1人のみであった。

また、ほとんどの患者で症状の改善が報告されたが、一部の患者では筋骨格系の不快感、吐き気、嘔吐などの軽度の副作用がみられた。仰臥位に耐えられない患者に対しては、COVID-19肺炎の両側性を考慮して、左右それぞれ30分間の仰臥位を推奨した。腹臥位のタイミングは、胃腸の副作用を最小限に抑えるために、少なくとも食後1時間後に計画した。

このシリーズでは、患者の大部分が一般病棟であり、頻繁に動脈血ガスを測定するための動脈内ラインを持っていなかったため、FIO2に対する動脈酸素分圧の比率をモニターしていない。また、他のCOVID-19特異的な治療法が病状の経過を変化させた可能性があることも認識している。

協力的な患者に低リスクでロジスティックに実施しやすい介入であることから、この治療法はICUの負担を軽減する可能性が高い。さらに、他のCOVID-19特異的治療法が利用できない場合や、患者の既往症（例：肝機能障害、血小板減少症）によって除外されている場合には、特に有用である。また、我々のシリーズでは有害事象の増加は見られなかった。

ARDS人工呼吸 や脊椎手術の長期化 に見られるような合併症のリスクも、患者は意識があり、快適さのために体位を変化させることができるため、より低いものであった。

Covid-19退院時肺機能：肺拡散能低下

Covid-19に関して連休中テレビをぼーとみていると、「新型コロナウィルスによる間質性病変は元に戻らない間質性変化もたらす」と断言している感染症専門の教授様が宣った。

長期的経過に関してそれほど明確な記述があったのか寡聞にして知らないのだが・・・この教授様もやはり“サイトカインストーム”教(https://kaigyoi.blogspot.com/2020/07/covid-19.html)信者らしく多用していた

以下、Covid-19退院時肺拡散能低下の報告

気道系評価のスパイロメトリの各指標の変化はやはり乏しく、lung volume検査、拡散能指標の異常が特徴的なようで、特に、拡散能の指標悪化が目立つ

・・・となると、Covid-19による間質性変化と評価しがちだが・・・異論が寄せられている

Mo X, Jian W, Su Z, et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J 2020; 55: 2001217. doi:10.1183/13993003.01217-2020Abstract/FREE

https://erj.ersjournals.com/content/55/6/2001217

研究では、COVID-19で退院した生存者において、肺機能の最も一般的な異常は拡散能の障害であり、次いで制限的人工呼吸障害があり、これらはいずれも疾患の重症度と関連していることが明らかになった。肺機能検査（スピロメトリーだけでなく、拡散能検査も）は、特に重症例で回復した特定の生存者に対しては、日常的な臨床フォローアップで考慮すべきである。その後の肺リハビリテーションはオプションとして検討されるべきであろう

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Abnormal carbon monoxide diffusion capacity in COVID-19 patients at time of hospital discharge

Samir Nusair

European Respiratory Journal 2020 56: 2001832; 

DOI: 10.1183/13993003.01832-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2001832

重症の肺炎患者では平均DLCO/VAが予測値の82％であったのに対し、軽症または肺炎と分類された群では平均値が90％を超えていた。注目すべきは、これらの平均値はいずれも比較的高い標準偏差値（例えば、重症肺炎では13.9％）を示しており、重症肺炎後のグループではDLCO/VAが予測値の90％を超える患者がいたことを意味している。

一酸化炭素を用いることにより、DLCOは、肺胞・毛細血管バリアを通したガス拡散能を意味するが、実際には、肺胞の一酸化炭素取り込み効率（DLCO/VA）を表す速度定数に肺胞容積（VA）を掛け合わせた数学的な積である。故に、DLCO/VA正常でも、肺胞容積が小さければDLCOは低下する時に、肺胞を有する細葉や血管が傷害されていることを意味する。

DLCO低下を伴うDLCO/VA低下は間質性異常と血管周囲の異常を意味する

退院時に肺胞容積が減少したという所見は、重症後の胸壁と呼吸筋の力学的特性の一過性の変化によって説明できるかもしれないし、COVID-19後の長期的な肺実質機能障害の可能性についての懸念にも対応できるかもしれない。

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ランダム化トライアル：骨粗鬆症及び椎体骨骨折後高齢女性：運動訓練後3ヶ月後も効果維持

骨粗鬆症及び椎体骨骨折後高齢女性へのレジスタンス及びバランス運動の身体フィットネスの3ヶ月後も効果維持されるということが示された

序文から

椎体骨骨折の臨床的見逃し・過小評価とその後の運動の重要性（予防的・再発予防意義）にかかわらず、安全性過剰重視や社会資源不足などで、なかなか導入されていない（リハビリテーションのはずなのに疼痛緩和しかされてない事例など）

一方、椎体骨折者に対する運動の効果に関する最近更新されたシステマティックレビューでは、運動が身体能力を向上させるという中程度の質の高いエビデンスがあると結論づけられている。しかし、介入を中止した後も運動の効果が持続するかどうかを評価した研究は少なく、運動中止後の追跡調査を行った研究は限られているが、その結果は有望であった。これらの個別研究（追跡期間は12週間から12ヵ月）では、運動の持続的な効果がQoL、最大歩行速度、可動性、HRQoL 、機能的な下肢筋力 、および転倒恐怖 について報告されている。運動へのアドヒアランスを維持することは、スタッフのサポートや助けがなければ困難である 。加齢による体力の自然な衰えは、運動介入を維持しなければ、運動介入から得られる利益を打ち消す可能性がある。高齢者では、介入後に得られた筋力は、一定期間の運動休止後に失われたり、低下したりすることが多い。同様に、高齢者におけるバランスの改善もまた、デトレイン後に失われる可能性がある。運動介入に参加することで、参加者の中には、効果を維持したり、継続的な改善を見たりするために、試験外でも運動を維持するように動機づけられる人がいる可能性がある。

動機づけ改善効果などもあり、detrain後も継続するらしい

Physical fitness in older women with osteoporosis and vertebral fracture after a resistance and balance exercise programme: 3-month post-intervention follow-up of a randomised controlled trial

Brita Stanghelle, et al.

BMC Musculoskeletal Disorders volume 21, Article number: 471 (2020)

https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12891-020-03495-9

背景

椎体骨折者には運動が推奨されているが、この集団にとって重要な転帰に対する運動の効果を調査した研究はほとんどない。運動の介入後の効果についての研究はさらに少ない。本研究の目的は、3ヵ月間の運動介入を中止した後の習慣的な歩行速度とその他の健康関連アウトカムを評価することである。

方法

この追跡調査は、無作為化比較試験の実施3ヵ月後に実施された。骨粗鬆症と椎体骨折と診断された65歳以上のノルウェーの地域居住女性149人が、運動群と対照群のいずれかに無作為に割り付けられた。主要アウトカムは3ヵ月後の習慣的歩行速度であった。副次的転帰は、健康に関連したQOL（生活の質）と転倒の恐怖を測定するための、フォー・スクエア・ステップ・テスト（FSST）、機能的リーチ、握力、シニア・フィットネス・テストを含む、その他の体力測定であった。ここでは、6ヵ月（介入後3ヵ月）におけるすべてのアウトカムの二次データ分析を報告する。データはintention-to-treatの原則に従って分析され、線形混合回帰モデルが採用された。

結果

主要アウトカムである習慣的歩行速度については、介入後3ヵ月間の追跡調査では群間に統計的に有意な差は認められなかった（0.03m/s、95％CI - 0.02～0.08、p = 0.271）。  

 

physical fitnessのセカンダリ・アウトカムとしては、介入群統計学的有意改善は

• FSSTを用いたバランス能力評価 (− 0.68 s, 95%CI − 1.24 to − 0.11, p = 0.019)
• arm curl (1.3, 95%CI 0.25 to 2.29, p = 0.015)
• 30秒座位起立時間による下肢筋力評価 (1.56, 95%CI 0.68 to 2.44, p = 0.001)
• 2.45-ｍ up and go試験を用いた移動能力 (− 0.38 s, 95%CI − 0.74 to − 0.02, p = 0.039)

介入群に有利な転落恐怖に関しては、群間で統計学的に有意な差があった (− 1.7, 95%CI − 2.97 to − 0.38, p = 0.011).  

 

 

健康関連のQOLに関しては群間の差は観察されなかった。

結論

多コンポーネント運動プログラムによるアウトカム（筋力増強、バランス、移動能力）は、転倒不安への効果同様改善効果をみとめた

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“ロコモ”なんて大風呂敷を広げるより、まずは、骨粗鬆症・椎体骨折に関わる個別化リハビリテーションをまともにやれば良いのに・・・（独り言）

高コレステロール血症：スタチン投与による認知症リスク低下効果

スタチンと認知症への防御的作用は、“コレステロール仮説、isoprenoid protein合成抑制作用、コレステロールtransport chain APoEのアミロイド沈着・老人斑”など考察されているが、現実的にスタチン使用による認知症リスク低下示された報告少ないように思える

韓国からの報告は前向き研究ではないが、目立つため記録

【序文から】

認知症の原因としてはアルツハイマー病が最も多く、全体の3分の2を占めるが、血管性認知症は認知症の20％以上を占めている[3]。高血圧と高コレステロール血症は血管の危険因子として認知症のリスクを高める [4, 5]。さらに、コレステロールは海馬に沈着し、アミロイド前駆体蛋白の生成過程と関連して、ニューロンの変性を引き起こし、認知症と関連しています[4, 6]。 スタチンは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害剤としても知られており、一般的に脂質異常症の治療のための第一選択薬であり、アテローム性動脈硬化性疾患の一次および二次予防に使用されています[7]。脂質異常症の治療に加えて、スタチンは認知症の予防にも有効であると考えられている。スタチンは脳内のコレステロール代謝を調節することで認知症の発症率を低下させると考えられている[6, 8]。以前のメタアナリシス[6, 9-14]では、スタチンの使用は認知症リスクの低下と関連していることが示唆されていた。Zhangらが31の研究に基づいて行った最近のメタアナリシスでは、スタチンは認知症リスクを約15％減少させると結論づけている[6]。しかし、これまでの研究[15]では、スタチンの使用と認知症の関連性には人種差があるかもしれないと報告されている。ここでは、韓国国民健康保険サービス-国民健康スクリーニングコホート（NHIS-HEALS）のデータを用いて、高コレステロール血症患者のスタチン曝露と認知症発症率の関連性を、潜在的な交絡因子を調整した上で評価した。

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Statin exposure and the risk of dementia in individuals with hypercholesterolaemia

J.‐W. Lee  , et al.

JIM First published: 24 June 2020 

https://doi.org/10.1111/joim.13134

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/joim.13134

目的

本研究は、2002年から2015年までのNHIS-HEALSデータベースのデータを用いて、高コレステロール血症患者におけるスタチン曝露と認知症リスクとの関連を検討することを目的とした。

方法

被験者を薬剤保有率によりスタチン曝露群とスタチン非曝露群に分類した。認知症とは、F00～F03、G30、G31.1、G31.9、G31.82などの一次診断用の認知症コードを有する者と定義した。交絡因子を段階的に調整した後、Cox比例ハザード回帰モデルを採用し、スタチン投与と認知症リスクとのプロスペクティブな関連を検討した。

結果

追跡期間中（追跡期間中央値11.7年）に711例の認知症が発生し、総人口の11.5％を占めた（スタチン曝露群8.2％、スタチン非曝露群12.9％）。スタチン非曝露群と比較して、スタチン曝露群の認知症全般の完全調整済みハザード比（HR）（95％信頼区間[CI]）は、男女でそれぞれ0.63（0.43～0.91）、0.62（0.50～0.78）であった。スタチン非曝露群と比較して、スタチン曝露群のアルツハイマー病と関連認知症、血管性認知症、その他の認知症のHR（95％CI）は0.54（0.32～0.91）であった。 男性ではそれぞれ0.54（0.32-0.91）、2.45（0.69-8.68）、0.59（0.32-1.07）、女性ではそれぞれ0.53（0.38-0.73）、1.29（0.42-3.96）、0.70（0.51-0.96）であった。

結論

スタチンに曝露された高コレステロール血症者は、スタチンに曝露されなかった被験者と比較して、男女ともに認知症全般とアルツハイマー病および関連する認知症のリスクが低く、女性では他のタイプの認知症のリスクが低かった。

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ストレス関連障害と神経変性疾患の関連性、特に血管性神経変性疾患との関連明確

ストレス関連疾患や神経変性疾患の定義

We defined stress-related disorders as any first outpatient or inpatient hospital visit with the main diagnosis of a stress-related disorder with the Swedish revisions of the International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9), codes 308 and 309, or Tenth Revision (ICD-10), code F43, as recorded in the NPR (eTable 1 in the Supplement)

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慢性的なストレスやストレス反応の調節障害は、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの神経変性疾患の発症に影響を及ぼすことが動物実験で示唆されています。ストレスの多いライフイベントと筋萎縮性側索硬化症（ALS）との間の潜在的な関連性は、2件の先行研究では支持されていないが、この関連性は今日まで十分に調査されていない。

ストレス関連障害は、症状だけでなく、少なくとも1つの原因となるストレッサーの存在によっても定義される。ストレスの多い人生の出来事とそれに関連する心理的苦痛は、適応障害の診断につながるかもしれませんが、一方で、脅迫的な外傷的出来事は、即時かつ一過性の急性ストレス反応や慢性的な心的外傷後ストレス障害（PTSD）につながるかもしれません。家族性因子を限定的にコントロールした最近の研究でも、すべてのストレス関連障害と認知症との関連を支持する証拠が示されている 。心的外傷後ストレス障害と適応障害はPDリスクの増加と関連していることが示されているが、ストレス関連障害はALSリスクとは関連していないことが示されている。

適応障害や急性ストレス反応はPTSDに比べて発症頻度が高いため、神経変性疾患との関連性を評価することが重要である。さらに、認知症のサブタイプや他の神経変性疾患と病因の異なる神経変性疾患との関連を検討した研究は少ない。PTSDに関する先行研究の多くは、一般集団とは大きく異なる戦争や戦闘に関連したトラウマを持つ男性を対象としたものであることから、一般集団を対象とした研究は特に有用である。そこで、本研究の目的は、様々なストレス関連障害（PTSD、急性ストレス反応、適応障害、その他のストレス反応）とその後の神経変性疾患（認知症、パーキンソン病、ALSを含む）のリスクとの関連を、全国の人口マッチおよび兄弟マッチのコホートデザインを用いて検討することであった。ストレス関連障害と心血管疾患および脳血管障害との関連が知られていることから、我々はさらに、原発性神経変性疾患と原発性血管障害を伴う神経変性疾患との間で関連が異なるかどうかを検証することを目的とした。

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Association of Stress-Related Disorders With Subsequent Neurodegenerative Diseases
Huan Song, et al.
JAMA Neurol. 2020;77(6):700-709. doi:10.1001/jamaneurol.2020.0117
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2762514

重要性

心的外傷後ストレス障害（PTSD）は認知症リスクの増加と関連している。しかし、その他のストレス関連障害や神経変性疾患との関連については、あまり知られていない。

目的

ストレス関連障害と神経変性疾患のリスクとの関連を検討する。

デザイン、設定、および参加者

この研究は、スウェーデンの国民健康登録簿（Swedish National Patient Register）を含む全国の健康登録簿のデータを用いて、スウェーデンで実施された人口マッチおよび兄弟姉妹コホート研究である。1987年1月1日から2008年12月31日までの間にストレス関連障害の最初の診断を受けた個人を同定した。神経変性疾患の既往歴がある人、情報が矛盾しているか欠落している人、家族関係のデータがない人、または研究終了時の年齢が40歳以下の人は除外した。ストレス関連障害を有する個人は、マッチドコホートデザインで一般集団と比較され、兄弟コホートでは兄弟姉妹と比較された。フォローアップは、40歳またはストレス関連障害の診断から5年後、神経変性疾患の最初の診断、死亡、移住、またはフォローアップ終了（2013年12月31日）まで、いずれか遅い方から開始した。データ解析は2018年11月～2019年4月に実施した。

エクスポージャー

ストレス関連障害（PTSD、急性ストレス反応、適応障害、その他のストレス反応）の診断。

主なアウトカムと測定法

神経変性疾患は、全国患者登録（National Patient Register）を通じて同定され、原発性または血管性に分類された。アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症は別々に評価した。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、複数の交絡因子をコントロールした後のハザード比（HR）を95％CIで推定した。

結果

集団一致コホートには、被曝者61,748人と非被曝者595,335人が含まれていた。兄弟コホート解析には、合計44,839人の被爆者と、そのうち78,482人の影響を受けていない完全兄弟が含まれていた。 

追跡調査開始時の年齢中央値（四分位間距離）は47歳（41-56歳）で、被爆者のうち24 323人（39.4％）が男性であった。追跡期間の中央値（四分位間幅）は4.7年（2.1-9.8年）であった。 

非曝露者と比較して、ストレス関連障害を有する個人は神経変性疾患のリスクが高かった（HR、1.57；95％CI、1.43-1.73）。 

リスクの増加は、原発性神経変性疾患（HR、1.31；95％CI、1.15-1.48）よりも（HR、
血管性神経変性疾患1.80；95％CI、1.40-2.31）の方が大きかった。 

アルツハイマー病（HR、1.36；95％CI、1.12-1.67）では統計学的に有意な関連が認められたが、パーキンソン病（HR、1.20；95％CI、0.98-1.47）や筋萎縮性側索硬化症（HR、1.20；95％CI、0.74-1.96）では認められなかった。兄弟姉妹コホートの結果は、人口マッチしたコホートの結果を裏付けるものであった。

結論および関連性

本研究では、ストレス関連障害と神経変性疾患のリスク増加との間に関連性があることが示された。血管性神経変性疾患におけるこの関連性の相対的な強さは、脳血管経路の可能性を示唆している。

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米国Covid-19：感染報告例の6−24倍の現実感染者数、だが、市中感染率は1−7％程度とまだ低率

米国内での検討
実際の感染症例は、感染報告例の6−24倍は存在
そして　市中感染率は1−7％程度

但し、ELISA法による偽陽性での過大評価の可能性も考慮必要
現時点では、SARS-CoV-2に対する検出可能な抗体と将来の感染に対する防御免疫との関係は不明

Seroprevalence of Antibodies to SARS-CoV-2 in 10 Sites in the United States, March 23-May 12, 2020
Fiona P. Havers, et al.
JAMA Intern Med. Published online July 21, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.4130
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2768834

疑問：2020年3月23日から5月12日までの間に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する検出可能な抗体を持っていた人の割合は、米国の10施設で何％であったか？

知見：残存臨床検体16 025例を対象としたこの横断的研究では、検出可能なSARS-CoV-2抗体を有する者の割合は、サンフランシスコ湾岸地域（4月23日～27日採取）では1.0％、ニューヨーク市（3月23日～4月1日採取）では6.9％の範囲であった。
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の症例報告データと比較して、血清有病率では1ヶ所あたり6～24倍の感染があったと推定された。

意義： ほとんどのサイトでは、COVID-19の症例報告数の10倍以上のSARS-CoV-2感染が発生した可能性が高い；しかしながら、各サイトのほとんどの人は、検出可能なSARS-CoV-2抗体を持っていなかった可能性が高い。


結果：
3月23日から5月12日までに採取した10施設の残留血清検体16 025を、各施設ごとに採取期間を区切って検査した（表1）。全検体のうち、8853検体（55.2％）が女性であった。0～18歳が最も検体数が少なく（n=1205、7.5％）、65歳以上が最も多く（n=5845、36.5％）であった。検体数から判断した検査対象地域は主に大都市とその都市圏であり、CA、FL、MN、NY、PA、WAの一部の郊外郡や郊外郡も含まれていた。州全体（CT、LA、MO、UT）から検体を受け入れた検査施設では、州の人口密度にほぼ比例した数の地域から検体を受け入れていた（補足資料のe図1）。

表2に性・年齢別の血清有病率の推定値と完全調整後の推定値を示した。血清有病率は、CAでは1.0％（95％CI、0.3％-2.4％）からNYでは6.9％（95％CI、5.0％-8.9％）の範囲であった。残りの8施設では、血清有病率の推定値はこの範囲内であった。年齢と性別による血清有病率の間には、施設間で明確な関連はなかった（図2）。NYでは、A検査施設から得られた検体（11.5％）とB検査施設から得られた検体（5.7％）の間で、完全調整後の血清有病率に有意な差が認められた（P < 0.01）。WAでは、A群とB群の間で完全調整済みの血清有病率に差はなかった（1.9％ vs 1.5％；P = 0.47）（補足資料のe表1）。

表3は、各施設における血清有病率の推定値から示唆されるSARS-CoV-2感染数の推定値を、検体採取日の最終時点での報告症例数と比較したものである（補足資料のe図2）。我々が推定したアンダーアシュアランスはCTが最も低く、176 012人の感染が2020年5月3日現在の報告症例29287人の6.0倍（範囲、4.3～7.8倍）であり、MOが最も高く、161 936人の感染が2020年4月25日現在の報告症例6794人の23.8倍（範囲、14.8～34.7倍）であった。CT、FL、LA、MO、NY、UT、WAの7施設の推定感染数は、報告された症例数の少なくとも10倍であった。

検体採取開始の7日前の日付を用いた underascertainmentの推定値は、補足のe表2に示されている。これらの早い日付を用いた場合、推定感染数が2020年4月19日時点で報告された症例数の8.9倍であったCTが最も低く、感染数641,778例が2020年3月16日時点で報告された545例の1,000倍以上であったNYが最も高くなっている。これらの推計には報告結果の遅れは考慮されておらず、パンデミックの発生時期がもっと早まっていた可能性がある。

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Figure 2.  Strata-Specific Estimates of Seroprevalence to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Antibodies in 10 Geographic Sites

卵：（一般的に）2個以上をたべよう

“卵”に関わる記事はかなり多い

https://kaigyoi.blogspot.com/search?q=%E5%8D%B5

ウェブ上のサイトでもまだ、卵という食品中のコレステロール含量だけで持論展開しているサイトが多く、“食べ物が全て体内に吸収されそのまんま血中に流出する”という誤った知識レベルで解説されるもんだから、｢たまご2個以上食べよう運動はプロパガンダ｣などという陰謀論展開がウェブサーチ上上位を占めることになる。

ネット情報の玉石混交を前提の上リテラシーに期待したいというしかない

 

以下の論文の要旨は

｢1966年から2020年までの研究を含む今回のメタアナリシスでは、卵の摂取と心血管疾患イベントのリスクとの間に有意な関連は認められなかったが、卵の摂取（1日1個を超える）が冠動脈疾患リスクの低下と関連していることが明らかになった。

同様に、8件の観察研究を対象とした以前のメタアナリシスでは、卵の摂取と心血管疾患イベントとの間に有意な関連は認められない。 

しかし、このメタアナリシスでは、含まれている研究の調整変数のため、かなりの不均一性が認められた。｣

というもの

ただ、量依存的な検討としてはやや不十分な気がするが・・・少なくとも動脈硬化疾患予防のため【卵を食べるな】は間違い

以下の記事の序文であり繰り返しを含むが・・・

卵は栄養素が豊富（ミネラル、葉酸、ビタミンB群、脂溶性ビタミンなど）で、生理活性化合物（ルテイン、ゼアキサンチンなど）が豊富に含まれ、良質なタンパク質が含まれています(1) 卵に含まれる栄養素や生理活性化合物は、理論的には心血管疾患の改善に寄与する可能性があります(2)。

しかし、卵にもコレステロールが多く含まれており、例えば大粒の卵1個には約186mgのコレステロールが含まれています。

卵の摂取がコレステロール値の上昇につながるという直接的な証拠はありませんが、米国心臓協会（AHA）の食事療法ガイドライン改訂版2000では、血中コレステロールの上昇を最小限に抑えるために、一般の人がコレステロールの摂取量を300mg/日以下にすることが推奨されています(3)。

 興味深いことに、最近の「アメリカ人のための食事療法ガイドライン2015-2020」では、もはや卵の摂取量に制限を設けず、健康的な食事パターンとして卵の摂取を推奨しています(4)。

 

これまでの研究では、卵の消費と心血管疾患との関連性について一貫性のない結果が示されており、かなりの議論を呼んでいます(5-8)。 これまでのところ、卵の消費と心血管疾患のリスクに関する先行研究では、結論が出ていませんwww.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

卵1個以上と訳されてが実際は2個以上だと思われる

Association Between Egg Consumption and Risk of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis

Chayakrit Krittanawong, et al.

Published:July 09, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.046

https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30549-0/fulltext

序文

卵の消費と心血管疾患リスクとの関係については、かなりの議論が残っている。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスの目的は、卵の消費と心血管疾患イベント全般との関連を探ることであった。

研究方法

1966年から2020年1月までのデータベース開始時から、OvidのMEDLINE、Ovid Embase、Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews、Scopus、Web of Scienceで、卵の消費量と心血管疾患イベントとの関連を報告した観察研究を系統的に検索した。2人の研究者が独立してデータをレビューした。矛盾はコンセンサスによって解決された。ランダム効果メタアナリシスを使用した。異質性の原因を分析した。

結果

23件のプロスペクティブ研究を同定し、追跡期間中央値は12.28年であった。 

総症例数123,660例、心血管疾患イベント157,324件の合計1,415,839人を対象とした。 

卵の摂取なしまたは1日1個の摂取と比較して、卵の摂取量が多い（1日1個超）場合は、全心血管疾患イベントのリスクの有意な増加とは関連しなかった（プールされたハザード比、0.99；95％CI、0.93～1.06；p＜0.001；I²＝72.1％）。 

卵の消費量が多い（1日1個超）場合は、卵を消費しない場合や1日1個の場合と比較して、冠動脈疾患のリスクが有意に減少した（プールされたハザード比、0.89；95％CI、0.93-1.06；p<0.001；I²=0％）。

結論

我々の分析では，卵の消費量の増加（卵/日1個を超える）は心血管疾患リスクの増加とは関連していないが，冠動脈疾患リスクの有意な減少と関連していることが示唆された。

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ベンペド酸:ACLY small molecule inhibitor 治療効果安全性システマティック・レビュー

" （LDL-C）を生涯にわたって1mmol/l減少させると、動脈硬化性CVDの潜在的リスクを50％以上低下させる可能性がある"ということらしいが


高コレステロール血症薬剤はスタチン以外、効果・高価の面でなかなか使いにくいというのがホントの所　

これも、お高そうな薬剤

ベンペド酸 – スタチン不耐患者のアンメットニーズを満たす。脂質代謝異常症治療における期待ベンペド酸
https://dresources.jp/archives/2245

低分子薬のベンペド酸は、スタチンのターゲットであるHMG-CoA還元酵素よりも、コレステロール合成経路の上流でATPクエン酸リアーゼを阻害することによりLDLを低下させる。ベンペド酸そのものはプロドラッグで、肝臓に存在する極長鎖アシルCoAシンテターゼ1による活性化を必要とする。ほとんどの末梢組織にはこの酵素は存在しないため、ペンベド酸の活性の発現は肝臓に限定される。

https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/nejm/201904/560448.html

ということを踏まえ・・
以下の論文の序文

Bempedoic acid (8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid; ETC-1002; Esperion Therapeutics, Ann Arbor, MI) is a first-in-class small-molecule inhibitor of ATP citrate lyase (ACLY), a key enzyme that supplies substrate for cholesterol and fatty acid synthesis.
ACLY is essential for growth and development, such that homozygous knockout (Acly−) in mice is embryonic lethal, indicating non-redundancy during development .  By inhibiting ACLY, bempedoic acid induces LDL receptor upregulation and stimulates the uptake of LDL particles by the liver, which contributes to reduction of LDL-C concentration in the blood. 

Bempedoic acid is administered orally once a day, is quickly absorbed in the small intestine, and has a half-life ranging from 15 to 24 hours . It is a prodrug that is activated by very long-chain acyl-CoA synthetase 1, an enzyme that is synthesized only in the liver. Even though bempedoic acid acts on the same pathway as statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors), the lack of the activating enzyme in skeletal muscle may prevent the muscular adverse effects associated with statins . For this reason, bempedoic acid may represent a novel treatment to reach LDL-C goals for statin-intolerant patients .

Efficacy and safety of bempedoic acid for the　treatment of hypercholesterolemia: A　systematic review and meta-analysis
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003121 July 16, 2020
https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003121


背景

ベンペド酸は、ガイドラインで推奨されているファーストイン分類の脂質低下薬剤で、この目的はヒトの血中脂質への平均的高価と安全性特性を評価

方法と所見

ベンペド酸（PROSPERO：CRD42019129687）に関する第II相および第III相ランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析を実施PubMed（Medline）、Scopus、Google Scholar、Web of Scienceのデータベースが、言語制限なしで、開始から2019年8月5日まで検索。
 26のアーム（アクティブアーム[n = 2,460]、コントロールアーム[n = 1,328]）で構成される10のRCT（n = 3,788）を含めた。

 脂質および高感度C反応性タンパク質（hsCRP）血清濃度の変化の効果サイズは、平均差（MD）および95％信頼区間（CI）として表示
安全分析のために、オッズ比（OR）と95％CIは、Mantel–Haenszel methodを使用して計算

ベンペド酸は以下と関連

総コレステロールを有意に減少（MD -14.94％; 95％CI -17.31％、-12.57％; p  ＜0.001）

non-HDL cholesterol（MD -18.17％; 95％CI -21.14％、-15.19 ％; p ＜0.001）

LDL cholesterol（MD -22.94％; 95％CI -26.63％、-19.25％; p  ＜0.001）

LDL 粒子数（MD -20.67％; 95％CI- 23.84％、-17.48％、p  ＜0.001）

アポリポタンパク質B（MD -15.18％; 95％CI -17.41％、-12.95％; p  ＜0.001）

HDL cholesterol（MD -5.83％; 95％CI -6.14 ％、-5.52％; p  ＜0.001）

HDL 粒子数（MD -3.21％; 95％CI -6.40％、-0.02％; p = 0.049）

hsCRP（MD -27.03％; 95％CI −31.42％、− 22.64％、p  ＜0.001）

 ベンペド酸はトリグリセリドレベルを大幅に変化せず（MD -1.51％; 95％CI -3.75％、0.74％; p = 0.189）、超低密度リポタンパク質粒子数（MD 3.79％; 95％CI -9.81％、17.39％; p = 0.585）、およびアポリポタンパク質A-1（MD -1.83％; 95％CI -5.23％、1.56％; p = 0.290）も同様
ベンペド酸による治療は、

• 治療中止のリスクの増加（OR 1.37; 95％CI 1.06、1.76; p = 0.015）

• 血清尿酸値の上昇（OR 3.55; 95％CI 1.03、12.27; p = 0.045）

• 肝臓酵素の上昇（OR 4.28; 95％CI 1.34、13.71; p = 0.014）

• クレアチンキナーゼ増加（OR 3.79; 95％CI 1.06、13.51; p = 0.04）

と関連
ただ、糖尿病新規発症リスク、増悪リスク減少と関連(OR 0.59; 95% CI 0.39, 0.90; p = 0.01)
このメタ分析の主な制限は、研究に関与する比較的少数の個人に関連しており、多くの場合、短期または中期でした。

結論

ベンペド酸が脂質プロファイルとhsCRPレベルおよび許容可能な安全プロファイルに好ましい影響を与えることを示している。長期的な安全性を調査するには、さらに適切に設計された研究が必要

小児喘息：ライノウィルスCによる免疫調整障害

コロナウィルスばやりだが、喘息やCOPDに関わるウィルスであるライノウィルスがやはり気になる


RV-AとRV-Cは地域社会で同様の有病率で循環していることがわかっているが、
小児科病院の入院や診察に関する研究では、RV-CはRV-Aよりも重篤な感染症症状と喘息の増悪の頻度が高いことがわかっている。
出生コホートの研究ではこれは検出されていませんが、RV-Cの重症化率の増加は、RV-C特有の細胞受容体CDHR3（カドヘリン関連ファミリーメンバー3）の特異的対立遺伝子と気道上皮細胞での発現の増加が重症喘息の有病率の上昇と関連しているという発見によって裏付けられています。
筆者等は喘息患者は健康な対照者と比較して、 VP1 rhinovirus capsid proteinへのIgG抗体結合力価が高いことを報告している。一方、RV-C VP-1へのIgG抗体結合はRV-Aと交差反応性のある抗体が大半を占めていた。この異常なパターンは、抗原原罪（こうげんげんざい original antigen sin）現象やRV-Cに対する全体的な免疫応答の悪さを示唆している



Differential Gene Expression of Lymphocytes Stimulated with Rhinovirus A and C in Children with Asthma
Denise Anderson , et al.
AJRCCM Vol. 202 No2
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1670OC       PubMed: 32142615
Received: August 28, 2019 Accepted: March 05, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201908-1670OC


喘息患者はライノウイルス（RV）に対する抗体反応が高いが、RV-Cに特異的な抗体反応はRV-Aに特異的な抗体反応よりも低く、ライノウイルスに対する免疫力が低いことを示唆している。

目的

目的：喘息の有無にかかわらず、RV-AとRV-Cによって誘導されるT細胞の記憶反応を確認し、比較すること。

方法

喘息のある17名の小児と喘息のない19名の対照者の末梢血単核細胞をin vitroでペプチド製剤を用いて刺激し、RV-AおよびRV-Cに対する代表的な種特異的な反応を誘導した。分子プロファイリング(RNAシークエンシング)を用いて、enriched pathwayとupstream regulatorを同定した。

測定結果と主な結果

RV-Aに対する反応は、RV-Cと比較してIFNGとSTAT1の発現が高く、CXCL9、10、11の有意な発現はRV-Cでは認められなかった。 

Tヘルパー細胞2型(Th2)サイトカイン遺伝子やTh2ケモカイン遺伝子CCL11、CCL17、CCL22の相互増加は認められなかった。 

RV-Cは喘息の有無にかかわらず、RV-AよりもCCL24(eotaxin-2)の発現を高く誘導した。upstream regulatorの解析では、RV-AとRV-Cの両方でTh1および炎症性サイトカインの発現を誘導することが示されたが、その程度は低いものの、RV-CではTh1および炎症性サイトカインの発現が優勢であった。 

喘息小児の反応は、喘息を持たない子供と比較して、RV-AとRV-Cの両方で低かったが、それぞれの種に特徴的な遺伝子発現パターンと上流調節因子のパターンを保持していた。すべてのグループでIL-17A経路の活性化が認められた。

結論

RV-CはRV-Aに比べ、Tヘルパー細胞2型（Th2）のupregulationを伴わずにIFN-γ型の反応低下を伴うmemory cellの反応を示す。 

喘息を持つ子供は、各種の遺伝子活性化プロファイルはほぼ同じであるが、喘息を持たない子供よりも低いrecall responseを示した。 

RV-AとRV-Cは質的に異なるT細胞応答を誘導する。

Asthma and the Dysregulated Immune Response to Rhinovirus
AJRCCM https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0634ED
https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0634ED       PubMed: 32240597


急性喘息とウイルス感染との関連は、ライノウイルス（RV）で最も強く、RV感染とアレルギー性脱感作を伴う喘鳴の再発は、6歳までの喘息発症を独立して予測することが明らかとなり。その後、未就学児において、急性喘息と最も重篤な増悪との関連性が高いウイルスは、新たに発見されたRV-Cであることが明らかになった。　喘息は活発な気道炎症とtype 2 免疫反応を特徴とする疾患であり、それ以外の場合は健康な子供や大人がウイルス感染症の影響を受けやすい状態になっているのはなぜだろうか？

喘息の子供の末梢血単球を用いたin vitro実験では、RVに曝露したときにtype 1またはIFN-γ反応が比較的低下することが示されたが、これは最初に抗ウイルス免疫が特異的に低下していることを示唆している。逆説的なことに、喘息を発症した成人や青年では、吸入コルチコステロイドによって基礎となるtype 2 免疫反応気道炎症をコントロールすると、RVに対する免疫反応を高める効果がないにもかかわらず、喘息の増悪のリスクが劇的に減少した。同様の効果は現在、就学前の子どもたちでも明らかになっており、喘鳴を繰り返す子どもたちでは、定期的または断続的に吸入コルチコステロイドを使用することで増悪の頻度を減少させている。
type 2 免疫反応気道の炎症をコントロールすることは、明らかにRV感染症への罹患率を低下させる。喘息における抗ウイルス反応の増強は自然な延長線上にあるように思われるが、その影響は2型炎症の制御ほど重要ではないように思われる。成人の喘息患者が風邪の開始時にIFN-βをネブライザーで投与された場合、吸入コルチコステロイドによる定期的な治療では疾患をコントロールできなかった患者にのみ効果が見られた。


このような微妙な免疫反応の障害は、アレルギー感作が発症する前であっても喘息を発症する運命にある人々に存在しています。生後1年目の重度の気管支炎は、後の喘息発症と関連していますが、このリスクは様々です。最近のエビデンスは、気管支炎を持つ子供たちが、3つのプロファイルが見られる不均一な免疫応答を示すことを示しています。
最も一般的なプロファイルは、中等度の重度の急性疾患を伴う呼吸器同期ウイルスによって引き起こされた気管支炎であるが、このグループでは3年後の喘息リスクの増加は見られない。最も重度の急性疾患を有する者で、これもほとんどがRSウイルスが原因であるが、喘息のリスクは中程度に上昇している。しかし、喘息のリスクが最も高かった人は、湿疹の既往歴、RVによる気管支炎、血中好酸球の増加、Haemophilus influenzaeとMoraxellaに支配されたマイクロバイオームを有しており、病原体に対する粘膜免疫反応の異常を示唆していた。これらの影響は、喘息の発症に影響を及ぼすことが知られている他のすべての環境因子とは独立していた。このことは、RVに対する応答の障害によって特徴づけられる免疫表現型が、これらの子供たちの間で進化し、喘息の素因となっていることを示唆しており、生後1年以内に明らかになっている。

急性喘息増悪時の小児の鼻分泌物もまた、I型およびIII型IFN応答のマスターレギュレーターであるIRF-7によって区別された2つの異なる免疫表現型を示している。IRF-7が高値の人はIFN-α/γ応答がより強固で重症度が低いのに対し、IRF-7が低値の人は重症度が長く、IFN-α/γ応答が相対的に悪い。
喘息の子供の自然免疫応答の違いは、T細胞応答にも見られている。RV-AおよびRV-Cのペプチドを用いて、小児のCD4およびCD8細胞は活性化され、対照の小児と同様の増殖を示したが、喘息の場合はT調節（Treg）細胞の数が少なく、反応性が低かった。
RV-CペプチドはTreg応答がさらに少ないことを示した。Tregsは急性炎症の影響を緩和する重要な免疫調節細胞である。興味深いことに、喘息ではTregが減少することが観察されているが、吸入コルチコステロイドの使用によりTregの数が増加することがある。

・・・・

現在、私たちが理解していることは、早期に喘息を発症した子供たちは、幼少期からRVに感染しやすい免疫表現型を示している
この表現型は、アレルギー感作に伴う2型気道炎症の発生によって悪化し、RV-CやRV-Aのような薬剤に繰り返し感染すると、この過程を悪化させる正のフィードバック効果があると考えられている。これらの特徴は、すべての年齢で喘息を特徴づける可能性がある。type 2 の気道炎症を治療することで、その影響は解消されないものの、軽減される。このような免疫機能の低下した表現型がなぜ進化するのか、なぜそれが2型気道炎症と密接に関連しているのか、また、それを予防したり、いったん発症してしまった場合にどのようにして逆行させることができるのかについては、いまだに理解されていない。これらのことは依然として答えを出すための重要な問題であり、これらの問題が解決されるまでは、急性喘息の制御と予防において重要な進歩を遂げることは難しいと考えられます。







提案されている一連の早生期のイベントが喘息を発症する素因となる可能性がある。生後1年目の感受性の高い人は、I型およびII型のIFN反応（IRF7 lo）が障害されており、抗ウイルス免疫の表現型が障害されている。ウイルス感染は、生後1年目に激しい急性気道炎症を引き起こし、気管支炎を引き起こします。免疫力が低下している人（IRF7 lo）は、IL-6応答が低下しており、ウイルスをクリアするのが遅く、気道炎症がより激しくなり、ライノウイルスC（RV-C）のようなウイルスでは再発感染が起こります。誇張された気道炎症反応は継続し、今では増加したCCL-24によって増強され、気道好酸球症が発症します。減少したT細胞免疫応答と再発する気道炎症は、気道炎症の制御に失敗し、減少したT調節因子（Treg）の数と機能に関連しています。気道では、損傷とリモデリングのサイクルが開発しています。感受性の高い個体は、エアロアレルゲン、特にホコリダニに感作を起こします。タイプ2の気道炎症が確立されます。このこと自体が、抗ウイルス免疫型の障害をさらに悪化させ、反復的なRV感染の素因となることがある。喘息が発症し、2型気道炎症とRV-AおよびRV-Cによって引き起こされる再発性の増悪が特徴である。

COVID-19関連ARDSは他のARDSと違うのか？

COVID-19 patient with ARDS (“CARDS”) ：P-SILI防止重要！
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/04/covid-19-patient-with-ards-cards-p-sili.html

これの続き・・・

patient self-induced lung injury [P-SILI])の存在に関する議論も必要

エラスタンス：弾性の低い、lung recruitmentの無いタイプと逆のタイプに分かれるのではないかという仮説と、COVID-19関連ARDS患者での呼吸管理上のphenotypeの特異性があるかの議論


Respiratory Mechanics of COVID-19– versus Non–COVID-19–associated Acute Respiratory Distress Syndrome
Anne-Fleur Haudebourg , et al.
AJRCCM
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202004-1226LE
https://doi.org/10.1164/rccm.202004-1226LE       PubMed: 32479162


重度のコロナウイルス疾患（COVID-19）を呈してICUに入院した患者のほとんどは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の基準を満たしており、侵襲的な機械的人工呼吸を必要とする。このような患者では、呼吸力学とlung recruitabilityの可能性についての知識は、人工呼吸器の設定を調整する際の指針となる貴重な情報を提供する可能性がある。

COVID-19の呼吸力学の主な特徴は、重度の低酸素血症と呼吸器系のコンプライアンスの保存であり、lung recruitability が悪いこととの関連性であることを臨床経験から定期的に報告している著者もいる。しかし、呼吸器系コンプライアンスの劇的な低下は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連ARDSにおいても報告されている。
Gattinoniらは最近、これらの異なる観察結果を調整することを提案し、異なる表現型は、疾患の時間経過と重症度と患者の呼吸器反応との間の相互作用に起因している可能性があり、
初期のL表現型（低い肺エラスタンス、低いリクルート性）と後期のH表現型（高い肺エラスタンス、高いリクルート性）があるという仮説を立てた。
しかし、COVID-19関連ARDSの生理学的記述や、COVID-19以外の古典的ARDSとの比較については、文献にはほとんど記載されていない。

本研究の目的は、COVID-19関連ARDS患者の呼吸力学と lung recruitabilityを記述し、非COVID-19関連ARDSと比較し、COVID-19の表現型との関連性を探ることである。


Non-COVID-19との明確な違いがあるのは BMI　(Non-COVID 19 vs COVID-19 28 (24-31) vs 22 (20-27) 
他有意差のある提示としては
呼吸回数 28(28-30) vs 26 (25-30)
Airway opening pressure ≧ 5 cmH2O 12(40) vs 3 (11)
R/I 比 0.40 (0.23-0.50) vs 0.20 (0.05-0.30)

R/I ratio = recruitment-to-inflation ratio

ARDSを15および5cmH2OのPEEPで換気。圧力-体積曲線を単呼吸法比較
急激にPEEPを解放すると（15～5cmH2O）呼気量が増加する：この呼気量と、低PEEP（または気道開放圧以上）でのコンプライアンスによって予測される呼気量との差から、PEEPによるリクルートされた呼気量が推定される ref.)https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577153/

全体的に、R/I比はCOVID-19を有する患者の方がCOVID-19を有しない患者よりも有意に高かった。しかし、COVID-19患者と非COVID-19患者の間のlung recruitability高値（R/I比≧0.5で定義される)比率としては統計的有意差には達しなかった（9/30［30％］ vs. 4/27［15％］；P = 0.17）。

COVID-19を有する患者では、R/I比はPaO2/FiO2比と有意に相関したが（Spearmanのρ＝-0.44；P＝0.001）、呼吸器系コンプライアンスとは相関しなかった（Spearmanのρ＝0.29；P＝0.12）。

COVID-19の最初の症状が発現してからの時間および呼吸困難が発現してからの時間は、呼吸器コンプライアンス（Spearmanのρ = -0.005および0.162；P = 0.98および0.39、それぞれ）またはR/I比（Spearmanのρ = -0.320および-0.221；P = 0.09および0.24、それぞれ）とは相関していなかった。

疾患の持続期間と評価された呼吸力学パラメータのいずれとの間にも他の相関関係は認められなかった。

コロナウィルス感染症：RAS-SARS-CoV系の仮のまとめ

要約すると・・・こうなるらしい
Summary of renin–angiotensin–aldosterone system interplay with lung injury and disease

• SARS-CoVは感染中ACE2の表面の遺伝子発現減少
• ACE2活性の低下は、悪循環の中でAng IIの増加とACE2のさらなるダウンレギュレーションをもたらし、急性肺障害を促進する。
• 主な侵入経路はACE2が関与しているが、他の受容体が、これと関連無く独立してSARS-CoV感染を媒介する可能性がある

ACE: angiotensin-converting enzyme; Ang II: angiotensin II.




Understanding the renin–angiotensin–aldosterone–SARS-CoV axis: a comprehensive review
Nicholas E. Ingraham,  et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000912;
DOI: 10.1183/13993003.00912-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000912



レビューでは、RAAS-CoV軸に関する知識の現状（SARS-CoVに関する先行研究から得られた情報）、それが現在進行中のパンデミックとどのように関係しているか、そしてこれらの知見がエビデンスに基づいた方法で次のステップを導く可能性があるかを探っている。

観察事項

本レビューでは、急性肺障害におけるRAAS-CoV軸の役割、およびこの軸の薬理学的修飾の効果、リスク、および利点について論じている。RAAS阻害薬の様々な側面を活用して、間接的なウイルス誘発性肺損傷を緩和する機会があるかもしれない。このような修飾が疾患を悪化させる可能性があることが懸念されている。現在までの関連する前臨床試験や実験モデルでは、RAAS-CoV軸の阻害が肺損傷と生存率の両方に保護効果をもたらすことが確認されているが、SARS-CoV-2におけるRAAS修飾の役割に関する臨床データはまだ限られている。

結論

SARS-CoV-2に対する治療法として提案されているのは、主にウイルスの微生物学的研究に焦点を当て、ウイルス細胞傷害の抑制を目的としたものである。これらの治療法は有望ではあるが、即効性がない可能性があり、また、有効性の期間も未回答のままである。別のアプローチとしては、罹患率や死亡率につながるウイルスによって引き起こされる特定の下流の病態生理学的効果を調節することである。我々は、RAASをベースとした介入の有効性に関する臨床的な平衡を支持する証拠が多数存在し、COVID-19の急性肺損傷に対するRAAS-CoV軸の阻害を評価するための多施設無作為化比較臨床試験の必要性が差し迫っていることを提案している。

The RAAS in states of health



<略>

The RAAS in cardiovascular disease
<略>

The RAAS in pulmonary disease

• 慢性肺疾患

COPDにおいて、ARB治療を受けた患者（ACEi投与患者と比較して）は、重度の増悪が少なく、全体的に増悪が少なく、死亡率が低く、機械的換気の必要性が低く、入院回数が少なかった [71]。さらに、肺炎で入院する前および入院中にARBを投与されていた65歳以上の患者は、そのような治療を受けていない患者と比較して死亡率が減少していた [72]。

↵

1. Lai CC, 
2. Wang YH, 
3. Wang CY, et al.

 Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on the risk of pneumonia and severe exacerbations in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 867–874. doi:10.2147/COPD.S158634

Google Scholar

↵

1. Mortensen EM, 
2. Nakashima B, 
3. Cornell J, et al.

 Population-based study of statins, angiotensin II receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors on pneumonia-related outcomes. Clin Infect Dis 2012; 55: 1466–1473. doi:10.1093/cid/cis733

CrossRefPubMedGoogle Scholar

• 急性肺損傷

Ang II/AT1受容体経路を介したRAAS活性化は、炎症[50]、血管透過性増加[47]、および重度の肺損傷[10、33]を引き起こすが、ARBはこれらの変化を有意に減衰させる[47-50]。重要なことに、高濃度の Ang II が存在するだけで、ACE2 の発現がさらに調節され、調節された Ang II/AT1 受容体活性につながることがある[73]。マウスでは、ロサルタンは肺障害のプロモーターである可溶性エポキシドヒドロラーゼの Ang II 関連の増加を抑制することで死亡率を低下させた [74]。人工呼吸器関連肺損傷の動物モデルでは、ロサルタンが Ang II 活性と AT1 受容体の発現を緩和することが示されている[75-77]。ほとんどの研究では前処理動物モデルを含むが、レスキューモデルでも ACE2 レベルの回復、動脈性酸素緊張 (PaO2) の低下の鈍化、肺損傷の軽減などの効果が示されている [49]。

ヒト患者では、遺伝的コホート研究により、RAASと急性肺損傷との関係についてのさらなる洞察が得られている。Jerngら[78]は、ACE遺伝子の多型がARDSの転帰と関連していることを発見した。これらの知見はAdamzikら[79]によって裏付けられており、ACE DD遺伝子型（ACE活性の増加と関連している）の患者はARDSに関連した死亡リスクが最も高い（ハザード比5.7）と同定されている。RAAS阻害とARDSとの関連を評価した他のヒトの研究は観察的なものである。Kimら[80]は、ACEiまたはARBを服用しているARDS患者は、RAAS阻害剤を服用していない患者と比較して生存率が高いことを明らかにした。2010年に行われた急性呼吸不全患者を対象とした無作為化対照試験の二次解析では、急性呼吸不全エピソード後の退院時にACEi/ARBを投与することで、1年死亡率が44％減少することが示唆されている[81]。さらに最近では、Hsiehら[82]は、ARBまたはACEi治療を受けている敗血症患者（ショックを伴う場合と伴わない場合）では、病院死亡の調整オッズが低いことを観察した。Mortensenら[83]はまた、入院前にARBを服用している患者では病院死亡のオッズが58％減少することを示した。これらのデータに基づいて、ARDSにおけるACEiとARBの潜在的な利点をさらに解明することが求められている[84]。しかし、この論文を執筆した時点では、このトピックに関する無作為化対照試験は、査読付き文献やClinicalTrials.govレジストリでは確認されていない。

• 肺炎

インフルエンザおよび他のタイプの肺炎はRAAS軸と相互作用する可能性があるが、動物およびヒトの両方の研究は、特に特定のインフルエンザ株の場合にRAASに明らかな間接的影響を及ぼすことを示している。これまでの研究では、Ang IIレベルが未分化のインフルエンザ患者の死亡率を予測することが示唆されており[85]、入院中のRAAS阻害薬治療の継続は、ウイルス性肺炎症例の病院死亡率および挿管のオッズの低下と関連している[86]。RAASは他のウイルス性肺炎にも意味を持つ可能性があり、Guら[87]は、RSウイルスの小児は健康な小児に比べてAng IIレベルが高い傾向にあることを発見した。この観察に基づいて、彼らは前臨床マウスモデルにおいて、呼吸器性合胞体ウイルス感染に対する組換えACE2療法の有用性を示した。

重要なことに、H7N9およびH5N1インフルエンザは、ACE2のダウンレギュレーション、Ang IIのアップレギュレーション、およびAT1受容体誘導性肺障害を介して肺障害を引き起こすことが示されている[88、89]。H5N1 および H7N9 のマウスモデルでは、ロサルタン投与によりインターロイキン（IL）-6 の減少、肺水腫、肺損傷および死亡率の低下が示された[89, 90]。しかし、ロサルタンが肺損傷を防ぐメカニズムは RAAS 経路のみに存在するとは限らない [50]。Liu ら [91] は、ロサルタンが肺樹状細胞の活性化を阻害することを示唆している。肺炎ラットを対象とした研究では、AT1 受容体遮断薬は AT1 受容体のダウンレギュレーションを伴わないメカニズムで好中球の活性化を抑制した[92]。このような研究では、ロサルタン投与による微生物クリアランスの低下が懸念されていた。これとは対照的に、実際にロサルタン投与による肺損傷モデルでは、ウイルス負荷の減少 [90] と細菌クリアランスの増加 [50] が示されている。これらの相互作用の複雑さを考えると、これらの関係をさらに解明するためには、今後の調査が必要である。

Controversies regarding the causative role of ACE2 in COVID-19
<略>